DE2348284A1 - Neue imidazole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue imidazole und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2348284A1
DE2348284A1 DE19732348284 DE2348284A DE2348284A1 DE 2348284 A1 DE2348284 A1 DE 2348284A1 DE 19732348284 DE19732348284 DE 19732348284 DE 2348284 A DE2348284 A DE 2348284A DE 2348284 A1 DE2348284 A1 DE 2348284A1
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Germany
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lower alkyl
thiazolyl
imidazolyl
optionally
piperazino
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DE19732348284
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Atso Dr Ilvespaeae
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Grinding And Polishing Of Tertiary Curved Surfaces And Surfaces With Complex Shapes (AREA)

Description

CIBA-GEICT AG, BASEL (SCHWEIZ)
Case 4-8443/+
Deutschland
Neue Imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Imidazole der Formel I
'J H V-R5 (I) ,
N \/
Il
• ΊΟ Τ?
3 4
worin einer der Reste R, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe bedeutet, R~ Nie-
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BAD ORIGINAL
deralkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, Rc, wenn R, die Nitrogruppe ist, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Arainoniederalkyl, Acyl, Aryl oder ein heterocycli- scher Rest ist oder R5, wenn R^ die Nitrogruppe ist, Aryl oder ein heterocyclischer Rest, mit Ausnahme einer gegebenenfalls substituierten 2-Iraidazolylgruppe, ist und alk Nieder- alkylen ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Niedere Reste vor- und nachstehend sind vor allem solche Reste, die bis zu 7 C-Atome, insbesondere bis zu 4 C-Atome, enthalten.
Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl oder Isopropyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Hepty1, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.
Hydroxyniederaikylgruppen sind vor allem solche mit- höchstens 7 C-Atomen, vorzugsweise mit höchstens 4 C-Atomen, in denen der Niederalkylanteil obige Bedeutung hat, wir z.B. Hydroxymethyl, 3-Hydroxy-n-propyl und besonders 2-Hydroxyäthyl.
Niederalkoxyniederalkylreste sind z.B. solche, die in den Niederalkylteilen jeweils bis zu 7 C-Atome, Vorzugs-
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weise bis zu 4 C-Atome haben, beispielsweise Methoxymethyl, Aethoxymethyl, n-Propoxymethyl, n-Butoxymethyl, 2-(n-Butoxy)-äthyl, 3-(n-Propoxy)-propyl oder insbesondere 2-Methoxyäthyl.
Niederalkylsulfonylniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Niederalkylsulfonylgruppe trägt, worin der Niederalkylteil obige Bedeutungen hat, wie Methylsulfonylmethyl, Aethylsulfonylmethyl, 2-Methylsulfonylfithyl, n-Propylsulfonylmethyl, 2-n-Propylsulfonyläthyl, 3-n-Propylsulfonyl-n-propyl oder Aethylsulfonyläthyl, insbesondere 2-Aethylsulfonyläthyl.
Aminoniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Arainogruppe, insbesondere eine tertiäre Atninogruppe trägt. Eine tertiäre Aminogruppe ist z.B. Diniederalkylamino, wie Dimethylamine, N-Methyl-N-äthyl-atnino, Diäthylamino, Di-n-propylamino oder Di-n-butylamino, oder Kiederalkylenamino, wobei der Niederalkylenteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, wie Oxaniederalkylenaraino, Thianiederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethylthiomorpholino, Piperazino, N1-Methylpiperazino oder N1-(ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino. Aminoniederalkyl ist demgemäss z.B. Dimethylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, 2-Dimethyl· aminoäthyl, Pyrrolidinomethyl, 2-Pyrrolidino-äthyl, 3-Pyrro"
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lidino-n-propyl, Piperidino-methyL, Morpholino-methyl, Z-Morpholino-äthyl, 2-rfhiomorpholino-äthyl, Piperazino-methyl, 2-Piperazino-äthyl, N1-Methyl-piperazino-methyl, 3-(N1-Methylpiperazino)-n-propyl und N1 ~(j3-Hydroxyäthyl)-piperazino-methyl.
Acyl ist z.B. Alkanoyl, insbesondere Niederalkan- oyl, wie Propionyl, Butyryl oder insbesondere Acetyl oder Formyl, sowie auch gegebenenfalls substituiertes, z.B. wie unten für die Arylreste angegeben substituiertes Benzoyl.
Aryl Rc ist ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, beispielsweise ein einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphtylrest oder auch ein unsubstatuierter Phenyl- oder Naphthylrest, sowie ferner z.B. ein gegebenenfalls substituierter 5,6,7,8-Tetrahydro-1- oder 2-Naphthylrest. Bevorzugt ist ein gegebenenfalls einfach oder zweifach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und insbesondere ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenylrest oder Naphthylrest, und ganz besonders ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenylrest.
Ein Arylrest R5 ist beispielsweise durch die oben definierten Niederalkylgruppen substituiert.
Ein Arylrest Rc- kann aber auch durch eine oben definierte Niederalkoxygruppe substituiert sein.
Der Arylrest Rc kann auch durch Halogenatome oder
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BAD ORiQtNAL
■ - 5 -
durch die Trifluormethylgruppe substituiert sein.
' Als Halogenatome kommen insbesondere Chlor- oder Bromatome, insbesondere Fluor in Betracht.
Ein heterocyclischer Rest ist insbesondere ein sol· pher aromatischen oder aliphatischen Charakters. Heterocyclische Reste sind über ein Atom gebunden, das Glied eines heterocyclischen Ringes ist.
Ein heterocyclischer Rest aromatischen Charakters Rc ist beispielsweise ein ein- oder mehrkerniger Rest aromatischen Charakters, der mindestens einen mindestens ein Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Ring aromatischen Charakters als Bestandteil enthält. Geeignete Heteroatome sind z.B. Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome.
Geeignete derartige Reste sind beispielsweise mindestens einen fünfgliedrigen Ring aufweisende Reste, die mi.ndestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben genannten, enthalten, wie Furyl-, Benzo[bjfuryl-, Thienyl-, Benzole Jthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, 3H-Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-, Furazanyl-, und Triazolyl-, wie beispielsweise IH- oder 2H-l,2,4-Triazolyl-reste, Thiadiazolylreste und Tetrazolyl-reste, sowie mindestens einen sechsgliedrigen Ring aufweisende Reste, die mindestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben genannten, enthalten, wie
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Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Acridinyl-, Pyrazinyl-, .Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinoxalinyl-, Phenazinyl-, 1, 3,5- und 1,2,4-Triazinyl-reste.
Die heterocyclischen Reste aromatischen Charakters können ein-, zwei- oder auch mehrfach substituiert sein, sind jedoch vorzugsweise unsubstituiert.
Als Substituenten an Kohlenstoffatomen der genannten heterocyclischen Reste aromatischen Charakters kommen insbesondere niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen, Trifluormethylgruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Nitrogruppen, insbesondere Hydroxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- und Bromatome, und vor allem niedere Alkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl- und Isopropylreste, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste, sowie gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylreste, und Mercaptogruppen in Betracht.
Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind z.B. Mono- und Diniederalkylaminogruppen sowie Acylaminogruppen und N-Acyl-N-niederalky!aminogruppen, wie Methyl-, Aethyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl-, N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-, z.B. N-Acetyl-N-methyl-, Benzoyl- und N-Benzoyl-N-methyl-aminogruppen.
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In heterocyclischen Resten, die an einem Ringstick· stoffatom ein Wasserstoffatom tragen, kann dieses auch durch niedere Alkylreste oder Acylreste, insbesondere gegebenenfalls substituierte, z.B. wie unten für die Arylreste angegeben substituierte Benzoylreste und vor allem niedere AIkanoylreste, z.B. Propionyl-, Butyryl- und insbesondere Aeetylreste, ersetzt sein.
In heterocyclischen Resten können oxydierbare Heteroatome auch in Form ihrer Oxyde vorliegen. So können insbesondere Schwefelatome S-oxydiert oder S-dioxydiert und vor allem Stickstoffatome N-oxydiert sein.
Die freie Valenz der heterocyclischen Reste aromatischen Charakters geht insbesondere von einem dem aromatischen System angehörigen C-Atom aus.
Ein heterocyclischer Rest aliphatischen Charakters Rc ist beispielsweise ein ein- oder mehrcyclischer Rest aliphatischen Charakters, der mindestens einen mindestens ein Heteroatom, wie eines der oben genannten, aufweisenden heterocyclischen Ring aliphatischen Charakters als Bestandteil enthält.
Geeignete derartige Reste sind beispielsweise mindestens einen ftinfgliedrigen Ring aufweisende Reste, die mindestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben ge-
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~ 8 - .'..·■■■
1 ·
nannten, enthalten, wie Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrothienyl-, Pyrrolidinyl-, Indolinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, 4,5-Alkylenthiazolyl-(2), 4,5.-Dihydro-thiazolyl-, Tetrahydrothiazolyl-, Itnidazolinyl- und Imidazolidinylreste, sowie mindestens einen sechsgliedrigen Ring aufweisende Reste, die mindestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben genannten, enthalten, wie Pyranyl-, z.B, 2H- und 4H-Pyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Thiopyranyl-,ζ.Β. 2H- und 4H-Thiopyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydropyridyl-, z.B. 1,2,3,4-Tetrahydropyridyl-, Piperidyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-, Oxazinyl-, wie 2H-1.2-, 4H-1,2-, 6H-1.2-, 2H-1,3-, 4H-1.3-, und 4H-l,4-0xazinyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, z.B. 2H-1.3-Thiazinyl-, Thiomorpholinyl- und Piperazinylreste.
Die heterocyclischen Reste aliphatischen Charakters können ein-, zwei- oder auch mehrfach substituiert sein,' sind jedoch vorzugsweise unsubstituiert.
Als Substituenten an Kohlenstoffatomen der genannten heterocyclischen Reste aliphatischen Charakters kommen insbesondere Alkoxyreste, Halogenatome, Hydroxylgruppen und gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, wie die oben genannten, und vor allem niedere Alkylreste, wie die oben genannten, in Betracht.
Wasserstoffatom tragende Ringstickstoffatome können, insbesondere wie oben angegebenen, substituiert sein
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und oxydierbare Heteroatome können, insbesondere wie oben angegeben, in Form ihrer Oxyde vorliegen.
Die freie Valenz der heterocyclischen Reste aliphatischen Charakters geht insbesondere von einem dem Heterocyclus angehörenden C-Atom aus.
Niederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere gerädkettiges Niederalkylen, z.B. mit 2-4 C-Atomen in der AIkylenkette, wie 1,2-Propylen, 1,2-Butylen, 1,2-Pentylen, 1,2-Hexylen, 2-Methyl-1,2-propylen, 2,3-Butylen, 1,3-Butylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder insbesondere 1,2-Aethylen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharraakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere Wirkungen gegen Bakterien, speziell gegen gratnmnegative Keime, Protozoen und Wlirmer, wie Triehomonaden, Schistosomen, Coccidien, Filarien und vor allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z.B. an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von etwa 30 bis etwa 100 mg/kg/p.o.. Die neuen Imidazole können daher insbesondere als Mittel gegen Amoeben, Schistosomen, Filarien, Triehomonaden und Bakterien verwendet werden. Ferner können die neuen Imidazole als Ausgangsoder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.
Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen der Formel Ia
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-N IH-R5 (Ia) ,
R3 R4
worin R« Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R« . Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Arainoniederalkyl ist, R/ Oxo oder Thioxo ist, und R1. Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Arainoniederalkyl, eine Alkanoylgruppe, ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Benzo[bJ-furyl-, Thienyl-, Benzo[bjthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, 3H-Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazol3^1-(4)-, ImidazoIyI-(5)-, Imidazolyl-(2)-, Furazanyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Acridinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinoxalinyl-, Phenazinyl-, 1, 3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrothienyi-, Pyrrolidinyl-, Indolinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-, Tetrahydro-thiazolyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyranyl-, Tetrahydropyranyl-,
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• - 11 -
Thiopyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydropyridyl*-, Piperidyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-, Oxazinyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thiomorpholinyl- oder Pi-" perazinylrest sowie ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholi-HO-, Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-ß-Hydroxy·
äthyl-piperazino oder Pyridinium-rest ist und alk Niederalkylen ist, deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde.
Weit mehr sind hervorzuheben Imidazole der Formel Ib
N alk
" V—Rc (Ib) ,
N
R,
vorin R-, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R* Oxo oder Thioxo ist und R5 ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Benzofb]furyl-, Thienyl-, Benzo[b]thienyl, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, 3H-Pyra-
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ti Il
zolyl-, Indazolyl-, Itnidazolyl-(4)-, Imidazolyl-(5)-, Fura-.zanyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Acridinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinoxalinyl-, Phenazinyl-, 1,3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrothienyl-, Pyrrolidinyl-, Indolinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, 4,5-Dihydro-thia-Eolyl-, Tetrahydro-thiazolyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Thiopyranyl-, Tetrahydro-thiopyranyl-, Tetrahydropyridyl-, Piperidyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-, Oxazinyl-, Morpholinyl-, Thia-Einyl-, Thiomorpholinyl- oder Piperazinylrest, sowie ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholi.no-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N1-Kiederalkyl-piperazino, N'-ß-Hydroxyäthyl-piperazino oder Pyridinium-rest ist und alk Niederalkylen ist, deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen Ic der Formel Ia, worin R^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenarr.inoniederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl ist,.R^ Oxo oder Thioxo ist, und R,- Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxa-
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alkylenaminoniederalkyl, Nieder thiaalkylenamino-niederalkyl, •Niederazaalkylenamino-niederalkyl, Niederalkanoyl, ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder mehrfach substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Indplyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2) Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4)-, Iraidazolyl-(2)-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrazolinyl-, Indolinyl-, Pyrazolidinyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thiomorpholinyl-, oder Piperazinyl-rest, ein gegebenenfalls C-niederalkierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl- -piperazino-, N'-ß-Hydroxyäthyl-piperazino-, oder Pyridiniumrest ist und aIk 1,2-Aethylen ist, sowie deren S-Oxyde, SuIfone oder N-Oxyde.
Ferner sind hervorzuheben Imidazole Id der Formel Ib, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R^ Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylen-
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aminoniederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl, Nie-•derazaalkylenamino-niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, und Rc ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder mehrfach substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4)-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrazolinyl-, Indolinyl-, Pyrazolidinyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thiomorpholinyl-, oder Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N1-Niederalkyl-piperazino-, N'-ß-Hydroxyäthyl-piperazino-, oder Pyridinium-rest ist und alk 1,2-Aethylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde.
Weiterhin hervorzuheben sind Verbindungen Ie der Formel Ia, worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyi ist, R^ Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyi ist, R, Oxo oder Thioxo ist, und R5 Wasserstoff, Niederalkyi, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkanoyl, ein gegebenenfalls einfach- substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, Imidazolyl-
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(5)-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-r(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Imidazolyl-(4)-, Imidazolyl-(2)-, Pyridyl-, Thiadiazolyl-, Morpholinyl-, Thiotnorpholinyl-, Pyrimidinyl- oder Piperazinylrest ist, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N1-Niederalkyl-piperazino, N1-ß-Hydroxyäthyl-piperazino oder Pyridinium-rest ist und alk 1,2-Aethylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde.
Ebenfalls hervorzuheben sind Verbindungen If der Formel Ib, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, JU Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, und R5 ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, Imidazolyl-(5)-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Imidazolyl-(4)-, Pyridyl-, Thiadiazolyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrimidinyl- oder Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N1-Niederalkylpiperazine, N'-ß-Hydroxyä'thyl-piperazino oder Pyridiniumrest ist und alk Aethylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen Ig der Formel Ia, worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R~ .
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Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist und R1- Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkanoyl, ein gegebenenfalls ο-, m-, oder p-halogenierter Phenylrest, oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, 4,5-Dihydrothiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4)-> Iraidazolyl-(2)-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Morpholinyl-,ein gegebenenfalls niederalkylierter Thiomorpholi· nyl~» gegebenenfalls niederalkylierter Pyrimidinyl-, oder gegebenenfalls niederalkylierter Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-ß-Hydroxyäthyl-piperazino- oder Pyridinium-rest ist und alk Aethylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde.
Genau so geeignet sind Verbindungen Ih der Formel Ib, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R~ Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist und R5 ein gegebenenfalls o-, m-, oder p-halogenierter Phenylrest, oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4)-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Morpholinyl-, gegebenenfalls niederalkylierter Thiomorpholinyl-, gegebenen-
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falls niederalkylierter Pyriinidinyl-,oder gegebenenfalls niederalkylierter Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomor-r pholino-, Piperazino-, N1-Niederalkyl-piperazino-, N'-ß-Hydroxyäthyl-piperazino- oder Pyridinium-rest ist und alk Aethylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde.
Vor allem sind solche Verbindungen der Formel Ia geeignet, worin R« Wasserstoff oder Niederalkyl ist, IU Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R/ Oxo oder Thioxo ist, und R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Propionyl, Butyryl, Acetyl, Formyl, Phenyl, ο-, m-, oder p-Fluorphenyl, 4-Thiazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-thiazolyl-(2), Cyclopentane-[1,2-d]-thiazolyl-(2), 5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl-(2), 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2), Tetrahydro-thiazolyl-(2), 4-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2), Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyl-(4), 4,6-Dimethyl-pyridyl-(2)> 3,5-Dimethyl-pyridyl-(2), Pyrimidinyl-(2), Pyrimidinyl-(5), 2,6-Dihydroxy-pyrimidinyl (4) , 2,4-Dimethyl-pyrimidinyl-(5), 4,6-Dimethyl-pyrimidinyl-(2), Pyrrolidinyl-(2), Piperidyl-(3), Imidazolyl-(2), Imidazolyl-(4), Itnidazolyl-(5), Thiadiazolyl-(2), 5-Methyl-thiadiazolyl-(2), 5-Aethyl-thiadiazolyl-(2) oder ein gegebenenfalls C-
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niederalkylierter Pyridiniumrest und alk Aethylen ist.
Weit mehr geeignet sind solche Verbindungen der Formel Ib worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R-Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, und R5 Phenyl, ο-, in-, oder ρ-Fluorphenyl, 4-Thiazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4,5TDimethyl-thiazolyl-(2), . Cyclopentano-U,2-dJ-thiazolyl-(2), 5-Amino-1,3,4-thiadiazolyl-(2)., 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2) , Tetrahydro-thiazolyl-(2), 4-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2), Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyi-(4), 4,6-Dimethyl-pyridyl-(2), 3,5-Dimethyl-pyridyl-(2), Pyrimidinyl-(2), Pyrimidinyl-(5), 2,6-Dihydroxy-pyrimidinyl-(4), 2,4-Dimethyl-pyrimidinyi-(5), 4,6-Dimethyl-pyrimidinyl-(2), Pyrrolidinyl-(2), Piperidyl-(3), Piperidyl-(l), Imidazolyl-(4), Imidazolyl-(5), Thiadiazolyl-(2), 5-Methyl-thia-' diazolyl-(2), 5-Aethyl-thiadiazolyl-(2) oder ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyridiniumrest und alk Aethylen ist.
Besonders geeignet sind Verbindungen der Formel Ia, worin R2 Wasserstoff oder Methyl ist, R, 2-Hydroxyäthyl oder Methyl ist, R, Oxo ist, R,- Wasserstoff Methyl, Hydroxymethyl, Propionyl, Acetyl, Formyl, Phenyl, p-Fluorphenyl, Thiazolyl-(2), Cyclopentano-[l,2-dl-thiazolyl-
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(2), 5-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2), .. Pyridyl-(2), Pyrimidinyl-(2) oder Thiadiazolyl-(2), 5-Aethylthiadiazolyl-(2) und alk Aethylen ist.
"Noch geeigneter sind Verbindungen der Formel Ib, worin R, Wasserstoff oder Methyl ist, R«, 2-HydroxySthyl oder Methyl ist, R^ Oxo ist, R5 Phenyl, p-Fluorphenyl, Thiazolyl- (2), Cyclopentanol(1,2-d]-thiazolyl-(2), 5-Acetylthiazolyl-(2), 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2) , Pyridyl-(2), Pyrimidinyl-(2), Piperidyl-(3), Thiadiazolyl-(2) oder 5-Aethyl-thiadiazolyl-(2) und alk Aethylen ist.
Besonders zu nennen sind von diesen neuen Imidazolen der Formel I das l,3-Di-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)1-2-oxo-tetrahydroimidazol, das 1-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-ll-methyl-4-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, das 1-I5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2)]-2-OXO-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-tetrahydroimidazol, das l-[Pyrimidinyl-(2)]-2-OXO-3-{l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, das 1-11,3,4,-Thiadiazolyl-(2)]-2-0X0-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, das l-[Cyclopentano-ll, 2-d]-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol und besonders das 1-[Thiazolyl-(2)1-2-OXO-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, das an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit
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Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von 30 bis 100 mg/kg/p.o. eine deutliche Abszessfreiheit bewirkt
Die neuen Imidazole werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
So kann man z.B. die neuen Imidazole dadurch herstellen, dass man ein Imidazol der Formel II
Rl R,
(II) ,
worin R1, R, und R3 obige Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige verfitherte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, eine Ammoniumgruppe oder insbesondere eine SuIfonylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel III
HN Ii—Rc (HI) ,
U
R4
umsetzt, worin R, , R,- und alk obige Bedeutung haben.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X
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ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasser st off säure, Broinwasser stoff säure oder Jodwasserstoff säure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische Sulfonsäure, z.B. Benzolsulf onsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine aliphatische Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure oder Aethansulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht X insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.
Eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe ist z.B. eine mit einem aromatischen oder aliphatischen,, vor allem einem niederen aliphatischen Alkohol verätherte Hydroxylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe oder eine Alkoxygruppe, vor allem eine Niederalkoxygruppe speziell Methoxy oder Aethoxy.
Eine verätherte Mercaptogruppe ist z.B. eine gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Benzylmercaptogruppe oder insbesondere eine Niederalkylmercaptogrüppe, wie die Aethyl- oder Methylmercaptogruppe.
Eine Ammoniumgruppe ist insbesondere ein quaternäre Amraoniumgruppe, vor allem eine Tri-niederalkylammoniumgruppe,
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z.B. die Trimethyl- oder Triäthyl-ammoniumgruppe oder das Kation einer aromatischen Stickstoffbase, z.B. die Pyridinium- oder Chinoliniumgruppe.
Eine Sulfonylgruppe ist insbesondere eine von einer organischen Sulfonsäure, insbesondere von einer aromatischen Sulfonsäure abgeleitete Sulfonylgruppe. So steht X insbesondere für Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder Methylsulfonyl.
Diese Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man setzt die Verbindung der Formel III in Form ihres N-Metall-Derivats ein, wie ihres N-Alkalimetall-Derivats, das beispielsweise aus der Verbindung der Formel III und einem Amid, Hydrid, einer Kohlenwasserstoff· verbindung, einem Hydroxyd oder Alkoholat eines Alkalimetalls, vie Lithium, Natrium oder Kalium, erhältlich ist und ohne Isolierung verwendet werden kann. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, oder organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z.B. Trimethylamin und Triethylamin, oder Pyridin. Man kann ferner auch, insbesondere wenn R1- in einer Verbindung der Formel III nicht Wasserstoff ist, einen Ueberschuss der Verbindung der Formel III verwenden. Vorteilhaft arbeitet man bei er-
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höht er Temperatur und/oder in Gegemrart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, oder cyclische aliphatische Aether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran.
Ferner kann man die neuen Imidazole dadurch herstellen, dass man ein Imidazol der Formel IV .
Rj
) N N-R5 . (IV) ,
vorin Ro, R/, R5 und alk obige Bedeutung haben, und einer der Reste R-j und R~ Wasserstoff oder Kiederalkyl ist und der andere Wasserstoff, nitriert.
Die Nitrierung kann in flir die Imidazol-Ghemie bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, wie Essigsäure, mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure, durch thermisches und/oder saures Behandeln eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel IV, mit Distickstofftetroxyd, z.B. Distickstofftetroxyd-Bortrifluorid, insbesondere in einem ge-
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eigneten Lösungsmittel, z.B. Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitroalkane, z.B. Kitromethan, oder mit Distickstofftetroxyd z.B. in Acetonitril, oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen.
Geeignete N-Nitro-Verbindungen sind z.B. Nitramide, wie Nitro-urethane, Nitro-guanidine, Nitro-biuret und Nitroharnstoff, z.B. Aethylendinitroharnstoff (vgl. J. org. Chem. 1952, 1886-1894).
Bei den Nitrierungen können saure Mittel anwesend sein, wie Essigsäure, in erster Linie Mineralsäuren, vor allem Schwefelsäure, vorzugsweise in konzentrierter Form.
Die saure Behandlung eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel IV wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 40 und 100°, z.B. bei 60-80°, vorgenommen. Das gewünschte Produkt kann nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, z.B. durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis oder in Eiswasser.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der -Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man in erhaltene Verbindungen, in denen Ro Hydroxyniederalkyl ist, R^ in üblicher Weise in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. So kann man z.B. eine erhaltene Hydroxyniederalkylverbindung mit einem reak-
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tionsfähigen Ester, z.B. einem oben genannten, eines Nieder- ' • alkanols, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einem genannten, z.B. einem Alkalihydroxyd .oder mit einem Diazoniederalkan, wie Diazomethan, vorzugsweise in Gegenx^art von Bortrifluorid, umsetzen.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R/ Thioxo ist, kann man R, in Üblicher Weise in die Oxogruppe umwandeln, insbesondere nach an sich bekannten Hydrolysemethoden, z.B. durch Behandeln der erhaltenen Thioxo-Verbindungen mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalihydroxyd, in Gegenwart eines Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R^ Wasserstoff
Ist, kann man in üblicher Weise einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R^ einführen. Die Einführung kann insbesondere durch Umsetzung der erhaltenen Verbindungen der Formel I mit einer Verbindung R1-X erfolgen, worin R1- obige Bedeutung hat aber verschieden von Wasserstoff ist und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist, wie eine der genannten, insbesondere ein Halogenatom, z.B. Chloratom, oder eine Benzolsulfonylgruppe. Zur Alkylierung geeignet ist "insbesondere auch Diniederalkylsulfat, wie Dimethylsulfat. Soll ein l-Hydroxjmiederalkylrest, z.B. der Hydroxymethylrest, Rr eingeführt werden, so kann die erhaltene Verbindung
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der Formel I auch mit einem Oxo-niederalkyl, z.B. zur Einführung von Hydroxymethyl mit Formaldehyd, umgesetzt werden. Soll ein 2-Hydroxyniederalk3'lrest, z.B. der 2-Hydroxyäthylrest, R1- eingeführt werden, so kann die erhaltene Verbindung auch mit einem 1,2-Epoxy-niederalkyl, z.B. zur Einführung von 2-Hydroxyäthyl mit Aethylenoxyd,umgesetzt werden. Vorzugs weise arbeitet man in neutralem oder schwach saurem Medium.
So kann man z.B. erhaltene Verbindungen der Formel VII
/a3Jv
worin R, f "R2» ^3» ^a un(^ a^ °bige Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel X-R1- umsetzen, worin R,- obige Bedeutung hat und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, eine Ammoniumgruppe oder eine SuIfonylgruppe ist. . l
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe eine Ammoniumgruppe und eine SuIfonylgruppe sind solche Gruppen, wie sie oben beschrieben
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wurden.
Die Umsetzung kann in Üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise, arbeitet man unter den gleichen Bedingungen wie sie für die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III beschrieben wurden.
Erhaltene Verbindungen, in denen Rc Wasserstoff ist, kann man in üblicher Weise acylieren, insbesondere durch Umseteung mit einem Acylierungsmittel. Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, z.B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketene, oder Ester, wie Ester mit niederen AIkanolen, wie Methanol oder Aethanol, oder Cyanmethylester in Betracht.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R5 Acyl ist, kann man Rc in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzen. So kann man eine Acylaminoverbindung hydrolysieren, vorzugsweise sauer katalysiert, z.B. mit Salzsäure oder Schwefelsaure. .
In erhaltenen Verbindungen, in denen Rc Hydroxyniederalkyl ist, kann man Rc in üblicher Weise, z.B. wie für die Umwandlung von Ro beschrieben, in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. Man kann aber auch einen Hydroxynie-
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deralkylrest R,- in üblicher Weise in einen Aminoniederalkyl-. rest umwandeln. So kann man eine erhaltene Hydroxyniederalkyl-Verbindung zunächst in eine Verbindung mit einem reaktionsfähig veresterten Hydroxyniederalkylrest umwandeln, wobei ein reaktionsfähiger Ester insbesondere solcher von starken anorganischen oder organischen Säuren, wie besonders von Halogenwasserstoffsäuren ist, z.B. der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, von Sulfonsäuren, wie insbesondere Arylsulfonz.B. Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, von Alky!sulfonsäuren oder von der Schwefelsäure. Z.B. kann man eine Hydroxyniederalkyl-Verbindung durch Behandeln mit halogenierenden Mitteln, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentabromid, in eine Halogenniederalkyl-Verbindung umwandeln. In dem erhaltenen reaktionsfähigen Ester kann dann in Üblicher Weise die reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe gegen eine Aminogruppe ausgetauscht werden, z.B. durch Behandeln mit entsprechenden Aminen.
In Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Ro eine Aminoniederalkylgruppe mit mindestens einem an ein Stickstoffatom gebundenen Wasserstoffatom aufweisen, kann man dieses in üblicher Weise substituieren. So kann man insbesondere so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel I, in der Ro eine primäre oder sekundäre Aminogruppe ist,
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mit einem reaktionsfähigen Ester eines einem Substituenten der Arainogruppe des Aminoniederalkylrestes entsprechenden Alkohols umsetzt.
Ferner kann man ein Imidazol der Formel I, das als Rest Rc einen N-heterocyclischen Rest trägt, N-oxydieEen.
Die Oxydation wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. mit N-Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Ozon, anorganischen Persäuren, z.B. Perschwefelsäuren, wie Caro1 sehe Säure, oder insbesondere mit organischen Peroxyverbindungen, vor allem organischen Persäuren, wie Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perbenzoesäure oder Phthalmonopersäure, die auch substituiert sein können, z.B. durch Halogenatome, wie Chloratome, beispielsweise Chlorphthalmonopersäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder tertiären Hydroperoxydverbindungen, wie tert.-Butyl- oder Cumolperoxyd, gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, wie Vanadium-, Titan- oder Molybdänverbindungen.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen R5 ein N-oxydierter N-heterocyclischer Rest ist, kann man reduktiv in die entsprechenden Verbindungen der Formel I Überführen, in denen R5 ein N-heterocyclischer Rest ist.
Die Reduktion erfolgt üblicher Weise vorteilhaft durch Einwirkung von Phosphor-halogeniden.
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Erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen aliphatischer R5 ein S-unsubstituierter heterocyclischer Rest ist, kann man zu den S-Oxyden (Sulfoxyden) oder S-Dioxyden (SuIfonen) oxydieren.
Die Oxydation zu den Sulfoxyden oder SuIfonen kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem S-Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Persäuren, insbesondere Peressigsäure, Perbenzoesäuren oder Phthalmonopersäuren, die auch substituiert sein können, z.B. durch Halogenatome, 1-Chlorbenzotriazol, Chromsäure, Kaliumpermanganat, Hypöhalogenite^ oder Salpetersäure, nitrose Gase u.dgl. oder elektrolytisch. Bei diesen Umsetzungen erhält man bei tieferen Temperaturen, insbesondere bei guter Kühlung, oder bei Verwendung von nur einem Moläquivalent des Oxydationsmittels die Sulfoxyde, während bei Erwärmen und/oder Verwendung von mindestens 2 Moläquivalenten des Oxydationsmittels die Sulfone erhalten werden. Die -Oxidation zu Sulfoxiden kann insbesondere auch durch Umsetzung mit 2,4,4,6-Tetrabromcyclohexadienon in einem ätherhaltigen Lösungsmittel, z.B. in Dioxan/Wasser oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumacetat, bewirkt werden.
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Erhaltene S-Oxyde lassen sich zu den S-Dioxyden oxydieren. Diese Oxydation kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. wie bei der oben beschriebenen, zu den Dioxyden führenden Oxydation.
' - ■ Erhaltene S-Oxyde können zu den entsprechenden S-unsubstituierten Verbindungen der Formel I reduziert verden z.B. mit einem Reduktionsmittel, wie einem Dileichtmetallhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid, oder einem Leichtmetallhydrid wie Diboran oder einem Borhydrid-Aetherat, z.B. von BHo-Tetrahydrofuran, oder vor allem Dichlorboran, oder z.B. mit Acetylchlorid, Sulfiten oder Jodwasserstoffsäure, oder insbesondere mit Triphenylphosphin.
Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, an aromatische Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden. Zudem ist bei allen Reduktionen, insbesondere katalytischen Hydrierungen, auf eine Thioa'thergruppierung Rücksicht zu nehmen. Ganz besonders ist auch darauf zu achten, dass die Nitrogruppe (R,
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oder lO nicht reduziert \d.rd. Bevorzugt sind schwefelfeste Katalysatoren zu verwenden und gegebenenfalls ist die Wasser stoff auf nähme volumetrisch zu verfolgen und nach Aufnahme der berechneten Menge die Hydrierung abzubrechen.
Verbindungen der Formel I1 die einen nitrierbaren Rest Rc (Aryl oder heterocyclischer Rest aromatischen Charakters) enthalten können in bekannter Weise und besonders wie - oben beschrieben nitriert werden.
Verbindungen der Formel I, die als Rest R2 eine Nitrogruppe enthalten, können in die entsprechenden 4-Nitroimidazole, d.h. solche Verbindungen der Formel I, die als Rest R, eine Nitrogruppe enthalten, umgelagert werden. Eine solche Umlagerung erfolgt beispielsweise durch Einwirkung z.B. eines Ueberschusses von Alkalijodid,besonders Kaliumiodid ,in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,vorzugsweise eines Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethyl&ulfoxyd, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Umlagerung von R2=Nitro in R^= Nitroverbindungen der Formel I kann ebenfalls erfolgen durch Einwirkung eines Jodides, das dem Rest R^ entspricht, RoJ5 wie z.B. Einwirkung von Methyljodid auf Verbindungen der Formel I, die als R~-Rest eine Methylgruppe enthalten. Bei dieser Umlagerung wird das unsubstituierte Stickstoffatom des Imidazol-
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...... . . 23Α828Λ
ringes quaternisiert. Anschliessend wird das quaternäre Salz pyrolysiert. Diese Umlagerung erfolgt ebenfalls z.B. in Gegenv7art eines inerten Lösungsmittel, vorzugsweise den oben beschriebenen.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische,
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aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol, Milch-, Aepfel-, Wein-,' Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluol- -sulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Trypthophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze Überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausftihrungsformen eines Verfahrens, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder ge-
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•. - 35 -
gebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und
der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-To luy !weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Campersulf onsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endproduk-
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te in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt. Falls zweckmässig, wird in grosser Verdünnung gearbeitet (Verdünnungsprinzip).
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeig-
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neten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe,Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeuti- -schen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie könneri auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und den individuellen Bedürfnissen des Patienten variieren. Bevorzugt verabfolgt man einem Warmblüter von etwa 70 kg eine Tagesdosis von etwa 0,25 bis 1,0 g.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und
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Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Eu einer Suspension von 2,4 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 1 Stunde unter Rühren bei 20° bis 30° eine Lösung von 8,5 g 1-lThiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol in 200 ml Dimethylformamid. Anschliessend rührt man noch 1 Stunde weiter bei 20° bis 30°. Dann gibt man 10,3 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-imidazol, gelbst in 75 ml Dimethylformamid, zu und rührt noch 1 Stunde bei 90° bis 100°. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Eindampfrückstand mit Petrol-Sther gewaschen, mit ca. 50 ml Wasser zerrieben, abgenutscht-•und zunächst gründlich mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen. Das Rohprodukt wird aus 100 ml 2-Aethoxyäthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 1-[Thiazolyl-(2)J-2-OXO-3-[1-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2) ]-tetrahydroimidazol der Formel
IT-
χ / „ ff ^
Il
0
schmilzt bei 226°.
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10 g i,3-Di-Il-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol (F. 211°-212°), 25 g Kaliumiodid und 125 ml Dimethylformamid werden 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Eindampfrückstand mit Wasser zerrieben und abgenutscht. Das Rohprodukt wird zuerst aus 35 ml Dimethylformamid und dann nochmals aus 50 ml Dimethylformamid umkristallisiert. Das so erhaltene l,3-Di-[l-methyl-4-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol der Formel
I i I
.CH, O CH,
schmilzt bei 263°-265°.
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Beispiel 3
Zu einer Suspension von 1,2 g 50%igem Natriumhydrid in 40 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei 20-30° eine Lösung von 5,3 g l-[5-Acetyl-thiazolyl-(2)j-2-oxo-tetrahydroimidazol in 100 ml Dimethylformamid . Anschliessend rührt man noch 2 Stunden weiter bei 20-30°. Dann gibt man 5,2 g 1-Methy1-2-methyIsulfonyl-5-nitro-imidazol gelöst in 50 ml Dimethylformamid zu und rührt noch 1 Stunde bei 90-100 . Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Eindampfrückstand mit Petroläther gewaschen, mit 100 ml Wasser zerrieben, abgenutscht und zuerst gründlich mit Wasser, dann mit Isopropanol gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wird aus 15 ml Dimethylformamid umkristallisiert. Das so erhaltene 1-[5-Acetyl-thiazolyl-(2)]-2-OXO-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)}-tetrahydroimidazol der Formel
■Ν τ 1 Ν
Γι I
-N Ν—
IMΠ
Ca0000
H J
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ο 234828Λ
schmutzt bei 275-277 unter Zersetzung:
Das als Ausgangsmaterial benötigte l-[5-Acetylthiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol kann beispielsweise durch Kondensation von 2~Amino-5-acetyl-thiazol mit ß-Chloräthylisocyanat und darauf folgendem Ringschluss (z.B. Behandeln mit einer Base, wie Natronlauge oder auch Natriumacetat) gewonnen werden. Es schmutzt bei 271-274° Zers.
. . Beispiel 4
Zu einer Suspension von 2,4 g 50%igem Natriumhydrid in 75 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 1 Stunde unter Rühren bei 20-30° eine Lösung von 9,0 g l-(4-Fluorophenyl)-2-oxo-tetrahydroimidazol in 75 ml Dimethylformamid. Anschliessend rührt man noch 1 Stunde weiter bei 20-30 . Dann gibt man 10,3 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol, gelöst in 75 ml Dimethylformamid, zu und rührt noch 1 Stunde bei 90-100°. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Eindampfrückstand mit 100 ml Wasser zerrieben, abgenutscht, zuerst gründlich mit Wasser, dann mit Isopropanol und zum Schluss noch mit Petroläther gewaschen.
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Das Rohprodukt wird aus 85 ml 2-Aethoxy-äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 1- (4-Fluor-phenyl) -2-OXO-3- [l-iaethyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol der Formel
schmiltzt bei 216-218°.
Das als Ausgangsmaterial benötigte l-(4-Fluorophenyl)-2-oxo-tetrahydroimidazol kann beispielsweise durch Kondensation von 4-Fluoranilin mit ß-Chloräthylisocyanat und darauf folgendem Ringschluss gewonnen werden. Es schmiltzt bei 148-149°.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 2,4 g 50%igem Natriumhydrid in 75 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 40 Minuten unter Rühren bei 40 bis 50° eine Lösung von 8,2 g l-[Pyrimidinyl-(2)J-2-oxo-tetrahydroimidazol in 200 ml Di-
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methylformaniid. Anschliessend rührt man noch l Stunde 30 Minuten v?eiter bei 50°. Dann gibt man 10,3 g I-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-imidazol gelöst in 75 ml Dimethylformamid zu und rührt noch 1 Stunde bei 90 bis 100°. Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Reaktionsprodukt abgenutscht, auf 70 ml Wasser aufgetragen, erneut abgenutscht und gründlich mit Hasser, Isopropanol und zum Schluss noch mit Petroläther gewaschen. Das so erhaltene 1- [Pyrimidinyl-(2) ] -2-oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol der Formel
schmilzt bei 264-266° unter Zersetzung.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-[Pyrimidinyl-(2)J-2-oxo-tetrahydroimidazol kann beispielsweise durch Kondensation von 2-Amino-pyrimidin mit ß-Chloräthylisocyanat und darauffolgendem Ringschluss gewonnen werden. Es schmilzt bei 235-236°.
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Beispiel 6
Zu einer Suspension von 2,4g 50%igem Natriumhydrid in 75 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 1 Stunde unter Rühren bei 30 bis 40° eine Lösung von 10,5 g 1-[Cyclopentanole 2-d] -thiazolyl- (2) ]-2roxo-tetrahydroimidazol in 200 ml Dimethylformamid. Anschliessend rührt man noch 1 Stunde weiter bei 30 bis 40°. Dann gibt man 10,3 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-imidazol gelöst in 75 ml DimethyIfor inamid zu und rührt noch 1 Stunde bei 90 bis 100°. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Eindampfrückstand mit 100 ml Wasser zerrieben, abgenutscht, zuerst gründlich mit Wasser, dann mit Isopropanol und zum Schluss noch mit Petrolfither gewaschen. Das Rohprodukt wird aus 130 ml 2-Aethoxygthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 1-fCyclopentanoil,2-d]-thiazolyl-(2)]-2-OXO-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol der Formel
T \ /
N 		I -ι Ή η
1—Il
I \/
U /~\ /sy
CH O
-N
I)
3
schmilzt bei 221-222°.
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Das als Ausgangsmaterial benötigte 1- [Cyclopentane»- [l,2-d]-thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroiniidazol kann beispielsweise durch Kondensation von 2-Amino-cyclopentano[l,2-d]-th'iazol mit ß-Chloräthylisocyanat und darauffolgendem Ringschluss gewonnen werden. Es schmilzt bei 257°.
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 2,4g 50%igem Natriumhydrid in 75 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 1 Stunde unter Rühren bei 40 bis 50° eine Lösung von 8,2 g 1-[Pyridyl-(2)J-2-oxo-tetrahydroimidazol in 100 ral Dimethylformamid. Anschliessend rührt man noch 1 Stunde weiter bei 40 bis 50°. Dann gibt man 10,3 g l-Methyl-Z-methylsulfonyl-S-nitro-imidazol gelöst in 75 ml Dimethylformamid zu und rührt noch 1 Stunde bei 90 bis 100°. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Eindampfrückstand mit 200 ml Wasser zerrieben, abgenutscht, zuerst gründlich mit Wasser, dann mit Isopropa- nol und zum Schluss noch mit Petroläther gewaschen. Das bei 210-213° schmelzende Rohprodukt wird aus 50 ml 2-Aethoxy-Mthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 1-[Pyridyl-(2)]-
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2-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol der Formel
schmilzt bei 213-215°. · '■''■''.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[Pyridyl-(2) ] -2-oxo-tetrahydroiniidazol kann beispielsweise durch Kondensation von 2-Arainopyridin mit ß-Chloräthylisocyanat und darauffolgendem Ringschluss gewonnen werden. Es schmilzt bei 165-166°. - · "
• Beispiel 8
Zu einer Suspension von 2,3 g 50%igem Natriumhydrid in 75 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 1 Stunde unter Rühren bei 30 bis 40° eine Lösung von 8,1 g 1-[I,3,4-' Thiadiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol in 150 ml Dimethyl-
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formamid. Anschliessend rührt man noch 1 Stunde weiter bei 30 bis 40°. Dann gibt man 9,8 g l-Methyl^-methylsulfonyl-S-nitro-imidazol gelöst in 75 ml Dimethylformamid zu und rlihrt noch 1 Stunde bei 90 bis 100°. Danach wird das Reaktionsgelaisch eingedampft, der Eindampfrückstand mit 100 ml Wasser zerrieben, abgenutscht, zuerst gründlich mit Wasser, dann mit Isopropanol und zum Schluss noch mit Petroläther gewaschen. Das bei 188-190° schmelzende Rohprodukt wird aus 85 ml 2-Aethoxy-äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 1-[1,3,4-Thiadiazolyl-(2)]-2-OXO-3-ll-methyl~5-nitro-imidazolyl· (2)}-tetrahydroimidazol der Formel -
O2Jf-
■■Ν
CH3
schmilzt bei 192-194°.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-[1,3,4-Thiadiazolyl~(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol kann beispielsweise -durch Kondensation von 2-Amino-l,3,4-thiadiazol mit ß-Chlor· äthylisocyanat und darauffolgendem Ringschluss gewonnen werden. Es schmilzt bei 240-241°.
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Beispiel 9
Zu einer Suspension von 1,1 g 50%igem Natriumhydrid in 40 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 1 Stunde unter Rühren bei 30-40° eine Lösung von 5,6 g 1-[5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol in 75 ml Dimethylformamid. Anschliessend rührt man 1 Stunde weiter bei 30-40°. Dann gibt man 4,7 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-imidazol gelöst in 50 ml Dimethylformamid zu und rührt 1 Stunde bei 90-100°. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und wie im Beispiel 8 beschrieben aufgearbeitet. Das bei 222-228 schmelzende Rohprodukt wird aus 200 ml 2-Aethoxy-äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene l-[5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-(l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol der Formel
O2N¥ \y s .
| 2
CH-
schmilzt bei 23O°-232° unter Zersetzung.
Das als Ausgangsmaterial benötigte l-[5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2)J-2-OXO-tetrahydroimidazol kann bei·
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spielsweise durch Kondensation von 2-Amino-5-raethylsulfonylthiazol mit ß-Chloräthylisocyanat und darauf folgenden Ringschluss gewonnen werden. Es schmilzt bei 246°.
Beispiel 10
Zu einer Suspension von 2,4 g 50%igen Natriumhydrid in 75 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von einer
Stunde unter RUhren bei 20° bis 30° eine Lösung von 10,7 g
1-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol in 200 ml Dimethylformamid. Anschliessend rllhrt man noch 1 Stunde weiter bei 20° bis 30°. Dann gibt man 10,3 g 1-Methyl-2-methy1-sulfonyl-5-nitro-imidazol, gelöst in 75 ml Dimethylformamid,
zu und rlihrt noch 1 Stunde bei 80° bis 90°. Dann wird das
Reaktionsgemisch unter Eisklihlung mit Eisessig angesäuert,
eingedampft, der Eindampfrückstand in 300 ml Aethylenchlorid gelöst und 5-mal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttet. Der
Aethylenchlorid-Auszug wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Eindampfrückstand zuerst aus 60 ml und dann nochmals aus 25 ml 2-Aethoxyäthanol umkristallisiert. Das so erhaltene l-l5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-
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oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)3-tetrahydroimidazol
der Formel
schmilzt bei 197-199°.
Beispiel 11
Tabletten enthaltend 250 mg aktiver Substanz werden auf übliche Weise, z.B. in folgender Zusammensetzung pro Tablette, hergestellt:
Zusammensetzung
1-!Thiazolyl-(2)]-2-OXO-3-U-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydro-imidazol 250 mg
"Milchzucker 36 mg
Weizenstärke 100 mg
Kolloidale Kieselsäure 16 mg
Talk ■ . 16 mg
Magnesiumstearat . 2 mg
420 mg 409816/1202
Herstellung
• 1-[Thiazolyl-(2)]-2-OXO-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl~(2)]-tetrahydro-imidazol wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben, wobei eine Pulvermischung erhalten wird. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben.'Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 420 mg Gewicht (mit Bruchrille) verpresst.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole der Formel I
    B,—π N alk
    τ V
    H5 V
    worin einer der Reste R, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe bedeutet, R~ Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, R1-, wenn R, die Nitrogruppe ist, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Acyl, Aryl oder einheterocyclischer Rest ist oder R,-, wenn R2 die Nitrogruppe ist, Aryl oder ein heterocyclischer Rest, mit Ausnahme einer gegebenenfalls substituierten 2-ImidazoIylgruppe, ist und alk Niederalkylen ist, und deren Salze, S-Oxyde,SuIfone und N-Oxyde, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Imidazol der Formel II
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    R,
    •Ν IJ
    (H)
    R3
    worin R, , R2 und R-, obige Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, eine Ammoniumgruppe oder eine Sulfonylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel III
    alk
    HN N-R5 (III)
    D
    4
    umsetzt, worin R, , R1- und alk obige Bedeutung haben oder b) ein Imidazol der Formel IV
    -N alk
    Il ' N
    N ,If-R. (IV) ,
    N X
    I ■ R3 B
    vorin R^, R/t Rv "η^ al^ obige Bedeutung haben, und einer der Reste Rl und Ri Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
    409816/1202
    und, wenn erwtlnscht, im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder andere Salze oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X in einer Verbindung der Formel II eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe ist.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine durch eine .Halogenwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure oder Methansulfönsäure veresterte Hydroxy gruppe ist.
    4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X eine von einer organischen SuIfonsäure abgeleitete .SuIfonylgruppe ist.
    409816/1202 .
    » ι
    6. Verfahren nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass X Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder Methylsulfonyl ist.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung einer Verbindung der Formel IV mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, durch thermisches und/oder saures Behandeln eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel IV, mit Distickstofftetroxyd oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen durchführt.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
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    • - 57 - .
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel Ia
    2 R
    N alk
    'J ■/ \—Rc (Ia)
    N \/ R3 R4
    R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R« Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, und R^ Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, eine Alkanoylgruppe, ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Benzo[bh furyl-, Thienyl-, Benzo[bJthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, 3H-Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-(4)-, Imidazolyl-(5)-, ImidazoIyI-(2)-, Furazanyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Acridinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinoxalinyl-, Phenazinyl-, 1, 3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrothienyl-, Pyrrolidinyl-, Indolinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-, Tetrahydro-thiazolyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Thiopyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydiropyridyl-,
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    ο ο / ο ο ρ. /
    Piperidyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-, Oxazinyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thiomorpholinyl- oder Piperazinylrest sowie ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrölidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N1-Niederalkyl-piperazino-, N1-/J-Hydroxyäthyl-piperazino oder Pyridiniutn-rest ist und alk Niederalkylen ist, oder deren S-Oxyde, SuIfony oder N-Oxyde und/oder Salze herstellt.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel Ib herstellt
    (Ib) ,
    R4
    worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R^ Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist und R5 ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Benzofb]furyl-, Thienyl-, Benzoiblthienyl, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, 3H-Pyra-
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    zolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-(4) -, Itnida5iolyl-(5)-, Furazanyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-j Iso· chinolyl-, Acridinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinoxalinyl-, Phenazinyl-, 1,3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Tetrahjrdrofuryl-, Tetrahydrothienyl-, Pyrrolidinyl-, Indolinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-, Tetrahydro-thiazolyl-, Iraidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Thiopyranyl-, Tetrahydro-thiopyranyl-, Tetrahydropyridyl-, Piperidyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-, Oxazinyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thiomorpholinyl- oder Piperazinylrest, sowie ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, Nf-Kiederalkyl-piperazino, N1-/5-Hydroxyäthyl-piperazino oder P3Tridinium-rest ist und alk Niederalkylen ist, oder deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze herstellt.
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel Ia, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R« Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niede-ralkylsulf onylniederalkyl, Diniederalky laininoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalky1, Niederoxaalkylen-
    409816/1202
    ι ι
    aininoniederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, und R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalk3rlenaminoniederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl, Niederalkanoyl, ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder mehrfach substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4)-, Iraidazolyl-(2)-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrazolinyl-, Indolinyl-, Pyrazolidinyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thiomorpholinyl-, oder Piperazinyl-rest, ein gegebenenfalls C-niederalkierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino-, N'-ß-Hydroxyäthyl-piperazino-, oder Pyridiniumrest ist und alle 1,2-Aethylen ist, oder deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze herstellt. "~
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, da-
    409816/1202 BAD ORIGINAL
    durch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel Ib, • worin R-j Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R~ Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenaminoniederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, und R1- ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder mehrfach substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Thienyl-, Fyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4)~, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyriniidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrazolinyl-, Indolinyl-, Pyrazolidinyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thiomorpholinyl-, oder Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N1-Hiederalkyl-piperazino-, N'-ß-Hydroxyäthyl-piperazino-, oder Pyridinium-rest ist und aIk 1,2-Aethylen ist, oder deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze herstellt.
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    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel Ia, worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, IU Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, und Rc Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkanoyl, ein gegebenenfalls einfach- substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, Imidazolyl-(5)-, 4,5-Dihydro^thiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Iraidazolyl-(4)-, Imidazolyl-(2)-, Pyridyl-, Thiadiazolyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrimidinyl- oder Piperazinyl rest ist, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, H'-Niederalkyl-piperazino, N'-ß-Kydroxyäthyl-piperazino oder Pyridinium-rest ist und alk 1,2-Aethylen ist, oder deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze herstellt.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel Ib, worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R^ Oxo oder Thioxo ist, und R5 ein gegebenenfalls einfach- sub-
    409816/1202
    ■- 63 -
    statuierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, Imidazolyl-(5)-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Imidazolyl-(4)-, · Pyridyl-, Thiadiazolyl-, Mprpholinyl-, Thiomorpholinyl-. Pyrimidinyl- oder Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazino-, N1-Niederalkylpiperazino, N1-ß-Hydroxyäthyl-piperazino oder Pyridiniumrest ist und alk Aethylen ist, oder deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze herstellt.
    15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel Ia, worin R« Wasserstoff oder Nieäeralkyl ist, R3 Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist und R- Wasserstoff, · Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkanoyl, ein gegebenenfalls o-, m-, oder p-halogenierter Phenylrest, oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, 4,5-Dihydrothiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4)-, Itnidazplyl-(2)-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Morpholinyl-,ein gegebenenfalls niederalkylierter Thiomorpholi· nyl-, gegebenenfalls niederalkylierter Pyrimidinyl-, oder ge-
    409316/1202 ·
    gcbenenfalls niederalkylierter Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederall^'liertcr Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N1-ß-Hydroxyäthyl-piperazino- oder Pyridinium-rest ist und alk Aethylen ist, oder deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze herstellt.
    16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel Ib,
    worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R„ Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist und R^ ein gegebenenfalls o-, m-, oder p-halogenierter Phenylrest, oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4)-, Tliiadiazolyl-, Pyridyl-, Morpholinyl-, gege- *· benenfalls niederalkylierter Thiomorpholinyl-, gegebenenfalls niederalkylierter Pyrimidinyl-,oder gegebenenfalls niederalkylierter Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C~niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-/5-Hydrdxyäthyl-piperazino- oder Pyridinium-rest ist und alk Aethylen ist, oder deren S-Oxyde, Sulfone, N-Oxide und/oder
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    Salze herstellt.
    .17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel Ia, worin I^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R„ Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, und R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Propionyl, Butyryl, Acetyl, Formyl, Phenyl, ο-, m-, oder p-Fluorphenyl, 4-Thiazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-thiazolyl-(2), Cyclopentane-[1,2-dJ-thiazolyl-(2), 5-Amino-l,3,4-thiadiä-2olyl-(2), 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2), Tetrahydro-thiazolyl-(2), 4-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2), Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyl-(4), 4,6-Dimethyl-pyridyl-(2), 3,5-Dimethyl-pyridyl-(2), Pyrimidinyl-(2), Pyrimidinyl-(5), 2,6-Dihydroxy-pyrimidinyl-(4) , 2,4-Dimethyl-pyrimidinyl-(5), 4,6-Dimethyl-pyrimidinyl-(2), Pyrrolidinyl-(2), Piperidyl-(3), Imidazolyl-(2), Imidazolyl-(4), Imidazolyl-(5), Thiadiazolyl-(2), 5-Methyl-thiadiazolyl-(2), 5-Aethyl-thiadiazolyl-(2) oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyridiniumrest und alk Aethylen ist, oder deren Salze herstellt.
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    18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch, gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel Ib, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R^ Oxo oder Thioxo ist, und R5 Phenyl, ο-, m-, oder ρ-Fluorphenyl, 4-Thiazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-thiazolyl-(2), Cyclopentano-I1,2-d]-thiazolyl-(2), 5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl-(2), 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2), Tetrahydro-thiazolyl-(2), 4-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2), Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyl-(4), 4,6-Dimethyl-pyridyl-(2), 3,5-Dimethyl-pyridyl-(2),.Pyrimidinyl-(2), Pyrimidinyl-(5), 2,6-Dihydroxy-pyrimidinyl (4), 2,4-Dimethyl-pyrimidinyl-(5), 4,6-Dimethyl-pyrimidinyl-(2), Pyrrolidin}'!-(2), Piperidyl-(3), Piperidyl-(l), Imidazolyl-(4), Irnidazolyl-(5), Thiadiazolyl-(2), 5-Methyl-thiadiazolyl-(2), 5-Aethyl-thiädiazolyl-(2) oder ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyridiniumrest und alk Aethylen Ist, oder deren Salze herstellt.
    19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel Ia, worin R« Wasserstoff oder Methyl ist, R3 2-Hydroxyäthyl oder Methyl ist, R, Oxo ist, R_ Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl,
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    Propionyl, Acetyl, Formyl, Phenyl, p-Fluorphenyl, Thiazolyl-(2), Cyclopentano-[1,2-d]-thiazolyl-(2), 5-Acetyl-thiazolyl-(2) , 5-Methylsulfonyl-thiazolyl- (2) , Pyridyl- (2) , Pyritnidinyl-(2), Thiadiazolyl-(2) oder 5-Aethyl-thiadiazolyl-(2) , Pyridiniumrest und alk Aethylen ist, oder deren Salze herstellt.
    20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel Ib, worin R-. Wasserstoff oder Methyl ist, R~ 2-Hydroxyäthyl oder Methyl ist, R/ Oxo ist, R5 Phenyl, ρ-Fluorphenyl, Thiazolyl-(2), Cyclopentano[1,2-d!-thiazolyl-(2), 5-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2), Pyridyl-(2), Pyrimidinyl-(2), Thiadiazolyl-(2) oder 5-Aethyl-thiadiazolyl-(2) und alk Aethylen ist oder deren Salze herstellt.
    21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-!Thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-llmethyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt.
    22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das l,3-Di-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol herstellt.
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    23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-[Pyrimidinyl-(2))~2-oxo-3-ll-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt.
    24, Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das !-[Cyclopentano-ll^-d]-thiazolyl-^) ] -2-OXO-3- [l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2) ] -tetrahydroimidazol herstellt.
    25. : Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-[1,3,4-Thiadiazolyl-(2)]-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt.
    26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-15-Methylsulfonyl-thiazolyl· (2)]-2-OXO-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol herstellt.
    27. Imidazole der Formel I
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    2 \
    - 69 -
    -N alk
    IJ V N
    «4
    worin einer der Reste R-, und R„ Wasserstoff oder Nieder-"alkyl und der andere die Nitrogruppe bedeutet, R3 Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Nieder· alkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R/ Oxo oder Thioxo ist, Rc, V7enn R^, die Nitrogruppe ist, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxynieder· alkyl, Aminoniederalkyl, Acyl, Aryl oder ein heterocyclischer Rest ist oder Rc, wenn R^ die Nitrogruppe ist, Aryl oder ein heterocyclischer Rest, mit Ausnahme einer gegebenenfalls substituierten 2-Imidazoly!gruppe, ist und alk Niederalkylen ist, und deren Salze, S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde.
    28. Imidazole der Formel Ia
    H4
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    worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Nie-.deralkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniedcralkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R/ Oxo oder Thioxo ist, und Rr Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, eine Alkanoylgruppe, ein. gegebenenfalls einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthyl· rest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Benzo[bJ-furyl-, Thienyl-, Benzo[bJthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazo'lyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, 3H-Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-(4)-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(2)-, Furazanyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Acridinyl-, Pyi-azinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinpxalinyl-, Phenazinyl-, 1, 3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrothienyl-, Pyrrqlidinyl-, Indolinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-, Tetrahydro-thiazolyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Thiopyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydropyridyl-, Piperidyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-, Oxazinyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thiomorpholinyl- oder Piperazinylrest sowie ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholi-
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    no-, Piperazino-, N'-Niederalky l-piperazi.no-, H'-p-Hydroxyäthyl-piperazino oder Pyridinium-rest ist und alk Niederalkylen ist, und deren S-Oxyde, Sulfone, N-Oxyde und/oder Salze. ·
    Imidazole der Formel Ib
    N alk
    J5 (Ib). ,
    worin R, \iasserstoff oder Kiederalkyl ist, R« Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Kiederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist und Rr ein gegebenenfalls einfachi zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Benzolbjfuryl-, Thienyl-, Benzo[bjthienyl, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, 3H-Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-(4)-, Imidazolyl-(5)~, Furazanyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Acridinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-·, Chinoxal5.nyl-, Phenazinyl-, 1,3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Tetrahj'drofuryl-, Tetrahydrothienyl-, Pyrrolidinyl-,
    409816/1202 .
    Indolinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, 4,5-Dihydro-thia-.zolyl-, Tetrahydro-thiazolyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Thiopyranyl-, Tetrahydro-thiopyranyl-, Tetrahydropyridyl-, Piperidyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-, Oxazinyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thiomorpholinyl- oder Piperazinylrest, sowie ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thioraorpholino-, Piperazino-, N1-Niederalkyl-piperazino, N1-/3-Hydroxyäthyl-piperazino oder Pyridinium-rest ist und alk Niederalkylen ist, und · deren S-Oxyde, SuIfony oder N-Oxyde und/oder Salze.
    30. Imidazole der Formel Ia,v7orin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist,R3 Niederalkyl.Hydroxyniederalkyl.NiederalkoxyniederalkyljKiederalkylsulfonylniederalkyl.Diniederalkylatninoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenaniinoniederalky1, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl ist, R/ Oxo oder Thioxo ist, und Rc Wasserstoff, l?iederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylarninoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenaminoniederalkyl,. Niederthiaalkylenatnino-niederalkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl, Niederalkanoyl, ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder mehrfach substituierter
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    Phenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2). Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4)-, Iinidazolyl-(2)-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyra-Eolinyl-, Indolinyl-, Pyrazolidinyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thiomorpholinylr, oder Piperazinyl-rest, ein gegebenenfalls C-niederalkierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N1-Niederalkylpiperazino-, N1-ß-Hydroxyäthyl-piperazino-, oder Pyridiniumrest ist und alk 1,2-Aethylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze.
    31. Imidazole der Formel Ib,worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Niederalkyl.Hydroxyniederalkyl.Niederalkoxyniederalkyl,Niederalkylsulfonylniederalkyl,Diniederalkylaminoniederalkyl.Niederalkylenamino-niederalkyl.Niederoxaalkylenaminpniederalkyl,Niederthiaalkylenamino-niederalkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl ist,R. Oxo oder Thioxo ist, und Rc ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder mehrfach substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls substituier-
    409816/1202 .
    • - 74 -
    ter Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-:, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2 >-,-Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4)-» Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5- oder 1,2,4-Triazinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrazolinyl-, Indolinyl-, Pyrazolidinyl-, Imidazolinyl-, Itnidazolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thiomorpholinyl-, oder Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N1-Kiederalkyl-piperazino-, N'-/3-Hydroxyäthyl-piperazino-, oder Pyridinium-rest ist und alk 1,2-Aethylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze..
    32. Imidazole der Formel Ia,worin I^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R^ Hydroxyniederalkyl oder Kiederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist,und R5 Wasserstoff,Niederalkyl,Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkanoyl, ein gegebenenfalls einfach- substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, Imidazolyl-. (5)-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Iinidazolyl-(4)-, Iraidazolyl-(2)-, Pyridyl-, Thiadiazolyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-,. Pyrimidinyl- oder Piperazinyl-
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    rest ist, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N1 -Niederalkyl-piperazino, N1-/3-Hydroxyäthyl-piperazino oder Pyridiniurn-rest ist und alle T,2-Aethylen ist, sov7ie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze..
    33. Imidazole der Formel Ib, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist,R-, Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist,und R1. ein gegebenenfalls einfachsubstituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, Imidazolyl-(5)-, 4,5-Dihydro-thiazo-IyI-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Imidazolyl-(4)-, Pyridyl-, Thiadiazolyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrimidinyl- oder Piperazinylrest," ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino, N1-ß-Hydraxyäthyl-piperazino oder Pyridiniumrest ist und alk Aethylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze.
    34. Imidazole der Formel Ia,worin R^ Wasserstoff oder Niederalkyl ist,R3 Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist und R^ Viasserstoff,Niederalkyl,Hydroxy-
    409816/120 2
    ι 11 >
    niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkanoyl, ein gegebenenfalls ο-, m-, oder p-halogenierter Phenylrest, oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, 4,5-Dihydrothiazolyl-(2)-f Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4)-, Imidazolyl-(2)-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Morpholiny1-,ein gegebenenfalls niederalkylierter Thiomorpholi nyl-, gegebenenfalls niederalkylierter Pyrimidinyl-, oder gegebenenfalls niederalkylierter Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, N-Piperazino-, Nf-Niederalkyl-piperazino-, N1-/3-Hydroxyäthyl-piperazino- oder Pyridinium-rest ist und alle Aethylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze.
    35. Imidazole der Formel Ib,worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist,R3 Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist und R5 ein gegebenenfalls o-,m-,oder p-halogenierter Phenylrest, oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2)-, Tetrahydro-thiazolyl-(2)-, Imidazolyl~(5)-, Imidazolyl-(4 >, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Morpholinyl-, gegebenenfalls niederalkylierter Thiomorpholinyl-, gegebenen-
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    -77- ■ · % t .
    falls niederalkylierter Pyrimidinyl-,oder gegebenenfalls niederalkylierter Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N1 -β-Hydroxyäthyl-piperazino- oder Pyridinium-rest ist und alk Aethylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze. «
    36. Imidazole der Formel Ia,worin IL· Wasserstoff oder Niederalkyl ist,IU Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R^ Oxo oder Thioxo ist,und R5 Wasserstoff,Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Propionyl, Butyryl, Acetyl, Formyl, Phenyl, ο-, m-, oder p-Fluorphenyl, 4-Thiazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-thiazolyl-(2), Cyclopentane-U,2-d]-thiazolyl-(2), 5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl-(2), 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2), Tetrahydro-thiazolyl-(2), 4-Acetyl-thiazolyl-.(2) , 5-Acetyl-thiazolyl-(2) , 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2), Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyl-(4), 4,6-Ditnethyl-pyridyl-(2), 3,5-Dimethyl-pyridyl-(2), Pyrimidinyl-(2), Pyrimidinyl-(5), 2,6-Dihydroxy-pyrimidinyl· (4) , 2,4-Dimethyl-pyrimidinyl-(5), 4,6-Dimethyl-pyrimidinyl-(2), Pyrrolidinyl-(2), Piperidyl-(3), ImidazoIyI-(2), Imidazolyl-(4), Imidazolyl-(5), Thiadiazolyl-(2), 5-Methyl-thiadiazolyl-(2), 5-Aethyl-thiadiazolyl-(2) oder eine gegebenenfalls
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    C-niederalkylierter Pyridiniumresfc und alk.Aethylen ist, und deren Salze.
    \37j_-* Imidazole der Formel Ib,v7orin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist,R3 Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R/ Oxo oder Thioxo ist,und R5 Phenyl,ο-,πι-,oder p-Fluorphenyl, 4-Thiazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-thiazolyl~(2), Cyclopentano-[l,2-dJ-thiazolyl-(2), 5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl-(2), 4,5-Dihydro-thiazolyl-(2) , Tetrahydro-thi'azolyl-(2), 4-Acetyl-thiazolyl- (2), 5-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2), Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyl-(4), 4.6-Dimethyl-pyridyl-(2), 3,5-Dimethyl-pyridyl-(2), Pyrimidinyl-(2), Pyrimidinyl-(5), 2,6-Dihydroxy~pyrimidinyl· (4), 2,4-Dimethyl-pyrimidinyl-(5), 4,6-Dimethyl-pyrimidinyl-(2), Pyrrolidinyl-(2), Piperidyl-(3), Piperidyl-(l), Imidazolyl-(4), Imidazolyl-(5), Thiadiazolyl-(2), 5-Methyl-thiadiazolyl-(2), 5-Aethyl-thiadiazolyl-(2), oder ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyridiniumrest und alk Aethylen ist, lind deren Salze.
    38. Imidazole der Formel Ia, worin R2 Wasserstoff oder Methyl ist, R3 2-HydroxyHthyl oder Methyl ist, R, Oxo ist, R5 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Propionyl, Acetyl, Formyl, Phenyl,
    409-816/1202
    p-Fluorphenyl, Thiazolyl-(2), Cyclopentane)- [1,2-d]-thiazolyl· •(2), 5-Acetyl-thiazolyl«(2), 5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2), Pyridyl-(2), Pyrimidinyl-(2), Thiadiazolyl-(2) oder 5-Aethylthiadiazolyl-(2) und alk Aethylen ist, und deren Salze.
    39. Imidazole der Formel Ib, worin IL Wasserstoff oder Methyl ist, R3 2-Hydroxyäthyl oder Methyl ist, R, Oxo ist, Rc Phenyl, p-Fluorphenyl, Thiazolyl-(2), Cyclopentanotl,2-dl· thiazolyl-(2>, 5-Acetyl-thiazolyl-(2), 5-Methylsulfonylthiazolyl-(2), Pyridyl-(2), Pyrimidinyl-(2), Thiadiazolyl-(2) oder 5-Aethyl-thiadiazolyl-(2) und alk Aethylen ist, und deren Salze.
    40. 1-!Thiazolyl-(2)]-2-OXO-3-Il-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol.
    Al. l,3-Di-U-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroiffiidazol.
    42. 1-lPyrimidinyl-(2)J-2-OXO-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol.
    43. l-lCyclopentano-[l,2-d]-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-I l-methyl-5-nitroitnidazolyl-(2) ] -tetrahydroimidazol.
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    44. l-[l,3,4-Thiadiazolyl-(2)]-2-OXO-3-[l-methyl-5-nitro-irnidazolyl-(2) j-tetrahydroimidazol.
    45. l-[5-Methylsulfonyl-thiazolyl-(2)]-2-OXO-3-[1-methyl-5-nitro-imidazolyl~(2)J-tetrahydroimidazol.
    46. Die in einem der Ansprüche 27-45 genannten Verbin dungen in freier Form.
    47. Die in.einem der Ansprüche 27-45 genannten Verbin dungen in Form ihrer Salze.
    - Die in einem der Ansprüche 27-45· genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
    49. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine in einem der Ansprüche 27-46 und 48 genannten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial.
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