AT337694B

AT337694B - Verfahren zur herstellung neuer imidazolderivate und ihrer salze

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Publication number: AT337694B
Application number: AT881674A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1972-10-04
Filing date: 1974-11-04
Publication date: 1977-07-11
Also published as: ATA881674A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate der Formel
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worin einer der Reste Ri und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe bedeutet, Ra Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, NiederalkylsulfonylniederalkyloderAminonieder-
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droxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Acyl, Aryl oder ein heterocyclischer Rest ist oder R5, wenn R2 die Nitrogruppe ist, Aryl oder ein heterocyclischer Rest, mit Ausnahme einer gegebenen- falls substituierten 2-Imidazolylgruppe, ist und alk Niederalkylen ist, sowie ihrer Salze.

Niedere Reste vor-und nachstehend sind vor allem solche Reste, die bis zu 7 C-Atome, insbesondere bis zu 4 C-Atome, enthalten.

Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.

Hydroxyniederalkylgruppen sind vor allem solche mit höchstens 7 C-Atomen, vorzugsweise mit höchstens
4 C-Atomen, in denen der Niederalkylanteil obige Bedeutung hat, wird z. B. Hydroxymethyl, 3-Hydroxy-n- -propyl und besonders 2-Hydroxyäthyl.
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vorzugsweise bis zu 4 C-Atome haben, beispielsweise Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl, n-Butoxymethyl, 2- (n-Butoxy)-äthyl, 3- (n-Propoxy)-propyl oder insbesondere 2-Methoxyäthyl.

Niederalkylsulfonylniederalkyl ist z. B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Niederalkylsulfonylgruppe trägt, worin der Niederalkyltell obige Bedeutungen hat, wie Methylsulfonylmethyl, Äthylsulfonyl-
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Aminoniederalkyl ist z. B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Aminogruppe, insbesondere eine tertiäre Aminogruppe trägt. Eine tertiäre Aminogruppe ist z. B. Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, N-Methyl-N-äthyl-amino, Diäthylamino, Di-n-propylamino oder Di-n-butylamino, oder Niederalkylenamino, wobei der Niederalkylenteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, wie Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, z. B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2, 6-Dimethyl-thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'- (ss-Hydroxy-äthyl)- - piperazin. Aminoniederalkyl ist demgemäss z. B. Dimethylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, 2-Dimethyl-
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Acyl ist z. B.

Alkanoyl, insbesondere Niederalkanoyl, wie Propionyl, Butyryl oder insbesondere Acetyl oder Formyl, sowie auch gegebenenfalls substituiertes, z. B. wie unten für die Arylreste angegeben substituiertes Benzoyl.

Aryl R5 ist ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, beispielsweise ein einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest oder auch ein unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylrest, sowie ferner z. B. ein gegebenenfalls substituierter 5, 6, 7, S-Tetrahydro- 1- oder 2-Naphthylrest. Bevorzugt ist ein gegebenenfalls einfach oder zweifach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und insbesondere ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenylrest oder Naphthylrest, und ganz besonders ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenylrest.

Ein Arylrest R5 ist beispielsweise durch die oben definierten Niederalkylgruppen substituiert.

Ein Arylrest R5 kann aber auch durch eine oben definierte Niederalkoxygruppe substituiert sein.

Der Arylrest R5 kann auch durch Halogenatome oder durch die Trifluormethylgruppe substituiert sein.

Als Halogenatome kommen insbesondere Chlor- oder Bromatome, insbesondere Fluor in Betracht.

Ein heterocyclischer Rest ist insbesondere ein solcher aromatischen oder aliphatischen Charakters.

Heterocyclische Reste sind über ein Atom gebunden, das Glied eines heterocyclischen Ringes ist.

Ein heterocyclischer Rest aromatischen Charakters R5 ist beispielsweise ein ein-oder mehrkerniger
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Geeignete derartige Reste sind beispielsweise mindestens einen fünfgliedrigen Ring aufweisende Reste, die mindestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben genannten, enthalten, wie Furyl-, BenzoMfuryl-, Thienyl-, Benzo[b]thienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, 3H-Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-, Furazanyl-, und Triazolyl-, wie beispielsweise 1H-oder 2H-1, 2, 4-Triazolyl-reste, Thiadiazolylreste und Tetrazolyl-reste, sowie mindestens einen sechsgliedrigen Ring aufweisende Reste, die mindestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben genannten, enthalten,
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3, 5- und 1, 2, 4-Triazinyl-reste.Die heterocyclischen Reste aromatischen Charakters können ein-, zwei-oder auch mehrfach substituiert sein,

sind jedoch vorzugsweise unsubstituiert.

Als Substituenten an Kohlenstoffatomen der genannten heterocyclischen Reste aromatischen Charakters kommen insbesondere niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen, Tri- fluormethylgruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Nitrogruppen, insbesondere Hydroxygruppen,
Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- und Bromatome, und vor allem niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-,
Propyl- und Isopropylreste, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und
Hexylreste, sowie gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituierte
Phenylreste, und Mercaptogruppen in Betracht.

Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind z. B. Mono- und Diniederalkylaminogruppen sowie Acyl- aminogruppen und N-Acyl-N-niederalkylamlnogruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Nieder- alkanol-, z. B. Acetyl-, N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-, z. B. N-Acetyl-N-methyl-, Benzoyl- und N-Ben- zoyl-N-methyl-aminogruppen.

In heterocyclischen Resten, die an einem Ringstickstoffatom ein Wasserstoffatom tragen, kann dieses auch durch niedere Alkylreste oder Acylreste, insbesondere gegebenenfalls substituierte, z. B. wie unten für die Arylreste angegeben substituierte Benzoylrest und vor allem niedere Alkanoylreste, z. B. Propionyl-,
Butyryl- und insbesondere Acetylreste, ersetzt sein.

In heterocyclischen Resten können oxydierbare Heteroatome auch in Form ihrer Oxyde vorliegen. So können insbesondere Schwefelatome S-oxydiert oder S-dioxydiert und vor allem Stickstoffatome N-oxydiert sein.

Die freie Valenz der heterocyclischen Reste aromatischen Charakters geht insbesondere von einem dem aromatischen System angehörigen C-Atom aus.

Ein heterocyclischer Rest aliphatischen Charakters R5 ist beispielsweise ein ein-oder mehrcyclischer
Rest aliphatischen Charakters, der mindestens einen mindestens ein Heteroatom, wie eines der oben ge- nannten, aufweisenden heterocyclischen Ring aliphatischen Charakters als Bestandteil enthält.

Geeignete derartige Reste sind beispielsweise mindestens einen fünfgliedrigen Ring aufweisende Reste, die mindestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben genannten, enthalten, wie Tetrahydrofuryl-,
Tetrahydrothienyl-, Pyrrolidinyl-, Indolinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, 4, 5-Alkylenthiazolyl- (2), 4, 5- - Dihydro-thiazolyl-, Tetrahydrothiazolyl-, Imidazolinyl- und Imidazolidinylreste, sowie mindestens einen sechsgliedrigen Ring aufweisende Reste, die mindestens ein Heteroatom, insbesondere eines der oben ge-
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reste.

Die heterocyclischen Reste aliphatischen Charakters können ein-, zwei-oder auch mehrfach substituiert sein, sind jedoch vorzugsweise unsubstituiert.

Als Substituenten an Kohlenstoffatomen der genannten heterocyclischen Reste aliphatischen Charakters kommen insbesondere Alkoxyreste, Halogenatome, Hydroxylgruppen und gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, wie die oben genannten, und vor allem niedere Alkylreste, wie die oben genannten, in Betracht.

Wasserstoffatome tragende Ringstickstoffatome können, insbesondere wie oben angegeben, substituiert seinund oxydierbare Heteroatome können, insbesondere wie oben angegeben, in Form ihrer Oxyde vorliegen.

Die freie Valenz der heterocyclischen Reste aliphatischen Charakters geht insbesondere von einem dem Heterocyclus angehörenden C-Atom aus.

Niederalkylen ist verzweigte oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen, z. B. mit 2-4 C-Atomen in der Alkylenkette, wie 1, 2-Propylen, 1, 2-Butylen, 1, 2-Pentylen, 1, 2-Hexylen, 2-Methyl-l, 2-propylen, 2, 3-Butylen, 1,3-Butylen, 1, 3-Propylen, 1, 4-Butylen oder insbesondere 1, 2-Äthylen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere Wirkungen gegen Bakterien, speziell gegen gramnegative Keime, Protozoen und Wurmer, wie Trichomo- naden, Schistosomen, Coccidie, Filarien und vor allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z. B. an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoebahistolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen

von etwa 30 bis etwa 100 mg/kg/p. o.. Die neuen Imidazole können daher insbesondere als Mittel gegen Amoeben, Sohistosomen, Filarien, Trichomonaden und Bakterien verwendet werden. Ferner können die neuen Imidazole als Ausgangs-oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.

Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R 3 Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl Ist, R Oxo oder Thioxo ist, und R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, eine Alkanoylgruppe, ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, ein gegebenen-
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(4)-, Imidazolyl- (5)-,N-Oxyde.

Weit mehr sind hervorzuheben Imidazole der Formel
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worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R4 Oxo oder Thioxo ist und Rs ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, BenzoMfuryl-, Thienyl-, Benzo [b]thienyl, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, 3H-Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl- (4)-, Imidazolyl- (5)-, Furazanyl-,
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Pyrid-Pyrrolidinyl-, Indolinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, 4, 5-Dihydro-thiazolyl-, Tetrahydro-thiazolyl-, Imidazolinyl-,

Imidazolidinyl-, Pyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Thiopyranyl-, Tetrahydro-thiopyranyl-, Tetrahydropyridyl-, Fiperidyl-, 1, 2, 3, 4-Tetrahydrochinolyl-, Oxazinyl-, Morpholinyl-, Thiazinyl-, Thio-
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Besonders hervorzuheben sind Verbindungen (Ic) der Formel (Ia), worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R 3 Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenaminoniederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl ist, R Oxooder Thioxo ist, und R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenaminoniederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl, Niederalkanol, ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder mehrfach substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls substituierter FuryI-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, 4,

5-Dihydro- - thiazoÍyl- (2) -, Tetrahydro-thiazolyl- (2) -, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-(5)-, Imidazolyl-(4)-, Imid-

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Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino-, N'-ss-Hydroxyäthyl- -piperazino- oder Pyridinium-rest ist und alk 1, 2-Äthylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde.

Ferner sind hervorzuheben Imidazole ad) der Formel (Ib), worin Ri Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenaminoniederalkyl, Niederthia-
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5-Dihydro-thiazolyl- (2)-,ist und alk 1, 2-Äthylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde.

Weiterhin hervorzuheben sind Verbindungen (le) der Formel (la), worin R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Hydroxyniederalkyloder Niederalkyl ist, R4 Oxo oder Thioxo ist, und R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkanoyl, ein gegebenenfalls einfach-substituierter
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(5) -, 4, 5-Dihydro-thiazolyl- (2) -,morpholinyl-, Pyrimidinyl- oder Piperazinylrest ist, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-N'-ss-Hydroxyäthyl- -piperazino- oder Pyridinium-rest ist und alk 1, 2-Äthylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde.

Ebenfalls hervorzuheben sind Verbindungen (If) der Formel (Ib), worin Ri Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R4, Oxo oder Thioxo ist, und R5 ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenylrestoder eingegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, Imidazolyl- (5) -, 4, 5- Dihydro-thi- azolyl- (2)-, Tetrahydro-thiazolyl- (2)-, Imidazolyl- (4)-, Pyridyl-, Thiadiazolyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrimidinyl- oder Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-ss-Hydroxyäthyl-piperazino- oder Pyridiniumrest ist und alk Äthylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde.

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linyl-, ein gegebenenfalls niederalkylierter Thiomorpholinyl-, gegebenenfalls niederalkylierter Pyrimidinyl-, oder gegebenenfalls niederalkylierter Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-ss-Hydroxy-
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benenfalls niederalkylierter Thiomorpholinyl-, gegebenenfalls niederalkylierter Pyrimidinyl-, oder gegebenenfalls niederalkylierter Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-ss-Hydroxyäthyl-pipe- razino-oder Pyridiinium-rest ist und alk Äthylen ist, sowie deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde.

Vor allem sind solche Verbindungen der Formel (Ia) geeignet, worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R4 Oxo oder Thioxo ist, und R5 Wasserstoff, Niederalkyl,
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5-Dimethyl-thiazolyl- (2), Cyolopentano-[l, 2-d]-thiazolyl- (2),Imidazolyl- (4), Imidazolyl- (5), Thiadiazolyl- (2), 5-Methyl-thiadiazolyl- (2), 5-Äthyl-thiadiazolyl- (2) oder ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyridiniumrest und alk Äthylen ist.

Weit mehr geeignet sind solche Verbindungen der Formel (Ib), worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, Rl Oxo oder Thioxo ist, und R5 Phenyl, o-, m-, oder
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gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyridiniumrest und alk Äthylen ist.

Besonders geeignet sind Verbindungen der Formel (Ia), worin R2 Wasserstoff oder Methyl ist, R3 2-Hy- droxyäthyl oder Methyl ist, R Oxo ist, R5 Wasserstoff Methyl, Hydroxymethyl, Propionyl, Acetyl, Formyl,
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Äthylen ist.

Noch geeigneter sind Verbindungen der Formel (Ib), worin R1 Wasserstoff oder Methyl ist, R3 2-Hy-
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gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von 30 bis 100 mg/kg/p. o. eine deutliche Abszessfreiheit bewirkt.

Die neuen Imidazole kann man erfindungsgemäss dadurch herstellen, dass man ein Imidazolderivat der Formel
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alkyl und der andere Wasserstoff ist, nitriert.

Die Nitrierung kann in für die Imidazol-Chemie bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, wie Essigsäure, mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure, durch thermisches und/oder saures Behandeln eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindungder Formel (IV), mitDistickstofftetroxyd, z. B. Distickstofftetroxyd-Bortrifluorid, insbesondere in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Nitro-Kohlenwasserstoffe, wie Nitroalkane, z. B. Nitromethan, oder mit Distickstofftetroxyd z. B. in Acetonitril, oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen.
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Bei den Nitrierungen können saure Mittel anwesend sein, wie Essigsäure, in erster Linie Mineralsäuren, vor allem Schwefelsäure, vorzugsweise in konzentrierter Form.

Die saure Behandlung eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel (IV) wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 40 und 100 C, z. B. bei 60 bis 80 C, vorgenommen.

Das gewünschte Produkt kann nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, z. B. durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis oder in Eiswasser.

In erhaltenen Verbindungen kann bzw. muss man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man in erhaltene Verbindungen, in denen R3 Hydroxyniederalkyl ist, R3 in üblicher Weise in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. So kann man z. B. eine erhaltene Hydroxyniederalkylverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester, z. B. einem oben genannten, eines Niederalkanols, vorzugsweise in

Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einem genannten, z. B. einem Alkalihydroxyd, oder mit einem Diazoniederalkan, wie Diazomethan, vorzugsweise in Gegenwart von Bortrifluorid, umsetzen.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R Thioxo ist, kann man R, in üblicher Weise in die Oxogruppe umwandeln, insbesondere nach an sich bekannten Hydrolysemethoden, z. B. durch Behandeln der erhaltenen
Thioxo-Verbindungen mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalihydroxyd, in Gegenwart eines Oxyda- tionsmittel, wie Wasserstoffperoxyd.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R5 Wasserstoff ist, kann man in üblicher Weise einen von Wasser- stoff verschiedenen Rest R einführen. Die Einführung kann insbesondere durch Umsetzung der erhaltenen
Verbindungen der Formel (I) mit einer Verbindung R5 X erfolgen, worin R5 obige Bedeutung hat aber ver- I schieden von Wasserstoff ist, und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist, wie eine der genannten, insbesondere ein Halogenatom, z. B. Chloratom, oder eine Benzolsulfonylgruppe. Zur Alkylierung geeignet ist insbesondere auch Diniederalkylsulfat, wie Dimethylsulfat. Soll ein 1-Hydroxyniederalkylrest, z.

B. der
Hydroxymethylrest, R5 eingeführt werden, so kann die erhaltene Verbindung der Formel (I) auch mit einem
Oxo-niederalkan, z. B. zur Einführung von Hydroxymethyl mit Formaldehyd, umgesetzt werden. Soll ein i 2-Hydroxyniederalkylrest, z. B. der 2-Hydroxyäthylrest, R5 eingeführt werden, so kann die erhaltene Ver- bindung auch mit einem 1, 2-Epoxy-niederalkan, z. B. zur Einführung von 2-Hydroxyäthyl mit Äthylenoxyd, umgesetzt werden. Vorzugsweise arbeitet man in neutralem oder schwach saurem Medium.

So kann man z. B. erhaltene Verbindungen der Formel
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worin R1, R2, R3, R4 und alk obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel X-R5 umsetzen, worin R5 obige Bedeutung hat und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, oder eine Sulfonylgruppe ist.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aro-
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Eine Sulfonylgruppe ist insbesondere eine von einer organischen Sulfonsäure, insbesondere von einer aromatischen Sulfonsäure abgeleitete Sulfonylgruppe. So steht X insbesondere für Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder Methylsulfonyl.

Diese Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man setzt die Verbindung der Formel (III) in Form ihres N-Metall-Derivats ein, wie ihres N-Alkalimetall-Derivats, das beispielsweise aus der Verbindung der Formel (III) und einem Amid, Hydrid, einer Kohlenwasserstoffverbindung, einem Hydroxyd oder Alkoholat eines Alkalimetalls, wie Lithium, Natrium oder Kalium, erhältlich ist und ohne Isolierung verwendet werden kann. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Ka- liumhydroxyd und Calciumhydroxyd, oder organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z. B. Trimethylamin und Triäthylamin, oder Pyridin.

Man kann ferner auch, insbesondere wenn R5 in einer Verbindung der Formel (III) nicht Wasserstoff ist, einen Überschuss der Verbindung der Formel (in) verwenden.

Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, oder cyclische aliphatische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran.

Erhaltene Verbindungen, in denen R5 Wasserstoff ist, kann man in üblicher Weise acylieren, insbesondere durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel. Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, z. B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketene, oder Ester, wie Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder Cyanmethylester in Betracht.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R5 Acyl ist, kann man R5 in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzten. So kann man eine Acylaminoverbindung hydrolysieren, vorzugsweise sauer katalysiert, z. B. mit Salzsäure oder Schwefelsäure.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R5 Hydroxyniederalkyl ist, kann man R5 in üblicher Weise, z. B.

wie für die Umwandlung von Rg beschrieben, in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. Man kann aber auch einen Hydroxyniederalkylrest R5 in üblicher Weise in einen Aminoniederalkylrest umwandeln. So kann man eine erhaltene Hydroxyniederalkyl-Verbindung zunächst in eine Verbindung mit einem reaktionsfähig verestertenHydroxyniederalkylrest umwandeln, wobei ein reaktionsfähiger Ester insbesondere solcher von starken anorganischen oder organischen Säuren, wie besonders von Halogenwasserstoffsäuren, ist, z. B. der Chlor-, Brom-oder Jodwasserstoffsäure, von Sulfonsäuren, wie insbesondere Arylsulfon- z. B. Benzoloder Toluolsulfonsäuren, von Alkylsulfonsäuren oder von der Schwefelsäure.

Zum Beispiel kann man eine Hydroxyniederalkyl-Verbindung durch Behandelnmit halogenierenden Mitteln, wie Thionylchlorid, Phosphor- oxychlorid oder Phosphorpentabromid, in eine Halogenniederalkyl-Verbindung umwandeln. In dem erhaltenen reaktionsfähigen Ester kann dann in üblicher Weise die reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe gegen eine Aminogruppe ausgetauscht werden, z. B. durch Behandeln mit entsprechenden Aminen.

In Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die als Rs eine Aminoniederalkylgruppe mit mindestens einem an ein Stickstoffatom gebundenen Wasserstoffatom aufweisen, kann man dieses in üblicher Weise substituieren. So kann man insbesondere so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel (I), in der Rg eine primäre oder sekundäre Aminogruppe ist, mit einem reaktionsfähigen Ester eines einem Substituenten der Aminogruppe des Aminoniederalkylrestes entsprechenden Alkohols umsetzt.

Ferner kann man ein Imidazol der Formel (I), das als Rest R5 einen N-heterocyclischen Rest trägt, N-oxydieren.

Die Oxydation wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. mit N-Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Ozon, anorganischen Persäuren, z. B. Perschwefelsäuren, wie Carol sehe Säure, oder insbesondere mitorganischen Peroxyverbindungen, vor allem organischen Persäuren, wie Peressigsäure, Petrifluoressig- säure, Perbenzoesäure oder Phthalmonopersäure, die auch substituiert sein können, z. B. durch Halogenato- me, wie Chloratome, beispielsweise Chlorphthalmonopersäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder tertiären
Hydroperoxydverbindungen, wie tert. Butyl- oder Cumolperoxyd, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kataly- satoren, wie Vanadium-, Titan- oder Molybdänverbindungen.

Erhaltene Verbindungen der Formel (1), in denen R5 einN-oxydierter N-heterocyclischer Rest ist, kann man reduktiv in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) überführen, in denen R5 ein N-heteroeycli- scher Rest ist.

Die Reduktion erfolgt üblicher Weise vorteilhaft durch Einwirkung von Phosphor-halogeniden.

Erhaltene Verbindungen der Formel (I), in denen R5 ein S-unsubstituierter heterocyclischer Rest ist, kann man zu den S-Oxyden (Sulfoxyden) oder S-Dioxyden (Sulfonen) oxydieren.

Die Oxydation zu den Sulfoxyden oder Sulfonen kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem S-Oxydationsmittel, wieWasserstoffperoxyd, Persäuren, insbesondere Peressig- säure, Perbenzoesäuren oder Phthalmonopersäuren, die auch substituiert sein können, z. B. durch Halogen- atome, l-Chlorbenzotriazol, Chromsäure, Kaliumpermanganat, Hypohalogenide oder Salpetersäure, nitro- se Gase u. dgl. oder elektrolytisch. Bei diesen Umsetzungen erhält man bei tieferen Temperaturen, insbe- sondere bei guter Kühlung, oder bei Verwendung von nur einem Moläquivalent des Oxydationsmittels die Sulf- oxyde, während bei Erwärmen und/oder Verwendung von mindestens 2 Moläquivalenten des Oxydationsmittels die Sulfone erhalten werden.

Die Oxydation zu'Sulfoxyden kann insbesondere auch durch Umsetzung mit
2,4, 4, 6-Tetrabromeyelohexadienon in einem ätherhaltigen Lösungsmittel, z. B. in Dioxan/Wasser oder Te- trahydrofuran, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumacetat bewirkt werden.

Erhaltene S-Oxyde lassen sich zu den S-Dioxyden oxydieren. Diese Oxydation kann in an sich bekannter
Weise erfolgen, z. B. wie bei der oben beschriebenen, zu den Dioxyden führenden Oxydation.

Erhaltene S-Oxyde können zu den entsprechenden S-unsubstituierten Verbindungen der Formel (I) redu- ziert werden z. B. mit einem Reduktionsmittel, wie einem Dileichtmetallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid, oder einem Leichtmetallhydrid, wie Diboran oder einem Borhydrid-Ätherat, z. B. von BH3-Tetrahydrofuran, oder vor allem Dichlorboran, oder z. B. mit Acetylchlorid, Sulfiten oder Jodwasserstoffsäure, oder insbe- sondere mit Triphenylphosphin.

Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, an aromatische Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden. Zudem ist bei allen Reduktionen, insbesondere katalytischen Hydrierungen, auf eine Thioäthergruppierung Rücksicht zu nehmen. Ganz besonders ist auch darauf zu achten, dass die Nitrogruppe (R 1 oder R 2) nicht reduziert wird. Bevorzugt sind schwefelfeste Katalysatoren zu verwenden und gegebenenfalls ist die Wasserstoffaufnahme volumetrisch zu verfolgen und nach Aufnahme der berechneten Menge die Hydrierung abzubrechen.

Verbindungen der Formel (I), die einen nitrierbaren Rest R5 (Aryl oder heterocyclischer Rest aromatischen Charakters) enthalten, können in bekannter Weise und besonders wie oben beschrieben nitriert werden.

Verbindungen der Formel (1), die als Rest R2 eine Nitrogruppe enthalten, können bzw. müssen in die

entsprechenden 4-Nitroimidazole, d. h. solche Verbindungen der Formel (1), die als Rest R1 eine Nitrogruppe enthalten, umgelagertwerden. Eine solche Umlagerung erfolgt beispielsweise durch Einwirkung z. B. eines Überschusses von Alkalijodid, besonders Kaliumjodid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
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bindungen der Formel (1), die als Rg-Rest eine Methylgruppe enthalten.

Bei dieser Umlagerung wird das un- substituierte Stickstoffatom des Imidazolringes quaternisiert. Anschliessend wird das quaternäre Salz pyro- lysiert. Diese Umlagerung erfolgt ebenfalls z. B. in Gegenwart eines inerten Lösungsmittel, vorzugsweise den oben beschriebenen.

Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vor- genommen werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. An- derseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von the- rapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwas- serstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-,
Glykol, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicyl- säure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzol- sulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Trypthophan, Lysin oder Ar- ginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den
Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier
Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahren, bei denen man einen Aus- gangsstoff in Form eines Salzes und/oder Räoemates oder optischen Antipoden verwendet.

Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangs stoffe und Arbeitsweisen kön- nen die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in be- kannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionier- te Kristallisation.

Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchlich optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure, Di -0- Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man denwirksameren der beidenAntipoden.

Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnung-, Konden- sations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt. Falls zweckmässig, wird in grosser Verdünnung gearbeitet (Verdünnungsprinzip).

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen or- ganischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine,
Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propy- lenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.

B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und den individuellen Bedürfnissen des Patienten variieren. Bevorzugt verabfolgt man einem Warmblüter von etwa 70 kg eine Tagesdosis von etwa 0,25 bis 1, 0 g.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen, sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Zu einem Gemisch von 20 ml konzentrierter Salpetersäure und 20 ml konzentrierter Schwefelsäure werden innerhalb von einer Stunde unter Rühren bei 00 8,0 g l- [Thlazolyl- (2) !-2-oxo-3- [l- - methyl-imidazolyl- (2) ]-tetrahydroimidazolhinzugegeben. Man lässt 24h bei Raumtemperatur weiterrühren, giesst das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert zweimal mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformauszüge werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zunächst aus einem Isopropanol-2-Äthoxyäthanol-Gemisch (9 Teile Isopropanol, 1 Teil 2-Äthoxyäthanol) und dann noch zweimal aus 2-Äthoxyäthanol umkristallisiert.

Man erhältsodas l- [Thiazolyl- (2)-2-oxo-3- [l-me- thyl-5-nitro-imidazolyl- (2)]-tetrahydroimidazol der Formel
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es schmilzt bei 223 bis 2250 ; Ausbeute 35% d. Th.
EMI9.2
[Thiazolyl- (2) l-2-oxo-3-fl-methyl-imidazolyl- (2) l-tetrahydro-- tetrahydroimidazol mit Natriumhydrid in Dimethylformamid hergestelltwerden. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt es bei 195 bis 1970.
EMI9.3
bei 134 bis 135 .

In analoger Weise können ausgehend von :
EMI9.4
durch Umsetzung mit Salpetersäure und Schwefelsäure hergestellt werden : a) 1-[5-Acetyl-thiazolyl-(2)]-2-oxo-[1-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, Schmp. 271 bis 2740 (Zers.),
EMI9.5

(p-Fluorphenyl)-2-oxo- [1-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2) l-hydrolmidazol,e) 1- (Pyridyl- (2)-2-oxo- [1-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2) l-tetrahydroimidazol, Schmp. 213 bis 2150, f) 1-[ 1, 3, 4- Thiazo1y1- (2) ]- 2 -oxo-[1-methy1- 5-nitro-imidazo1y1- (2) I-tetrahydroimidazo1, Schmp. 191 bis
1940, g) 1- [5-Methylsulfonyl-thiazolyl- (2)-2-oxo- [l-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)]-tetrahydrolmidazol, Schmp. i 230 bis 2320 (Zers.) und
EMI10.1

(2)]-2-oxo- [l-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)]-tetrahydroimidazol, Schmp. 197bisPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate der Formel
EMI10.2
) worin einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl und der andere die Nitrogruppe bedeutet, R3
Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminonieder- alkyl ist, R, Oxo (0) oder Thioxo (S) ist, Rg, wenn R die Nitrogruppe ist, Wasserstoff, Niederalkyl, Hy- droxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Acyl, Aryl oder ein heterocyclischer Rest ist oder Rg, wenn R die Nitrogruppe ist, Aryl oder ein heterocyclischer Rest, mit Ausnahme einer gegebenen- falls substituierten 2-Imidazolylgruppe,

ist und alk Niederalkylen ist, und deren Salze, S-Oxyde, Sulfone und
EMI10.3

EMI10.4
worin Hg, R4, R5 und alk obige Bedeutung haben, und einer der Reste Rl und R Wasserstoff oder Niederalkyl ist und der andere Wasserstoff ist, nitriert und, wenn erwünscht bzw. erforderlich, im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder andere Salze oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrierung einer Verbindung der Formel (H) mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, durch thermisches und/oder saures Behandeln eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel (II) mit Distickstofftetroxyd oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen durchfuhrt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Reaktionsschritte Imidazole der Formel EMI10.5 <Desc/Clms Page number 11> worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, R, Oxo oder Thioxo ist, und R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, eine Alkanoylgruppe, ein gebenenfalls einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, ein gegebenen- falls substituierter Furyl-, Benzo[b]furyl-, Thienyl-, Benzo[b]thienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, 3H-Pyrazolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl- (4)-, Imidazolyl- - (5)-,

Imidazolyl- (2)-, Furazanyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Acridinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinoxalinyl-, Phenazinyl-, 1, 3, 5- oder 1, 2, 4-Triazinyl-, Tetra- hydrofuryl-, Tetrahydrothienyl-, Pyrrolidinyl-, Indolinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, 4, 5-Dihydro- thi- azolyl-, Tetrahydro-thiazolyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Thiopyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydropyridyl-, Piperidyl-, 1, 2, 3, 4-Tetrahydrochinolyl-, Oxazinyl-, Morpho- linyl-, Thiazinyl-, Thiomorpholinyl- oder Piperazinylrest sowie ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, NI -Niederalkyl-piperazino-,

N'-ss- - Hydroxyäthyl-piperazino- oder Pyridinium-rest ist und alkNiederalkylen ist, oder deren S-Oxyde, Sul- fone oder N-Oxyde und/oder Salze herstellt. EMI11.1 eignete Wahl der Ausgangsstoffe und Reaktionsschritte Imidazole der Formel EMI11.2 EMI11.3 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 eignete Wahl der Ausgangsstoffe und Reaktionsschritte Imidazole der Formel (la), worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 Hydroxyniederalkyl oder Niederalkyl ist, R4 Oxo oder Thioxo ist, und R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkanoyl, ein gegebenenfalls einfach- substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, Imidazolyl- (5)-, 4, 5-Dihydro-thi- azolyl- (2)-, Tetrahydro-thiazolyl- (2)-, Imidazolyl- (4)-,

Imidazolyl- (2)-, Pyridyl-, Thiadiazolyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrimidinyl- oder Piperazinylrest ist, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino- N'-ss- - Hydroxyäthyl-piperazino-oder Pyridinium-rest ist und alk 1, 2-Äthylen ist, oder deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze herstellt.

EMI12.2 falls einfach substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, Imidazolyl- (5)-, 4, 5-Dihydro-thiazolyl- (2)-, Tetrahydro-thiazolyl- (2)-, Imidazolyl- (4)-, Pyridyl-, Thiadiazolyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrimidinyl-oder Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrroldino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino, N'-ss-Hydroxy- äthyl-piperazino- oder Pyridiniumrest ist und alk Äthylen ist, oder deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze herstellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Reaktionsschritte Imidazole der Formel (la), worin R2 Wasserstoff oder EMI12.3 pholinyl-, ein gegebenenfalls niederalkylierter Thiomorpholinyl-, gegebenenfalls niederalkylierter Pyrimidinyl-, oder gegebenenfalls niederalkylierter Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-ss- -Hydroxyäthyl-piperazino- oder Pyridinium-rest ist und alk Äthylen ist, oder deren S-Oxyde, Sulfone oder N-Oxyde und/oder Salze herstellt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man durch ge- eigneteWahl der Ausgangsstoffe und Reaktionsschritte Imidazole der Formel (Ib), worin Ri Wasserstoff oder EMI12.4 Morpholinyl-, gegebenenfalls niederalkylierter Thiomorpholinyl-, gegebenenfalls niederalkylierter Pyrimidinyl-, oder gegebenenfalls niederalkylierter Piperazinylrest, ein gegebenenfalls C-niederalkylierter Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-ss- Hydroxyäthyl-piperazino-oder Pyridinium-rest ist und alk Äthylen ist, oderderen S-Oxyde, Sulfone, N-Oxyde und/oder Salze herstellt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Reaktionsschritte Imidazole der Formel (Ia), worin R2 Wasserstoff oder EMI12.5 <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1