Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolen der Formel I
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worin Rl Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder durch eine primäre, sekundäre oder tertiäre acyclische oder cyclische Aminogruppe substituiertes Niederalkyl ist, R3 Oxo oder Thioxo ist, R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Acyl, durch eine primäre, sekundäre oder tertiäre acyclische oder cyclische Aminogruppe substituiertes Niederalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte 2-Imid azolylgruppe ist, und alk Niederalkylen ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die gegebenenfalls substituierte 2-Imidazolylgruppe ist die Gruppe
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worin Ri' gleich Rl ist, R2 > gleich R2 ist und R6 Wasserstoff, Niederalkyl oder die Nitrogruppe ist.
Vor- und nachstehend sind niedere Reste solche mit bis zu 7 C-Atomen, insbesondere solche mit bis zu 4 C-Atomen.
Niederalkyl ist z. B Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder insbesondere Methyl.
Hydroxyniederalkyl ist z. B. ein oben genanntes Niederalkyl, das die Hydroxygruppe trägt, wie Hydroxy-methyl, 2 Hydroxy-n-propyl, 3-Hydroxy-n-propyl oder insbesondere 2 Hydroxy-äthyl, wobei auch mehrere, insbesondere 2-Hydroxygruppen vorhanden sein können, wie z. B. 2,3-Dihydroxy-npropyl.
Niederalkoxyniederalkyl ist z. B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Niederalkoxygruppe trägt, worin der Niederalkylteil obige Bedeutung hat, wie 2-Methoxy-n-propyl, 3 Methoxy-n-propyl oder insbesondere 2-Äthoxy-äthyl, 2 Methoxy-äthyl oder Methoxymethyl.
Niederalkylsulfonylniederalkyl ist z. B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Sulfonylgruppe trägt, worin der Niederalkylteil obige Bedeutungen hat, wie Methylsulfonylmethyl, Äthylsulfonylmethyl, Methylsulfonyläthyl, Propylsulfonylmethyl, Propylsulfonyläthyl, Propylsulfonylpropyl oder Äthylsulfonyläthyl, insbesondere 2-Äthylsulfonyläthyl.
Eine tertiäre Aminogruppe ist z. B. Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, N-Methyl-N-äthyl-amino, Diäthylamino, Din-propylamino oder Di-n-butylamino, oder Niederalkylenamino, wobei der Niederalkylteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, wie Oxaalkylenamino, Thiaalkylenamino oder Azaalkylenamino, z. B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethyl-Thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'-(ss-Hydroxyäthyl)- piperazino. Die Gruppe R2 ist demgemäss z. B.
Dimethylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, 2-Dimethylaminoäthyl, Pyrrolidinomethyl, 2-Pyrrolidino-äthyl, 3-Pyrrolidinopropyl, Piperidino-methyl, Morpholino-methyl, 2-Morpholino-äthyl, Thiomorpholino-methyl, Piperazino-methyl, 2-Piperazino-äthyl, N'-Methyl-piperazino-methyl, 3-(N'-Methylpiperazino)-propyl und N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino-methyl.
Beispielsweise sind sekundäre Aminoniederakylgruppen Mononiederalkylaminoniederalkylgruppen, wie 2-Methylaminoäthyl, oder 2-Äthylaminoäthyl.
Acyl ist z. B. Alkanoyl, insbesondere Niederalkanoyl, wie Propionyl, Butyryl oder insbesondere Acetyl oder Formyl.
Niederalkylen ist verzweigtes oder insbesonderes geradkettiges Niederalkylen, z. B. mit 2-4 C-Atomen in der Alkylenkette, wie 1,2-Propylen, 1,2-Butylen, 1,2-Pentylen, 1,2-Hexylen, 2-Methyl-1,2-propylen, 2,3-Butylen, 1,3-Butylen, 1,3 Propylen, 1,4-Butylen oder insbesondere 1,2-Äthylen.
Die neuen Imidazole besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie insbesondere Wirkungen gegen Bakterien, speziell grammnegative Keime, Protozoen und Würmer, wie Trichomonaden, Schistosomen, Coccidien, Filarien und vor allem Amöben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z. B. an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von etwa 30 bis erwa 100 mg/kg/p.o. Die neuen Imidazole können daher insbesondere als Mittel gegen Amöben, Schistosomen, Filarien, Trlchomonaden und Bakterien verwendet werden. Ferner können die neuen Imidazole als Ausgangsoder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.
Besonders hervorzuheben sind von den neuen Imidazolen der Formel I solche, worin R1, R2, R3 und alk obige Bedeutung haben und R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenamino-niederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl oder Niederalkanoyl ist.
Ebenfalls hervorzuheben sind Imidazolverbindungen der Formel I, worin Rl, R2, R3 und alk obige Bedeutungen haben und R4 die 2-Imidazolylgruppe
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ist, worin Rl und R2 obige Bedeutung haben, und R6 die
Nitrogruppe ist.
Vor allem betrifft die Erfindung von den genannten neuen
Imidazolen der Formel I solche, worin Rl Wasserstoff oder
Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl ist,
R3 Oxo ist, R4 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Äthylen, 1,2-Propylen, 2,3-Butylen oder 2 Methyl-1,2-propylen ist, aber auch solche Verbindungen der
Formel I, worin Rl Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Nie deralkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder tertiäres Aminoniederalkyl ist, R3 Oxo ist, R4 die Gruppe
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worin Rl Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2' Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder tertiäres Aminoniederalkyl ist, R6 die Nitrogruppe, und alk 1,2-Äthylen, 1,2-Propylen,
2,3-Butylen oder 2-Methyl-1,2- propylen ist.
Ein ganz besonderer Gegenstand der Erfindung sind solche der genannten Imidazole der Formel I, worin Rl Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl ist, R3 Oxo ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Äthylen ist und auch Imidazole der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl, Niederal- kylsulfonylniederalkyl, Diniederalkylamino-niederalkyl mit 3 C-Atomen oder Niederalkylenaminoniederalkyl mit 3-C Atomen ist, wobei der Niederalkylteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, R3 Oxo ist, R4 die Gruppe
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worin Ri' Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Diniederalkylamino-niederalkyl oder Niederalkylenamino-niederalkyl ist, wobei der Niederalkylteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann,
R6 die Nitrogruppe ist, und alk 1,2-Äthylen ist.
Insbesondere zu nennen sind aber Imidazole der Formel I, worin Rl Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Pyrrolidinoäthyl, Piperidinoäthyl, Morpholino äthyl, Thiomorpholinoäthyl oder Piperazinoäthyl ist, R3 Oxo ist, R4 die Gruppe
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worin Ri' Wasserstoff ist, R2' Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, 2-Pyrrolidinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 2-Morpholinoäthyl, 2-Thiomorpholinoäthyl oder 2-Piperazinoäthyl ist, R6 die Nitrogruppe ist, und alk 1,2-Äthylen ist.
Besonders zu nennen sind von diesen neuen Imidazolen der Formel I das l-Acetyl-2-oxo-2-[1-methyl-5-nitro- midazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, das 1 -Acetyl-2- thioxo-2-[ 1 -methyl-5 -nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydro- imidazol und ganz besonders das 2-Oxo-3-[1-methyl-5nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol und das 1,3 Di-( 1 -methyl-5 -nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydro - imidazol die an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von 30 bis 100 mg/kg/p. o eine deutliche Abzessfreiheit bewirken.
Die neuen Imidazole werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man ein Imidazol der Formel II
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worin Rl, R2, R3, R4 und alk obige Bedeutung haben, nitriert.
Die Nitrierung kann in für die Imidazol-Chemie bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, wie Essigsäure, mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure, durch thermisches und/oder saures Behandeln eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel II mit Distickstofftetroxyd, z. B.
Distickstofftetroxyd-Bortrifluorid insbesondere in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Nitro-Kohlenwasserstoffe, wie Nitroalkane, z. B. Nitromethan, oder mit Distickstofftetroxyd, z. B. in Acetonitril, oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen.
Geeignete N-Nitro-Verbindungen sind z. B. Nitramide, wie Nitro-urethane, Nitro-guanide, Nitro-biuret und Nitroharnstoff, z. B. Äthylendinitroharnstoff (vgl. J. Org. Chem. 1952, 1886-1894). Geht man von Verbindungen der Formel II aus, worin R4 Wasserstoff ist, so können gegebenenfalls intermediär gebildete Produkte mit einer Nitrogruppe statt eines Restes R4 in die erwünschten Imidazole der Formel I intramolekular umgelagert werden, z. B. durch Behandlung mit einer starken Säure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorsulfonsäure (vgl.
Deutsche Offenlegungsschrift 1 963 749).
Bei den Nitrierungen können saure Mittel anwesend sein, wie Essigsäure, in erster Linie Mineralsäure. vor allem Schwefelsäure, vorzugsweise in konzentrierter Form.
Die saure Behandlung eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel II wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 40 und 100o, z. B. bei 60-80oC, vorgenommen. Das gewünschte Produkt kann nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, z. B. durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis oder in Eiswasser.
Die Nitrierung von Verbindungen der Formel II, bzw. nicht nitrierten Verbindungen der Formel I kann selektiv erfolgen.
Je nach Reaktionsbedingungen und je nach Stärke des Nitrierungsmittels können die 5-Stellungen der Imidazolringe beide (wenn R4 2-Imidazolyl ist) oder jeweils nur eine der beiden (wenn R4 2-Imidazolyl ist) 5-Stellung nitriert werden, insbesondere mittels der obengenannten Mittel.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen R2 und/ oder Rz Wasserstoff ist, einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R bzw. R2' in an sich bekannter Weise einführen. Die Einführung kann insbesondere durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel I mit einer Verbindung R2X erfolgen, worin R2 obige Bedeutung hat, aber verschieden von Wasserstoff ist und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist, wie eine der genannten, insbesondere ein Halogenatom, z. B. Chloratom, oder eine Benzolsulfonylgruppe. Zur Alkylierung geeignet ist insbesondere auch Diniederalkylsulfat, wie Dimethylsulfat. Soll ein 1-Hydroxyniederalkylrest, z. B. der Hydroxymethylrest, R2 bzw. R2 eingeführt werden, so kann die erhaltene Verbindung der Formel I auch mit einem Oxo-niederalkan, z.
B. zur Einführung von Hydroxymethyl mit Formaldehyd, umgesetzt werden. Soll ein 2-Hydroxyniederalkylrest, z. B. der 2-Hydroxyäthylrest, R2 eingeführt werden, so kann die erhaltene Verbindung auch mit einem 1,2-Epoxy-niederalkan, z. B. zur Einführung von 2-Hydroxy äthyl mit Äthylenoxid, umgesetzt werden. Vorteilhaft verwendet man bei dieser Umsetzungen die Verbindung der Formel I in Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes, z. B.
Natriumsalzes, oder man arbeitet in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R bzw. Rf Hydroxyniederalkyl ist, kann man R bzw. R2 in üblicher Weise in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. So kann man z. B. eine erhaltene Hydroxyniederalkylverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester, z. B. einem oben genannten, eines Niederalkanols, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einem genannten, z. B. einem Alkalihydroxyd, oder mit einem Diazoniederalkan, wie Diazomethan, umsetzen.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R3 Thioxo ist, kann man R3 in üblicher Weise in die Oxogruppe umwandeln, insbesondere nach an sich bekannten Hydrolysemethoden, z. B.
durch Behandeln der erhaltenen Oxo-Verbindungen mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalihydroxyd, in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R3 Oxo ist, kann man R3 in üblicher Weise in die Thioxogruppe umwandeln, insbesondere durch Behandeln der erhaltenen Thioxoverbindungen mit geeigneten Sulfiden, wie Phosphorpentasulfid, Aluminiumsulfid, Siliciumdisulfid oder Borsulfid.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R4 Wasserstoff ist, kann man in üblicher Weise einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R4 einführen, z. B. wie für die Einführung eines von Wasserstoff verschiedenen Restes R2 beschrieben.
So kann man z. B. erhaltene Verbindungen der Formel
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worin Rl, R2, R3 und alk obige Bedeutung haben mit einem 2 X-Imidazol, z. B. einer Verbindung der Formel
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umsetzen, worin R1', R2' und R6 obige Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische Sulfonsäure, z. B. Benzolsulfonsäure, p Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine aliphatische Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, z. B.
Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht X insbesondere für Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder Methylsulfonyl.
Diese Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man setzt die Verbindung der Formel III in Form ihres N-Metall-Derivats ein, wie ihres N-Alkalimetall-Derivats, das beispielsweise aus der Verbindung der Formel III und einem Amid, Hydrid, einer Kohlenwasserstoffverbindung, einem Hydroxyd oder Alkoholat eines Alkalimetalls, wie Lithium, Natrium oder Kalium, erhältlich ist und ohne Isolierung verwendet werden kann. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, oder organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z. B. Trimethylamin und Triäthylamin, oder Pyridin.
Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, oder cyclische aliphatische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran.
Erhaltene Verbindungen, in denen R4 Wasserstoff ist, kann man in üblicher Weise acylieren, insbesondere durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel. Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, z. B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketene, oder Ester, wie Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder Cyanmethylester in Betracht.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R4 Acyl ist, kann man R4 in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzen. So kann man eine Acylaminoverbindung hydrolisieren, vorzugsweise sauer katalysiert, z. B. mit Salzsäure oder Schwefelsäure.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R4 Hydroxyniederalkyl ist, kann man R4 in üblicher Weise, z. B. wie für die Umwandlung von R2 beschrieben, in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. Man kann aber auch einen Hydroxyniederalkylrest R4 in üblicher Weise in einen Aminoniederalkylrest umwandeln. So kann man eine erhaltene Hydroxyniederalkyl-Verbindung zunächst in eine Verbindung mit einem reaktionsfähig veresterten Hydroxyniederalkylrest umwandeln, wobei ein reaktionsfähiger Ester insbesondere solche von starken anorganischen oder organischen Säuren, wie besonders von Halogenwasserstoffsäuren ist, z. B. der Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, von Sulfonsäuren, wie insbesondere Arylsulfon-, z. B. Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, von Alkylsulfonsäuren oder von Schwefelsäure. Z.
B. kann man eine Hydroxyniederalkyl-Verbindung durch Behandeln mit halogenierenden Mitteln, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentabromid, in eine Halogenniederalkyl-Verbindung umwandeln.
In dem erhaltenen reaktionsfähigen Ester kann dann in üblicher Weise die reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe gegen eine Aminogruppe ausgetauscht werden, z. B. durch Behandeln mit entsprechenden Aminen.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze.
So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäuren: Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B.
die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische. als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw.
optischen Antipoden einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel.
Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen je nach der Verbindung und der individuellen Bedürfnisse des Patienten variieren.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
2,9 g 1-[1-Methyl-imidazolyl-(2)j-2-oxo-3-(1-methyl- 5-nitro-imidazolyl-(2)-tetrnhydroimidazol werden portionsweise bei 0O zu einem Gemisch von 5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 5 ml konzentrierter Salpetersäure gegeben.
Anschliessend rührt man noch 1 Stunde bei 0OC weiter, giesst dann das Reaktionsgemisch auf Eis, neutralisiert mit Ammoniak und extrahiert dreimal mit je 40 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden einmal mit 50 ml Wasser geschüttelt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über Kieselgel chromatographiert. Die Fraktion mit dem Rf Wert 0,1 (System: Chloroform/Aceton 4:1) werden vereinigt und aus Acetonitril umkristallisiert. Das so erhaltene 1,3-Di [1 -methyl-5 -nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol schmilzt bei 210 bis 2110.
Beispiel 2
Analog zu Beispiel 1 werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt: a) 1 -Formyl-2-oxo-3-[ 1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)]-tetrahydro-imidazol, welches nach Umkristallisation aus Äthoxyäthanol bei 181-182 schmilzt.
b) 1 -Propionyl-2-oxo-2-[ 1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)1-tetrahydroimidazol, welches nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 144-145" schmilzt; c) 1 -Acetyl-2-thioxo-3-[1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)]-tetrahydroimidazol vom Fp. 183-184" unter Zersetzung.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 4,8 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei ca. 50O eine Lösung von 21,1 g 2-Oxo-3 -[1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)j-tetrahydroimid- azol in 200 ml Dimethylformamid. Anschliessend gibt man 20,5 g 1-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol gelöst in 100 ml Dimethylformamid zu und rührt dann noch eine Stunde bei 100'. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend eingedampft, der Eindampfrückstand in 500 ml Äthylenchlorid gelöst und fünf mal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Athylenchloridextrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird über 500 g Kieselgel chromatographiert. Man eluiert mit Chloroform.
Die Fraktionen mit dem Rf-Wert = 0,1 (System: Chloroform-Aceton 4:1) werden vereinigt und aus 95 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so reines 1 ,3-Di-[1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo tetrahydroimidazol der Formel
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vom F. 211-212".
Beispiel 4
13,9 g 1-Acetyl-2-oxo-3-[1 -methyl-5-nitro-imidazolyl (2)j-tetrahydroimidazol und 300 ml 2-n. Schwefelsäure werden 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und unter Eiskühlung protionenweise mit ca. 60 ml 10-n. Natronlauge versetzt. Das alkalisch gewordene Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einigen ml Eisessig auf pH 4 bis 5 eingestellt. Das auskristallisierte gelbe Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so reines 2-Oxo-3-[-1-methyl-5nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydro-imidazol der Formel
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vom F. 203-205" (schwache Zersetzung).
BeispielS
0,42 g 2-Oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)j-tetra- hydroimidazol werden mit 10 ml Ameisensäure und 3,5 ml Essigsäureanhydrid 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der leicht schmierige Eindampfrückstand über Nacht auf einer Tonplatte getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wenig 2-Äthoxyäthanol erhält man reines 1-Formyl-2-oxo-2-[1-methyl-5-nitro- imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol der Formel
EMI5.2
welches bei F. 181-182" schmilzt.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole der Formel I
EMI5.3
worin Rl Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder durch eine primäre, sekundäre oder tertiäre cyclische oder acyclische Aminogruppe substituiertes Niederalkyl ist, R3 Oxo oder Thioxo ist, alk Niederalkylen ist, R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, durch eine primäre, sekundäre oder tertiäre cyclische oder acyclische Aminogruppe substituiertes Niederalkyl, Acyl oder eine 2-Imidazolylgruppe der Formel
EMI5.4
worin Rl' gleich Rl, R2' gleich R2 und R6 Wasserstoff, Niederalkyl oder die Nitrogruppe ist, oder deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Imidazol der Formel II
EMI5.5
worin Rl, R2, R3, R4 und alk obige Bedeutung haben, nitriert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung einer Verbindung der Formel II mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, durch thermisches und/oder saures Behandeln eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel II, mit Distickstofftetroxyd oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrierung einer Verbindung der Formel II in Gegenwart saurer Mittel durchführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R2 und R2' Wasserstoff sind, nach den Methoden der N-Alkylierung einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R2 bzw. R2' einführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R2 bzw. R2' Hydroxyniederalkyl ist, diesen durch entsprechende Verätherung in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandelt.
5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R4 Wasserstoff ist, nach den Methoden der N-Alkylierung einen von Wasserstoff und Acyl verschiedenen Rest R4 einführt.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R4 Acyl ist, R4 mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzt.
7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R4 Hydroxyniederalkyl ist, diesen durch entsprechende Verätherung in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandelt.
8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt, worin Rl Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder tertiäres Aminoniederalkyl ist, R3 Oxo ist, R4 die Gruppe,
EMI5.6
worin Rl' Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2' Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder tertiäres Aminoniederalkyl ist, R6 die Nitrogruppe ist, und alk 1,2-Äthylen, 1,2-Propylen, 2,3-Butylen oder 2-Methyl-1,2-propylen ist.
9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 -Acetyl-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]- tetrahydroimidazol herstellt.
10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 ,3-Di[1-methyl-5-nitro4midazolyl-(2)j-2-oxo-tetrahydro- imidazol herstellt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung einer nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindung der Formel I
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to a process for the preparation of new imidazoles of the formula I.
EMI1.1
where Rl is hydrogen or lower alkyl, R2 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkylsulfonyl-lower alkyl or lower alkyl substituted by a primary, secondary or tertiary acyclic or cyclic amino group, R3 is oxo or thioxo, R4 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, acyl, by a primary, secondary or tertiary acyclic or cyclic amino group substituted lower alkyl or an optionally substituted 2-imidazolyl group, and alk is lower alkylene, and processes for their preparation.
The optionally substituted 2-imidazolyl group is the group
EMI1.2
where Ri 'is Rl, R2> is R2 and R6 is hydrogen, lower alkyl or the nitro group.
Above and below, lower radicals are those with up to 7 carbon atoms, in particular those with up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl is e.g. B ethyl, n-propyl, i-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl, heptyl or, in particular, methyl attached in any position.
Hydroxy lower alkyl is e.g. B. an above-mentioned lower alkyl that carries the hydroxy group, such as hydroxy-methyl, 2-hydroxy-n-propyl, 3-hydroxy-n-propyl or, in particular, 2 hydroxy-ethyl, whereby several, in particular 2-hydroxy groups can also be present, such as B. 2,3-dihydroxy-n-propyl.
Lower alkoxy lower alkyl is e.g. B. an above-mentioned lower alkyl which carries a lower alkoxy group in which the lower alkyl part has the above meaning, such as 2-methoxy-n-propyl, 3-methoxy-n-propyl or, in particular, 2-ethoxy-ethyl, 2-methoxy-ethyl or methoxymethyl.
Lower alkylsulfonyl lower alkyl is e.g. B. an above-mentioned lower alkyl which carries a sulfonyl group, in which the lower alkyl part has the above meanings, such as methylsulfonylmethyl, ethylsulfonylmethyl, methylsulfonylethyl, propylsulfonylmethyl, propylsulfonylethyl, propylsulfonylpropyl or ethylsulfonylethyl, in particular 2-sulfonylethyl.
A tertiary amino group is e.g. B. Diiederalkylamino, such as dimethylamino, N-methyl-N-ethyl-amino, diethylamino, Din-propylamino or di-n-butylamino, or lower alkylenamino, the lower alkyl part can also be interrupted by heteroatoms, such as oxaalkylenamino, thiaalkylenamino or azaalkylenamino, z . B. pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 2,6-dimethyl-thiomorpholino, piperazino, N'-methylpiperazino or N '- (ss-hydroxyethyl) - piperazino. The group R2 is accordingly z. B.
Dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, pyrrolidinomethyl, 2-pyrrolidino-ethyl, 3-pyrrolidinopropyl, piperidino-methyl, morpholino-methyl, 2-morpholino-ethyl, thiomorpholino-methyl, piperazino-methyl, 2-piperazino-ethyl -Methyl-piperazino-methyl, 3- (N'-methylpiperazino) -propyl and N '- (ss-hydroxyethyl) -piperazino-methyl.
For example, secondary amino lower alkyl groups are mono-lower alkylamino-lower alkyl groups, such as 2-methylaminoethyl or 2-ethylaminoethyl.
Acyl is e.g. B. alkanoyl, especially lower alkanoyl, such as propionyl, butyryl or especially acetyl or formyl.
Lower alkylene is branched or in particular straight-chain lower alkylene, e.g. B. with 2-4 carbon atoms in the alkylene chain, such as 1,2-propylene, 1,2-butylene, 1,2-pentylene, 1,2-hexylene, 2-methyl-1,2-propylene, 2, 3-butylene, 1,3-butylene, 1,3 propylene, 1,4-butylene or especially 1,2-ethylene.
The new imidazoles have valuable pharmacological properties. In particular, they show effects against bacteria, especially gram-negative germs, protozoa and worms, such as trichomonads, schistosomes, coccidia, filariae and above all amoebas, as can be shown in animal experiments, e.g. B. on the liver of healthy hamsters artificially infected with Entamoeba histolytica, given doses of about 30 to 100 mg / kg / p.o. The new imidazoles can therefore be used in particular as agents against amoebas, schistosomes, filariae, trichomonads and bacteria. The new imidazoles can also serve as starting products or intermediates for the preparation of other, in particular therapeutically active compounds.
Of the new imidazoles of the formula I, particular mention should be made of those in which R1, R2, R3 and alk have the above meaning and R4 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl, lower alkylenamino-lower alkyl, lower oxaalkyleneamino-lower alkyl, lower-thiaalkyleneamino-lower alkyl, lower azaalkyleneamino-lower alkyl or lower alkanoyl.
Also to be emphasized are imidazole compounds of the formula I in which Rl, R2, R3 and alk have the above meanings and R4 is the 2-imidazolyl group
EMI1.3
is, wherein Rl and R2 have the above meaning, and R6 the
Is nitro group.
In particular, the invention relates to the new ones mentioned
Imidazoles of the formula I are those in which Rl is hydrogen or
Is lower alkyl, R2 is lower alkyl or hydroxy lower alkyl,
R3 is oxo, R4 is hydrogen, lower alkyl or lower alkanoyl and alk is 1,2-ethylene, 1,2-propylene, 2,3-butylene or 2-methyl-1,2-propylene, but also compounds of the
Formula I, wherein Rl is hydrogen or lower alkyl, R2 is lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkylsulfonyl-lower alkyl or tertiary amino-lower alkyl, R3 is oxo, R4 is the group
EMI1.4
where Rl is hydrogen or lower alkyl, R2 'is lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkylsulfonyl-lower alkyl or tertiary amino-lower alkyl, R6 is the nitro group, and alk 1,2-ethylene, 1,2-propylene,
Is 2,3-butylene or 2-methyl-1,2-propylene.
A very special subject of the invention are those of the mentioned imidazoles of the formula I, in which R1 is hydrogen, R2 is lower alkyl, R3 is oxo, R4 is hydrogen or lower alkanoyl and alk is 1,2-ethylene, and also imidazoles of the formula I in which R1 Is hydrogen, R2 is lower alkyl, lower alkylsulfonyl-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl with 3 carbon atoms or lower alkyleneamino-lower alkyl with 3-carbon atoms, the lower alkyl part can also be interrupted by heteroatoms, R3 is oxo, R4 is the group
EMI2.1
where Ri 'is hydrogen, R2 is lower alkyl, lower alkylsulphonyl-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl or lower alkylenamino-lower alkyl, the lower alkyl part also being interrupted by heteroatoms,
R6 is the nitro group and alk is 1,2-ethylene.
However, particular mention should be made of imidazoles of the formula I, in which R1 is hydrogen, R2 is lower alkyl, lower alkylsulfonyl-lower alkyl, pyrrolidinoethyl, piperidinoethyl, morpholinoethyl, thiomorpholinoethyl or piperazinoethyl, R3 is oxo, and R4 is the group
EMI2.2
where Ri 'is hydrogen, R2' is lower alkyl, lower alkylsulfonyl-lower alkyl, 2-pyrrolidinoethyl, 2-piperidinoethyl, 2-morpholinoethyl, 2-thiomorpholinoethyl or 2-piperazinoethyl, R6 is the nitro group, and alk is 1,2-ethylene.
Of these new imidazoles of the formula I, particular mention should be made of 1-acetyl-2-oxo-2- [1-methyl-5-nitro-midazolyl- (2)] -tetrahydroimidazole and 1-acetyl-2-thioxo-2 - [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] - tetrahydroimidazole and very particularly the 2-oxo-3- [1-methyl-5nitro-imidazolyl- (2)] - tetrahydroimidazole and the 1,3 Di- (1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] - 2-oxo-tetrahydro-imidazole, which is found on the liver of healthy hamsters that are artificially infected with Entamoeba histolytica, at doses of 30 to 100 mg / kg / p. o cause a clear absence of abscesses.
The new imidazoles are obtained according to the invention if an imidazole of the formula II
EMI2.3
in which Rl, R2, R3, R4 and alk have the above meanings, nitrated.
The nitration can be carried out in a manner known for imidazole chemistry, e.g. B. with nitric acid, with nitric acid and a carboxylic acid such as acetic acid, with nitric acid and the anhydride of a carboxylic acid such as acetic acid, with the mixed anhydride of nitric acid and a carboxylic acid such as acetic acid, by thermal and / or acidic treatment of a nitric acid addition salt of a compound of Formula II with dinitrogen tetroxide, e.g. B.
Dinitrogen tetroxide boron trifluoride, especially in a suitable solvent, e.g. B. nitro-hydrocarbons such as nitroalkanes, e.g. B. nitromethane, or with dinitrogen tetroxide, e.g. B. in acetonitrile, or with suitable N-nitro compounds.
Suitable N-nitro compounds are, for. B. nitramides, such as nitro-urethane, nitro-guanide, nitro-biuret and nitrourea, e.g. B. Ethylenedinitrourea (see J. Org. Chem. 1952, 1886-1894). Assuming compounds of the formula II in which R4 is hydrogen, products formed as intermediates with a nitro group instead of a radical R4 can be intramolecularly rearranged into the desired imidazoles of the formula I, e.g. B. by treatment with a strong acid, e.g. B. sulfuric acid or chlorosulfonic acid (cf.
German Offenlegungsschrift 1 963 749).
Acidic agents such as acetic acid, primarily mineral acid, can be present during the nitration. especially sulfuric acid, preferably in concentrated form.
The acidic treatment of a nitric acid addition salt of a compound of the formula II is preferably carried out at an elevated temperature, advantageously between 40 and 100o, e.g. B. at 60-80oC. The desired product can be isolated by methods known per se, e.g. B. by pouring the reaction mixture onto ice or into ice water.
The nitration of compounds of the formula II or non-nitrated compounds of the formula I can be carried out selectively.
Depending on the reaction conditions and the strength of the nitrating agent, the 5-positions of the imidazole rings can be nitrated both (if R4 is 2-imidazolyl) or only one of the two (if R4 is 2-imidazolyl) 5-position, in particular by means of the above-mentioned means .
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
Thus, in compounds obtained in which R2 and / or Rz is hydrogen, a radical R or R2 'other than hydrogen can be introduced in a manner known per se. The introduction can in particular take place by reacting the compound of formula I obtained with a compound R2X, where R2 has the above meaning but is different from hydrogen and X is a reactive esterified hydroxyl group, such as one of the above, in particular a halogen atom, e.g. B. chlorine atom, or a benzenesulfonyl group. Di-lower alkyl sulfate, such as dimethyl sulfate, is also particularly suitable for the alkylation. If a 1-hydroxy-lower alkyl radical, e.g. B. the hydroxymethyl radical, R2 or R2 are introduced, the resulting compound of formula I can also with an oxo-lower alkane, for.
B. to introduce hydroxymethyl with formaldehyde. If a 2-hydroxy lower alkyl radical, e.g. B. the 2-hydroxyethyl radical, R2 are introduced, the compound obtained can also with a 1,2-epoxy-lower alkane, eg. B. to introduce 2-hydroxy ethyl with ethylene oxide are implemented. The compound of formula I is advantageously used in these reactions in the form of a metal salt, such as an alkali metal salt, e.g. B.
Sodium salt, or you work in the presence of basic condensing agents such as amides, hydrides, hydrocarbon compounds, hydroxides or alcoholates of alkali metals such as lithium, sodium or potassium.
In compounds obtained in which R or Rf is hydroxy-lower alkyl, R or R2 can be converted into a lower alkoxy-lower alkyl radical in the customary manner. So you can z. B. an obtained hydroxy lower alkyl compound with a reactive ester, e.g. B. an above, a lower alkanol, preferably in the presence of a basic condensing agent such as one mentioned, e.g. B. an alkali hydroxide, or with a diazo lower alkane, such as diazomethane.
In compounds obtained in which R3 is thioxo, R3 can be converted into the oxo group in a customary manner, in particular by hydrolysis methods known per se, eg. B.
by treating the resulting oxo compounds with an alkaline agent such as an alkali hydroxide in the presence of an oxidizing agent such as hydrogen peroxide.
In compounds obtained in which R3 is oxo, R3 can be converted into the thioxo group in the customary manner, in particular by treating the thioxo compounds obtained with suitable sulfides, such as phosphorus pentasulfide, aluminum sulfide, silicon disulfide or boron sulfide.
In compounds obtained in which R4 is hydrogen, a radical R4 other than hydrogen can be introduced in the usual manner, e.g. B. as described for the introduction of a radical R2 other than hydrogen.
So you can z. B. obtained compounds of the formula
EMI3.1
wherein Rl, R2, R3 and alk have the above meaning with a 2 X-imidazole, z. B. a compound of the formula
EMI3.2
convert, wherein R1 ', R2' and R6 have the above meaning and X is a reactive esterified hydroxyl group.
A reactive esterified hydroxyl group X is in particular one by a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, also sulfuric acid or an organic sulfonic acid such as an aromatic sulfonic acid, e.g. B. benzenesulfonic acid, p bromobenzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, or an aliphatic sulfonic acid such as an alkanesulfonic acid, e.g. B.
Methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid, esterified hydroxyl group. In particular, X stands for chlorine, bromine, iodine, benzenesulfonyl, p-bromobenzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or methylsulfonyl.
This reaction can be carried out in a customary manner. It is preferable to work in the presence of a basic condensing agent or to use the compound of the formula III in the form of its N-metal derivative, such as its N-alkali metal derivative, which is composed, for example, of the compound of the formula III and an amide, hydride or a hydrocarbon compound , a hydroxide or alcoholate of an alkali metal such as lithium, sodium or potassium, and can be used without isolation. Suitable basic condensing agents are, for. B. alkali or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, or organic tertiary nitrogen bases such as trialkylamines, e.g. B. trimethylamine and triethylamine, or pyridine.
It is advantageous to work at an elevated temperature and / or in the presence of an inert solvent, such as a solvent with polar functional groups, e.g. B. dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or cyclic aliphatic ethers such as dioxane and tetrahydrofuran.
Compounds obtained in which R4 is hydrogen can be acylated in a customary manner, in particular by reaction with an acylating agent. Acylating agents are carboxylic acids, preferably in the form of their functional derivatives, such as halides, especially chlorides, or anhydrides, e.g. B. pure or mixed anhydrides, or internal anhydrides, such as ketenes, or esters, such as esters with lower alkanols, such as methanol or ethanol, or cyanomethyl ester into consideration.
In compounds obtained in which R4 is acyl, R4 can be replaced by hydrogen in the usual way. So you can hydrolyze an acylamino compound, preferably acid-catalyzed, z. B. with hydrochloric acid or sulfuric acid.
In compounds obtained in which R4 is hydroxy-lower alkyl, R4 can be used in a conventional manner, e.g. B. as described for the conversion of R2, convert into a lower alkoxy-lower alkyl radical. However, a hydroxy-lower alkyl radical R 4 can also be converted into an amino-lower alkyl radical in the customary manner. So you can first convert a obtained hydroxy-lower alkyl compound into a compound with a reactive esterified hydroxy-lower alkyl radical, wherein a reactive ester is especially those of strong inorganic or organic acids, such as hydrohalic acids, for. B. hydrochloric, bromine or hydriodic acid, sulfonic acids, such as, in particular, aryl sulfonic, z. B. benzene or toluene sulfonic acids, alkyl sulfonic acids or sulfuric acid. Z.
B. one can convert a hydroxy-lower alkyl compound by treatment with halogenating agents, such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentabromide, into a halo-lower alkyl compound.
In the reactive ester obtained, the reactive esterified hydroxyl group can then be exchanged for an amino group in the usual manner, e.g. B. by treatment with appropriate amines.
The subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order. During the individual operations, care must be taken that other functional groups are not attacked.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention.
For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenyl acetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acids: halobenzenesulphonic acid, toluenesulphonic acid, naphthalenesulphonic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B.
the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn freing the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be used as mixtures of racemates. exist as racemates or as optical antipodes.
Mixtures of racemates can be separated into the pure racemates in a known manner due to the physico-chemical differences between the components, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
According to the invention, however, the end products can also be obtained in the form of the pure racemates or optical antipodes by adding one or more starting materials containing asymmetric carbon atoms in the form of the pure racemates or optical antipodes.
optical antipodes used.
It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, propylene glycols, petrolatum or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers.
Solubilizers or salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods. The dosage of the new compounds will vary depending on the compound and the individual needs of the patient.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
2.9 g of 1- [1-methyl-imidazolyl- (2) j-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2) -tetrnhydroimidazole] are added a little at a time to a mixture of 5 ml concentrated sulfuric acid and 5 ml of concentrated nitric acid.
The mixture is then stirred for a further 1 hour at 0OC, the reaction mixture is then poured onto ice, neutralized with ammonia and extracted three times with 40 ml of methylene chloride each time. The combined methylene chloride extracts are shaken once with 50 ml of water, dried with anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The evaporation residue is chromatographed over silica gel. The fraction with the Rf value 0.1 (system: chloroform / acetone 4: 1) are combined and recrystallized from acetonitrile. The 1,3-di [1-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] -2-oxo-tetrahydroimidazole thus obtained melts at 210-2110.
Example 2
The following compounds are also prepared analogously to Example 1: a) 1-Formyl-2-oxo-3- [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] -tetrahydro-imidazole, which after recrystallization from ethoxyethanol at 181 -182 melts.
b) 1-propionyl-2-oxo-2- [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2) 1-tetrahydroimidazole, which melts at 144-145 "after recrystallization from isopropanol; c) 1 -acetyl-2- thioxo-3- [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] -tetrahydroimidazole of melting point 183-184 "with decomposition.
Example 3
A solution of 21.1 g of 2-oxo-3 - [1 -methyl-5-nitro- is added dropwise to a suspension of 4.8 g of 50% strength sodium hydride in 50 ml of dimethylformamide over a period of 30 minutes with stirring at about 50 ° imidazolyl- (2) j-tetrahydroimidazole in 200 ml of dimethylformamide. Then 20.5 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole, dissolved in 100 ml of dimethylformamide, are added and the mixture is then stirred for a further hour at 100 °. The reaction mixture is then evaporated, the evaporation residue is dissolved in 500 ml of ethylene chloride and extracted five times with 100 ml of water each time. The ethylene chloride extract is dried with anhydrous magnesium sulphate, filtered and the filtrate is evaporated. The residue that remains is chromatographed over 500 g of silica gel. Elute with chloroform.
The fractions with the Rf value = 0.1 (system: chloroform-acetone 4: 1) are combined and recrystallized from 95 ml of acetonitrile. Pure 1,3-di- [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] - 2-oxo tetrahydroimidazole of the formula is obtained in this way
EMI4.1
from F. 211-212 ".
Example 4
13.9 g of 1-acetyl-2-oxo-3- [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl (2) j-tetrahydroimidazole and 300 ml of 2-n. Sulfuric acid are refluxed for 1 hour. The reaction mixture is then cooled with ice and with ice-cooling in portions with about 60 ml of 10-n. Sodium hydroxide solution added. The reaction mixture, which has become alkaline, is then adjusted to pH 4 to 5 with a few ml of glacial acetic acid. The yellow product which has crystallized out is filtered off with suction, washed with water and dried. This gives pure 2-oxo-3 - [- 1-methyl-5nitro-imidazolyl- (2)] - tetrahydro-imidazole of the formula
EMI5.1
vom F. 203-205 "(weak decomposition).
Example S.
0.42 g of 2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) j-tetra-hydroimidazole are refluxed with 10 ml of formic acid and 3.5 ml of acetic anhydride for 10 hours.
The reaction mixture is then evaporated to dryness and the slightly greasy evaporation residue is dried on a clay plate overnight. After two recrystallizations from a little 2-ethoxyethanol, pure 1-formyl-2-oxo-2- [1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)] tetrahydroimidazole of the formula is obtained
EMI5.2
which melts at F. 181-182 ".
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new imidazoles of the formula I.
EMI5.3
wherein Rl is hydrogen or lower alkyl, R2 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkylsulfonyl lower alkyl or lower alkyl substituted by a primary, secondary or tertiary cyclic or acyclic amino group, R3 is oxo or thioxo, alk is lower alkylene, R4 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, Lower alkoxy-lower alkyl, lower alkyl substituted by a primary, secondary or tertiary cyclic or acyclic amino group, acyl or a 2-imidazolyl group of the formula
EMI5.4
wherein Rl 'is equal to Rl, R2' is equal to R2 and R6 is hydrogen, lower alkyl or the nitro group, or their acid addition salts, characterized in that
that an imidazole of the formula II
EMI5.5
in which Rl, R2, R3, R4 and alk have the above meanings, nitrated.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the nitration of a compound of formula II with nitric acid, with nitric acid and a carboxylic acid, with nitric acid and the anhydride of a carboxylic acid, with the mixed anhydride of nitric acid and a carboxylic acid, by thermal and / or acid treatment of a nitric acid addition salt of a compound of the formula II, with dinitrogen tetroxide or with suitable N-nitro compounds.
2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that the nitration of a compound of formula II is carried out in the presence of acidic agents.
3. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-2, characterized in that in compounds obtained in which R2 and R2 'are hydrogen, a radical R2 or R2' other than hydrogen is introduced by the methods of N-alkylation .
4. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-2, characterized in that in compounds obtained in which R2 or R2 'is hydroxy-lower alkyl, this is converted into a lower alkoxy-lower alkyl radical by appropriate etherification.
5. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-2, characterized in that in compounds obtained in which R4 is hydrogen, a radical R4 other than hydrogen and acyl is introduced by the N-alkylation methods.
6. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-2, characterized in that in compounds obtained in which R4 is acyl, R4 is replaced by hydrogen by means of hydrolysis.
7. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-2, characterized in that in compounds obtained in which R4 is hydroxy-lower alkyl, this is converted into a lower alkoxy-lower alkyl radical by appropriate etherification.
8. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-2, characterized in that imidazoles of the formula I are prepared in which Rl is hydrogen or lower alkyl, R2 is lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkylsulfonyl-lower alkyl or tertiary amino-lower alkyl, R3 is oxo, R4 is the group ,
EMI5.6
where Rl 'is hydrogen or lower alkyl, R2' is lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkylsulfonyl lower alkyl or tertiary amino lower alkyl, R6 is the nitro group, and alk 1,2-ethylene, 1,2-propylene, 2,3-butylene or 2-methyl-1 Is 2-propylene.
9. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-2, characterized in that the 1-acetyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)] - tetrahydroimidazole is prepared.
10. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-2, characterized in that the 1,3-di [1-methyl-5-nitro4midazolyl- (2) j-2-oxo-tetrahydro-imidazole is produced.
PATENT CLAIM II
Use of a compound of formula I obtained according to patent claim I.
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