DE2220235A1 - Neue Imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Imidazole und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)
Case 4-7492/1-3/+
Deutschland
Neue Imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Imidazole der Formel I
R,—π N alk
Il I · I
IJ w Til
y
a
a—XL.
N Y
worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Wasserstoff,
Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist,
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INsfEGTED
R~ Oxo oder Thioxo ist, R, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl,
Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Acyl oder eine gegebenenfalls substituierte 2-Imidazolylgruppe ist,
und alk Niederalkylen ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung .
Eine gegebenenfalls substituierte 2-Imidazolylgruppe
ist insbesondere die Gruppe
R '—-N
2 y
RS
worin R1' gleich R1 ist, R2' gleich R2 und R6 Wasserstoff,
Niederalkyl oder die Nitrogruppe ist.
Vor- und nachstehend sind niedere Reste solche mit bis zu 7 C-Atomen, insbesondere solche mit bis zu 4 C-Atomen.
Niederalkyl ist z.B. Aethyl, n-Propyl, i-Propyl,
gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder insbesondere Methyl.
Hydroxyniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das die Hydroxygruppe trägt, wie Hydroxy-methyl,
2-Hydroxy-n-propyl, 3-Hydroxy-n-propyl oder insbesondere 2-Hydroxy-äthyl,
wobei auch mehrere, insbesondere 2-Hydroxygruppen vorhanden sein können, wie z.B. 2,3-Dihydroxy-n-propyl.
Niederalkoxyniederalkyl ist z.B. ein oben genann-
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tes Niederalkyl, das eine Niederalkoxygruppe trägt, worin
der Niederalkylteil obige Bedeutungen hat, wie 2-Methoxy-npropyl, 3-Methoxy-n-propyl oder insbesondere 2-Aethoxy-äthyl,
2-Methoxy-äthyl oder Methoxymethyl.
Niederalkylsulfonylniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Sulfonylgruppe trägt, worin
der Niederalkylteil obige Bedeutungen hat, wie Methylsulfonylmethyl,
Aethylsulfonylmethyl, Methylsulfonyläthyl; Propylsulfonylmethyl,
Propylsulfonyläthyl, Propylsulfonylpropyl oder Aethylsulfonyläthyl, insbesondere 2-Aethylsulfonyläthyl.
Aminoniederalkyl R2 ist z.B. ein oben genanntes
Niederalkyl, das eine Aminogruppe, insbesondere eine tertiäre Aminogruppe trägt. Eine tertiäte Aminogruppe ist z.B.
Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, N-Methyl-N-äthyl-amino,
Diäthylamino, Di-n-propylamino oder Di-n-butylamino,
oder Niederalkylenamino, wobei der Niederalkylteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, wie Oxaalkylenamino,
Thiaalkylenamino oder Azaalkylenamino.z.B. Pyrrolidino, Piperidino,
Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethyl-thiomorpholino, Piperazino, N1-Methylpiperazino oder N'-(ß-Hydroxyäthyl)
-piperazino. Aminoniederalkyl ist demgemäss z.B. Dime
thylaminomethy1, Diäthylaminomethyl, 2-Dimethylaminoäthyl,
Pyrrolidinomethyl, 2-Pyrrolidino-äthyl, 3-Pyrrolidinopropyl,
Piperidino-methyl, Morpholino-methyl, 2-Morpholinoäthyl,
Thiomorpholino-methyl, Piperazino-methyl, 2-Pipera-
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_4_ 22:η235
zino-äthyl, N1-Methyl-piperazino-methyl, 3-(N'-Methylpiperazino)-propyl
und N1 -(/3-Hydroxyäthyl) -piperazino-methyl.
Wenn in einem Rest R/ die 2-Imidazolylgruppe durch
eine Aminoniederalkylgruppe in 1-Stellung substituiert ist,
so hat die Aminoniederalkylgruppe R~' die gleichen Bedeutungen
wie R2 und kann ausserdem noch eine sekundäre Aminogruppe
sein. Auch die Aminoniederalkylgruppe R2 kann ebenfalls
eine sekundäre Aminoniederalkylgruppe sein.
Beispielsweise sind sekundäre Aminoniederalkylgruppen Mononiederalkylaminoniederalkylgruppen, wie 2-Methylaminoäthyl,
oder 2-Aethylaminoäthyl.
In allen genannten Resten R2 und R2' ist in einer
Aminoniederalkylgruppe die Aminogruppe vom Imidazolkern durch mindestens zwei, und ganz besonders durch zwei Kohlenstoffatome
getrennt.
Acyl ist z.B. Alkanoyl, insbesondere Niederalkanoyl,
wie Propionyl, Butyryl oder insbesondere Acetyl und Formyl.
Niederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen, z.B. mit 2-4 C-Atomen in der
Alkylenkette, wie 1,2-Propylen, 1,2-Butylen, 1,2-Pentylen,
1,2-Hexylen, 2-Methyl-l,2-propylen, 2,3-Butylen, 1,3-Butylen,
1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder insbesondere 1,2-Aethylen.
Die neuen Imidazole besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie insbesondere Wirkungen
gegen Bakterien, speziell grammnegative Keime, Protozoen
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ORIGINAL INSPECTED
_ _ 2 2 ~'· 2 3 5
und Würmer, wie Trichomonaden, Schistosomen, Coccidien,
Filarien und vor allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z.B. an der Leber von gesunden Hamstern, die
künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von etwa 30 bis etwa 100 mg/kg/p.o. . Die neuen
Imidazole können daher insbesondere als Mittel gegen Amoeben, Schistosomen, Filarien, Trichomonaden und Bakterien
verwendet werden. Ferner können die neuen Imidazole als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer,
insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.
Besonders hervorzuheben sind von den neuen Imidazolen
der Formel I solche, worin R,, R2, Ro und alk obige
Bedeutung haben und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl,
Niederalkoxyniederalkyl,Diniederälkylaminoniederalkyl,
Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenaminoniederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl
oder Niederalkanoyl ist.
Ebenfalls hervorzuheben sind Imidazolverbindungen der Formel I, worin R,, R2, R^ und alk obige Bedeutungen haben
und R, die 2-Imidazoly!gruppe
R V
R6 X
R6 X
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ist, worin R,' und R^1 obige Bedeutung haben, und R. die
Nitrogruppe ist.
Nitrogruppe ist.
Vor allem betrifft die Erfindung von den genannten neuen Imidazolen der Formel I solche, worin R1 Wasserstoff
oder Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl ist, Ro Oxo ist, R, Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Aethylen, 1,2-Propylen, 2,3-Butylen oder 2-Methyl-l,2-propylen ist, aber auch solche Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl· ist, R„ Niederalkyl·, Hydroxyniederalkyl, Niederalkyl·sul·fonylniederalkyl· oder tertiäres Aminoniederalkyl ist, R3 Oxo ist, R, die Gruppe
oder Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl ist, Ro Oxo ist, R, Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Aethylen, 1,2-Propylen, 2,3-Butylen oder 2-Methyl-l,2-propylen ist, aber auch solche Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl· ist, R„ Niederalkyl·, Hydroxyniederalkyl, Niederalkyl·sul·fonylniederalkyl· oder tertiäres Aminoniederalkyl ist, R3 Oxo ist, R, die Gruppe
R6
worin R,' Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2* Niederalkyl,
Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder tertiäres Aminoniederalkyl ist, R,- die Nitrogruppe, und alk 1,2
Aethylen, 1,2-Propylen, 2,3-Butylen oder 2-Methyl-l,2-propylen
ist.
Ein ganz besonderer Gegenstand der Erfindung sind
solche der genannten Imidazole der Formel I, worin R, Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl ist, R3 Oxo ist, R, Wasserstoff oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Aethylen ist, und auch
solche der genannten Imidazole der Formel I, worin R, Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl ist, R3 Oxo ist, R, Wasserstoff oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Aethylen ist, und auch
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ORIGINAL INSPECTED
_ _ 227~235
Imidazole der Formel I, worin R, Wasserstoff ist, R2 Nieder
alkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Diniederalkylamino mit 2 C-Atomen oder Niederalkylenaminoniederalkyl mit 2 C-Atomen
ist, wobei der Niederalkylteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, R~ Oxo ist, R, die Gruppe
1—N
R
worin R,1 Wasserstoff ist, R?' Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl,
Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino ist, wobei der Niederalkylteil auch durch Heteroatome unterbrochen
sein kann, R,- die Nitrogruppe ist, und alk 1,2-Aethylen
ist.
Insbesondere zu nennen sind aber Imidazole der For mel I, worin R, Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl, Niederalkyl
sulfonylniederalkyl, Pyrrolidinoäthy1, Piperidinoäthyl, Morpholinoäthyl,
Thiomorhpholinoäthyl oder Piperazinoäthyl ist, Ro Oxo ist, R, die Gruppe
V Λ1
worin R,1 Wasserstoff ist, R«1 Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl,
2-PyrrolidinoSthy.l,, 2-Piperidinoäthyl,-2-Morpholinoä.thyl,
2-Thiomorpholinoäthyl oder 2-Piperazinoäthyl
ist.
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ORIGINAL INSPECTED
Rr die Nitrogruppe ist, und alk 1,2-Aethylen ist.
Besonders zu nennen sind von diesen neuen Imidazolen
der Formel I das l-Acetyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)
]—tetrahydroimidazol, das l-Formyl-2-oxo-3~
]l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, das 2-0x0-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol,
das l-Acetyl-2-thioxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol und das 1,3-Di[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol,
und ganz besonders das 2-0x0-3-[l-methyl-5-nitrp-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
und das 1,3-Di[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol
die an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert
ist, bei Gabe von Dosen von 30 bis 100 mg/kg/p.o. eine deutliche Abszessfreiheit bewirken.
Die neuen Imidazole werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
So kann man z.B. die neuen Imidazole erhalten, wenn man ein Imidazol der Formel II
h-
R,
(II) ,
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OR1GlNAL INSPECTED
22.7Π235
worin R, und I^ obige Bedeutung haben und X eine reaktions
fähige veresterte Hydroxygruppe,eine reaktionsfähige verätherte
Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Merkapto gruppe, eine Ammoniumgruppe oder eine Sulfonylgruppe ist,
mit einer Verbindung der Formel III
alk
HN N-R.
HN N-R.
umsetzt, worin R3, R/ und alk obige Bedeutung haben.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder
organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasser
stoff säure, ferner Schwefelsäure oder eine organische SuIfonsäure, wie eine aromatische SuIfonsäure, z.B. Benzolsulf
onsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure,
oder eine aliphatische SuIfonsäure, wie eine Alkansulf onsäure, z.B. Methansulfonsäure oder Aethansulfonsäure,
veresterte Hydroxylgruppe. So steht X insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.
Eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe ist z.B. eine mit einem aromatischen oder aliphatischen, vor
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ORIGINAL INSPECTED
allem einem niederen aliphatischen Alkohol verätherte Hydroxylgruppe,
wie eine gegebenenfalls substituierte, Phenoxygruppe oder eine Alkoxygruppe, vor allem eine Niederalkoxygruppe,
speziell Methoxy oder Aethoxy.
Eine verätherte Merkaptogruppe ist z.B. eine gegebenenfalls substituierte Phenylmerkapto- oder Benzylmerkaptogruppe
oder insbesondere eine Niederalkylmerkaptogruppe, wie die Aethyl- oder Methylmerkaptogruppe.
Eine Ammoniumgruppe ist insbesondere eine quaternäre Ammoniumgruppe, vor allem eine Tri-niederalkylammoniumgruppe,
z.B. die Trimethyl- oder Triäthyl-amrnoniumgruppe oder das Kation einer aromatischen Stickstoffbase, z.B. die
Pyridinium- oder Chinoliniumgruppe.
Eine Sulfonylgruppe ist insbesondere eine von einer organischen Sulfonsäure, insbesondere von einer aromatischen
Sulfonsäure abgeleitete Sulfonylgruppe. So steht X insbesondere für Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl
oder Methy!sulfonyl.
Diese Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt
werden. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man setzt die Verbindung
der Formel III in Form ihres N-Metall-Derivats ein, wie ihres N-Alkalimetall-Derivats, das beispielsweise aus der Verbin-
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. n. 22^0235
dung der Formel III und einem Amid, Hydrid, einer Kohlenwasserstoff verbindung, einem Hydroxyd oder Alkoholat eines
Alkalimetalls, wie Lithium, Natrium oder Kalium, erhältlich
ist und ohne Isolierung verwendet werden kann. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,
wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, oder organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Trialkylamine,
z.B. Trimethylamin und Triäthylamin, oder Pyridin. Man kann ferner auch, insbesondere wenn R, in einer Verbindung
der Formel III nicht Wasserstoff ist, einen Ueberschuss der Verbindung der Formel III verwenden. Vorteilhaft
arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Lösungsmittels mit
polaren funktioneilen Gruppen, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, oder cyclische aliphatische Aether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran,
Bei diesem Verfahren ist noch zu beachten, dass
je nach Reaktionsbedingungen und Aufarbeitung Verbindungen erhalten werden, in denen R, einerseits eine 2-Imidazolylgruppe,
z.B. die Gruppe
1—N
R6
worin Rj1, R2' uncl R6 0^ &° Bedeutung haben, darstellt und
andererseits Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl
oder Aminoniederalkyl. Je nachdem, ob mit einem
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Ueberschuss von gegebenenfalls substituiertem Imidazol oder mit einem Ueberschuss von gegebenenfalls substituiertem
Imidazolidinon gearbeitet wird, werden die Ausbeuten von erhaltenem gegebenenfalls substituiertem Di-[Imidazolyl(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol
vergrössert oder verringert.
Ferner kann man die neuen Imidazole erhalten, wenn man ein Imidazol der Formel IV
— N . alk
I Il
2 ^
worin R,, R2, Ro, Ra und alk obige Bedeutung haben, nitriert.
Die Nitrierung kann in für die Imidazol-Chemie bekannter
Weise durchgeführt werden, z.B. mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure, mit
Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, wie Essigsäure, mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und
einer Carbonsäure, wie Essigsäure, durch thermisches und/oder saures Behandeln einer Salpetersäureadditionssalzes einer
Verbindung der Formel IV, mit Distickstofftetroxyd, z.B. Distickstofftetroxyd-Bortrifluorid,
insbesondere in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Nitro-Kohlenwasserstoffe, wie
Nitroalkane, z.B. Nitromethan, oder mit Distickstofftetroxyd
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_ 13 . 227Π235
z.B. in Acetonitril, oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen.
Geeignete N-Nitro-Verbindungen sind z.B. Nitramide,
wie Nitro-urethane, Nitro-guanidine, Nitro-biuret und Nitroharnstoff,
z.B. Aethylendinitroharnstoff (vgl. J. org. Chem. 1952, 1886-1894). Geht man von Verbindungen der Formel IV
aus, worin R, Wasserstoff ist, so können gegebenenfalls intermediär gebildete Produkte mit einer Nitrogruppe statt
eines Restes R/ in die erwünschten Imidazole der Formel I intramolekular
umgelagert werden, z.B. durch Behandlung mit . einer starken Säure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorsulfonsäure
(vgl. Deutsche Offenlegungsschrift 1 963 749).
Bei den Nitrierungen können saure Mittel anwesend sein, wie Essigsäure, in erster Linie Mineralsäuren, vor
allem Schwefelsäure, vorzugsweise in konzentrierter Form.
Die saure Behandlung eines Salpetersäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel IV wird vorzugsweise bei
erhöhter Temperatur, zwcckmässig zwischen 40 und 100°, z.B.
bei 60-80°, vorgenommen. Das gewünschte Produkt kann nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, z.B. durch Ausgiessen
des Reaktionsgemisches auf Eis oder in Eiswasser.
Die Nitrierung von Verbindungen der Formel IV, bzw. nicht nitrierten Verbindungen der Formel I kann selektiv erfolgen.
Je nach Reaktionsbedingungen und je nach Stärke des Nitrierungsmittels können die 5-Stellungen der Imi da/.ol r I ri^.f
beide (wenn R, 2-JniJ<Ja/.oJ yJ J «t) o»Jo/ jcwi'lls n'i/ t-int·
<)*·/
"209847/1181 ORIGINAL WSPECTED
. 14 - 22?Γ)235
beiden (wenn R, 2-Imidazolyl ist) 5-Stellung nitriert werden,
insbesondere mittels der obengenannten Mittel.
Ferner kann man die neuen Imidazole erhalten, wenn man ein Imidazol der Formel V
R1-π N Y Z
1 " Η I I- (ν) ,
U N N-R, .
worin R^, R2, Rg und R, obige Bedeutung haben und einer der
Reste Y und Z für Wasserstoff und der andere für -alk-X.,
steht, wobei alk obige Bedeutung hat und X, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisicrt.
So kann man die neuen Imidazole insbesondere erhalten, wenn man ein Imidazol der Formel VIa
R2
N—C—N—alk—X1 · (VIa) ,
I Il I ' l
H R-, R,
worin R,, R?, R-, R, und alk obige Bedeutung haben und X,
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X,
209847/1181
. 15 _ 227Π235
ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure,
wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff
säure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische Sulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure,
p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsaure,
oder eine aliphatische Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure oder Aethansulfonsäure, veresterte
Hydroxylgruppe. So steht X, insbesondere für Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy, p-Brombenzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy
oder Methylsulfonyloxy.
Die intramolekulare Cyclisierung (Abspaltung von HX) kann in Üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise
arbeitet man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels,
wie eines Alkali- oder Erdalkali-hydroxyds, -carbonate
oder -bicarbonats, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calcium*-
carbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder eines Alkaliacetats, wie Natriumacetat, oder eines Alkalialkoholats,
wie Natriummethylat, oder organischen tertiären Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z.B. Trimethylaminoder
Triethylamin, oder Pyridin. Vorteilhaft arbeitet man bei
erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,
vorzugsweise einesLösungsmittel mit polaren
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ORIGINAL INSPECTED
2270235
funktioneilen Gruppen, wie Dimethylformamid, Dimethy!acetamid,
Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, oder cyclische aliphatische Aether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran.
Ferner kann man die neuen Imidazole erhalten, wenn man ein Imidazol der Formel VIb
•Ν alk-X-,
IL l
U—Κ—C—NH
R2
R3R4
worin R-,, R2, R^, R/ und alk obige Bedeutung haben und X,
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X,
ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure,
wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasser
stoff säure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische SuIfonsäure, z.B. Benzolsäure,
p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder
eine aliphatische Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure oder Aethansulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe.
So steht X-, insbesondere für Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy,
p-Brombenzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy
oder Methylsulfonyloxy.
2 0 9 8 k 7 / 1 1 8 1
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines -basischen Kondensationsmittels» wie eines Alkali- oder Erdalkali-hydroxyds,
-carbonate oder -bicarbonate, z.B. Natrium-hydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumbiearbonat oder Kaliumbicarbonat, oder eines Alkaliacetats, wie Natriumacetat,
oder eines Alkalialkoholats, wie Natriummethylat, oder organischen tertiären Stickstoffbasen, wie Trialkylamine,
z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, oder Pyridin. Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in
Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines
Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril,
oder cyclische aliphatisehe Aether, wie Dioxan und
Tetrahydrofuran.
Weiterhin kann man die neuen Imidazole erhalten, wenn man ein Imidazo! der Formel Va
— N al-k
OJSf
2 \ / Ii 4
T A B-
worin R,, R?, R, und alk obige Bedeutung haben und einer
der Reste A und B fUr Wasserstoff-um] der fiurU-rc. f ilr -'CK
2 0 9 8 A 7 / 11 81
- Io -
steht, wobei R3 obige Bedeutung hat und X, eine reaktionsfähige
veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cycli- . siert.
So kann man die neuen Imidazole insbesondere erhalten, indem man ein Imidazol der Formel VIc
N alk-NH-R,
-N (VI9) ,
O2N-
R2 3
worin R,, R^, Ro, R/ und alk obige Bedeutung haben und X,
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert, oder ein Imidazol der Formel VId
R,—η N alk
N I
I H X-G
R »
worin R1, R?, Ro, Ra und alk obige Bedeutung haben und X,
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X, ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder
organische, wie oben beschrieben, veresterte Hydroxylgruppe.
Die intramolekulare Cyclisierung (Abspaltung von
20 9 8 A 7 / 1 181
wird in üblicher Weise, insbesondere wie oben besehrie-
ben, durchgeführt.
Ferner kann man die neuen Imidazole erhalten, wenn man ein Imidazol der Formel VII
K alk Il
N ■
R 5
worin R-. , R2 und alk obige Bedeutungen haben und R,- Niederalkyl
ist, in Gegenwart eines Oxydationsmittels hydrolysiert und gegebenenfalls in erhaltene Verbindungen den Rest R^ einführt
.
Die Hydrolyse in Gegenwart eines Oxydationsmittels
kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Geeignete Oxydationsmittel
sind z.B. Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanganat oder Persäuren, z.B. aliphatische ,oder aromatische Persäuren,
wie Peressigsäure oder Perbenzoesäure. Vorzugsweise arbeitet
man in einem polaren, wasserhaltigen Lösungsmittel, z.B. Essigsäure-Wasser, und zweckmässig bei Temperaturen von etwa
20-120°. Insbesondere ist dieser Verfahrensführung zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I geeignet, worin R„
Oxo ist.
Die Einführung von R, erfolgt z.B. wie unten beschrieben.
7/1181
Die neuen Imidazole kann man auch erhalten, indem man ein Imidazol der Formel XV
Pjj a2.k enyl en
OJ-
-N Ή—R,
worin R,, R2, Rq und R, obige Bedeutung haben und alkenylen
für Niederalkenylen mit bis zu 4 C-Atomen,insbesondere mit 2 bis 4 C-Atomen reduziert.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel XV mit einer oder mehreren Doppelbindungen kann in üblicher Weise,
insbesondere durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickel,
Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, durchgeführt werden. Gegebenenfalls wird die Wasserstoffaufnahme
volumetrisch verfolgt und die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abgebrochen.
Bei der vorstehenden Reduktion ist darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene weitere reduzierbare Gruppen
nicht angegriffen werden.
209847/1181
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln
oder abspalten.
So kann man in erhaltene Verbindungen, in denen R2
und/oder R2' Wasserstoff sind, einen von Wasserstoff verschiedenen
Rest R^ bzw. R^* in an sich bekannter Weise einführen.
Die Einführung kann insbesondere durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel I mit einer Verbindung R^X erfolgen,
worin R obige Bedeutung hat aber verschieden von Wasserstoff ist und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist,
wie eine der genannten, insbesondere ein Halogenatom, z.B. Chloratom, oder eine Benzolsulfony!gruppe, Zur Alkylierung geeignet
ist insbesondere auch Diniederalkylsulfat, wie Dimethylsulfat.
Soll ein 1-Hydroxyniederalkylrest, z.B. der Hydroxymethylrest,
R2 bzw. R2' eingeführt werden, so kann die erhaltene
Verbindung der Formel I auch mit einem Oxo-niederalkan, z.B. zur Einführung von Hydroxymethyl mit Formaldehyd, umgesetzt
werden. Soll ein 2-Hydroxyniederalkylrest, z.B. der 2-Hydroxyäthylrestj
R2 eingeführt werden, so kann die erhaltene
Verbindung auch mit einem 1,2-Epoxy-niederalkan, z.B. zur Einführung
von 2-Hydroxyäthyl mit Aethylenoxy, umgesetzt werden.
Vorzugsweise arbeitet man in neutralem oder schwach saurem Medium.
209847/1181
In erhaltenen Verbindungen, in denen R2 bzw. R2'
Hydroxyniederalkyl ist, kann man R^ bzw. R„' in üblicher
Weise in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. So kann man z.B. eine erhaltene Hydroxyniederalkylveib indung"
mit einem reaktionsfähigen Ester, z.B. einem oben genannten, eines Niederalkanols, vorzugsweise in Gegenwart eines basisehen
Kondensationsmittels, wie einem genannten, z.B. einem Alkalihydroxyd, oder mit einem Diazoniederalkan, wie Diazomethyl,
umsetzen.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R- Thioxo ist, kann man Ro in Üblicher Weise in die Oxogruppe umwandeln,
insbesondere nach an sich bekannten Hydrolysemethoden, z.B. durch Behandeln der erhaltenen Thioxo-Verbindungen mit
einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalihydroxyd, in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R- Oxo ist,
kann man R~ in üblicher Weise in die Thioxogruppe umwandeln,
insbesondere durch Behandeln der erhaltenen Oxo-Verbindungen
mit geeigneten Sulfiden, wie Phosphorpentasulfid, Aluminiumsulfid,
Siliciumdisulfid oder Borsulfid.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R, Wasserstoff ist, kann man in üblicher Weise einen von Wasserstoff verschiedenen
Rest R/ einführen, z.B. wie für die Einführung
209847/1181
eines von Wasserstoff verschiedenen Restes R2 beschrieben.
So kann man z.B. erhaltene Verbindungen der Formel
R-,—π N alk
1I ι! ι ι
JU U w υπ
worin R,, R^, R- und alk obige Bedeutung haben mit einem 2-X-Imidazol,
z.B. einer Verbindung der Formel
H-
X-
■Rc (XVI)
umsetzen, worin R/, R2' und R^ obige Bedeutung haben und X
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte
Merkaptogruppe, eine Ammoniumgruppe oder eine SuIfonylgruppe
ist.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe, eine freie
oder verätherte Merkaptogruppe eine Ammoniumgruppe und eine Sulfonylgruppe sind solche Gruppen, wie sie oben beschrieben
wurden.
209847/1181
Die Umsetzung kann in Üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man unter den gleichen Bedingungen
wie sie für die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III beschrieben wurden.
Erhaltene Verbindungen, in denen R, Wasserstoff ist, kann man in üblicher Weise acylieren, insbesondere durch
Umsetzung mit einem Acylierungsmittel. Als Acyllerungsmittel kommen Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen
Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, z.B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere
Anhydride, wie Ketene, oder Ester, wie Ester mit niederen Alkanolen,wie Methanol oder Aethanol, oder Cyanine thy Ie st er
in Betracht.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R, Acyl ist, kann man R, in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzen.
So kann man eine Acylaminoverbindung hydrolysieren, vorzugsweise sauer katalysiert, z.B. mit Salzsäure oder Schwefelsäure.
In erhaltenen Verbindungen, in denen R, Hydroxyniederalkyl ist, kann man R, in üblicher Weise, z.B. wie für
die Umwandlung von R2 beschrieben, in einen Niederalkoxyniederalkylrest
umwandeln. Man kann aber auch einen Hydroxyniederalkylrest R, in üblicher Weise in einen Aminoniederalkyl-
rest umwandeln. So kann man eine erhaltene Hydroxyniederalkyl-
209847/1181
Verbindung zunächst in eine Verbindung mit einem reaktionsfähig veresterte« Hydroxyniederalkylrest umwandeln, wobei
ein reaktionsfähiger Ester insbesondere solche von starken anorganischen oder organischen Säuren, wie besonders von
Halogenwasserstoffsäuren ist, z.B. der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff
säure, von Sulfonsäuren, wie insbesondere Arylsulfonz.B.
Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, von Alkylsulfonsäuren oder von der Schwefelsäure. Z.B. kann man eine Hydroxyniederalkyl-Verbindung
durch Behandeln mit halogenierenden Mitteln, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentabromid,
in eine Halogenniederalkyl-Verbindung umwandeln. In dem erhaltenen reaktionsfähigen Ester kann dann in üblicher
Weise die reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe gegen eine Aminogruppe ausgetauscht werden, z.B. durch Behandeln mit
entsprechenden Aminen.
In Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R« und/oder IU1 eine Aminoniederalkylgruppe mit mindestens
einem an ein Stickstoffatom gebundenen Wasserstoffatom aufweisen, kann man dieses in Üblicher Weise substituieren. So
kann man insbesondere so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel I, in der Ky und/oder IU' eine primäre oder sekundäre
Aminogruppe ist, mit einem reaktionsfähigen Ester eines einem Substituenten der Aminogruppe des Aminoniederalkylrestes
entsprechenden Alkohols umsetzt.
209847/1181
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen
werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktioneile Gruppen nicht angegriffenwerden
.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen
eines Verfahrens, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf
irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen
Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder
optischen Antipoden verwendet.
So kann man die neuen Imidazole erhalten, wenn man ein Imidazol der Formel VIII
O „N·
(VIII) ,
worin R, und R2 obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat
oder Isothiocyanat der Formel IX
R3-C-N- alk - X1 (IX)
209847/1 181
umsetzt, worin Rg, alk und X1 obige Bedeutung haben. Eine
als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung der Formel V reagiert dann erfindungsgemäss weiter.
Ferner kann man die neuen Imidazole erhalten, wenn man ein Imidazol der Formel X
OJSF
-NH- C-HH-R7, (X) ,
3
I ■ R
R
R
worin R-,, Rj, Ro und R, obige Bedeutung haben, mit einer
Verbindung der Formel XI
X1 - alk - X1 (XI)
umsetzt, worin alk und X, obige Bedeutung haben oder die beiden Reste X1 zusammen für Epoxy stehen. Eine als Zwischenprodukt
erhaltene Verbindung der Formel V oder VI, worin X1
auch Hydroxy sein kann, reagiert dann erfindungsgemäss weiter.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Von den neuen Ausgangsstoffen betrifft die Erfindung insbesondere Imidazole der Formel VII
209847/1181
- Zo -
N · · alk
Il i I ■ (VII) ,
R SR5
2 5
worin R,, R2, Rc und alk obige Bedeutung haben.
Diese Imidazole besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie insbesondere Wirkungen gegen
Bakterien, speziell gramnegative Keime, Protozoen und Würmer, wie Trichomonaden, Schistosomen, Coccidien und vor
allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z.B. an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba
histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von etwa 30 bis etwa 100 mg/kg/p.o.. -Die neuen Imidazole können daher
insbesondere als Mittel gegen Amoeben, Schistosomen, Filarien,
Trichomonaden und Bakterien verwendet werden.
Besonders hervorzuheben sind von den neuen Imidazolen
der Formel VII solche, worin R-, Wasserstoff oder Niederalkyl
ist, R2 Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl,ist,
R5 Niederalkyl ist und alk 1,2-Aethylen, 1,2-Propylen, 2,3-Butylen
oder 2-Methyl-l,2-propylen ist.
Insbesondere hervorzuheben sind von den neuen Imidazolen
der Formel VII solche, worin R, Wasserstoff ist, R2
Niederalkyl ist, R5 Niederalkyl ist und alk 1,2-Aethylen ist.
209347/ 1181
wie das 1-[l-Methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-methylmercapto
2-imidazolin, das an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe
von Dosen von 30 bis 100 mg/kg/p.o^ eine deutliche Abszessfreiheit
bewirkt. . -
Die neuen Imidazole der Formel VII werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
So kann man die neuen Imidazole der Formel VII erhalten, wenn man ein Imidazol der Formel XII
-N=O-EH—alk—X1 (XIl) ,
ι SiL
worin R,, R2, Rc und alk obige Bedeutung haben und X, eine
reaktionsfähige versterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X,
ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure,
wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasser
stoff säure, ferner Schwefelsäure oder eine organische SuIfonsäure, wie eine aromatische SuIfonsäure, z.B. Benzolsulf
onsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure,
oder eine aliphatische Sulfonsäuren wie eine Alkan-
209847/ 1181
sulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure oder Aethansulfonsäure,
veresterte Hydroxylgruppe. So steht X, insbesondere für Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy, p-Brombenzolsulfonyloxy,
p-Toluolsulfonyloxy oder Methylsulfonyloxy.
Die intramolekulare Cyclisierung (Abspaltung von HX) kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise
arbeitet man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkali- oder Erdalkali-hydroxyds, -carbonate
oder -bicarbonate, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat,
Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder eines Alkaliacetats, wie Natriumacetat, oder eines Alkalialkoholats,
wie Natriummethylat, oder organischen tertiären Stickstoffbasen,
wie Trialkylamine, z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, oder Pyridin, Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter
Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines Lösungsmittels mit polaren funktioneilen
Gruppen, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd,
Acetonitril, oder cyclische aliphatische Aether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran.
In erhaltenen Imidazolen der Formel VH kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituents einführen,
abwandeln oder abspalten, insbesondere wie oben beschrieben.
209847/1181
ORIGINAL INSPECTED
Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen
des Verfahrens zur Herstellung der Imidazole der Formel VII bei denen man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht
oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die
fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in
Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
So kann man die neuen Imidazole der Formel VII erhalten, wenn man ein Imidazol der Formel XIII
-N=C^ (XIII) ,
'έ:
I >
I >
R2 - .
worin R,, R« und X1 obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung
der Formel XIV
H2N - alk - X1 (XIV)
umsetzt, worin alk und X, obige Bedeutung haben. Dabei hat der Rest X1 in einer Verbindung der Formel XIII insbesondere
dieselbe Bedeutung wie -SRc. Eine als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung der Formel XII reagiert dann erfindungsgemäss
weiter.
209 84 7/ 1,1 8 „1
2 2 ? η 2 3 5
Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln XIII und XIV kann in Üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise
arbeitet man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkali- oder Erdalkali-hydroxyds, -carbonate
oder -bicarbonats, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat,
Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder eines
Alkaliacetats, wie Natriumacetat, oder eines Alkalialkoholats,
wie Natriummethylat, oder organischen tertiären Stickstoffbasen,
wie Trialkylamine, z.B. Trimethylamin oder Triä'thylT
amin, oder Pyridin. Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,
vorzugsweise eines Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, oder cyclische aliphatische Aether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von VerdUnnungs-, Kondensations-
und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen
Gefäss durchgeführt. Falls zweckmässig, wird in grosser
Verdünnung gearbeitet (Verdünnungsprinzip).
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstof-
209847/ 1181
_ 33 . 227Π235
fen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der
ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale
oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze
der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden,
z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit
organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche
Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren,
Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyvlische Carbonoder
Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,
Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-,
Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-,
Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure
oder Sulfanilsäure; Methionin, Trypthophan, Lysin oder Arginin.
209847/1181 ORIGINAL INSPECTED
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen
freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze Überfuhrt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum
die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze
sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch
die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach der Zahl der asymmetrisehen C-Atome und
der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder
als optische Antipoden vorliegen.
Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise
in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation*,
Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven
Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze
bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen
Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden
209847/1 181
ORIGINAL
2Z2D235
können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive
Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluy!weinsäure,.
Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure
oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden. .
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endproduk-■
te in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome
enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung
der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe,
die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen fuhren.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in
freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch.verwendbaren Salze, in Mischung mit
einem z.B. fUr die enterale oder parenterale Applikation geeigneten
pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. FUr die Bildung
desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine,
Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylengly-
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ORIGINAL INSPECTED
22?Π?35
kole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die
pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als
Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert
und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach
üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen je nach der Verbindung und den individuellen Bedürfnisse
des Patienten variieren.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form
von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und
Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
209847/ 1181
ORIGINAL INSPECTED
Zu einer Suspension von 13,9 g 50%igem Natriumhydrid
in 150 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 15 Minuten unter Rühren bei ca. 50° eine Lösung von 37,0 g
l-Acetyl-2-imidazolidinon in 300 ml Dimethylformamid. Anschliessend
gibt man 59,3 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-imidazol
gelöst in 250 ml Dimethylformamid zu und rührt dann noch 1 Stunde bei 100°. Nach dem Abkühlen wird
das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Diatomeen-Erde klar filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand
wird in 500 ml Aethylenchlorid gelöst und fünf mal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Aethylenchloridextrakt
wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand
wird über 1,5 kg Kieselgel chromatographiert. Man eluiert
mit Chloroform und fängt Fraktionen zu 750 bis 1000 ml auf. Die Fraktionen 13 bis 33 werden vereinigt und eingedampft.
Das als Rückstand erhaltene Produkt wird mit 50 ml Methanol zerriben, abgenutscht, der Rückstand mit Methanol gewaschen
und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml 2-Aethoxyäthanol gewinnt man reines l-Acetyl-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
der Formel
209847/1181
227Π235
•N
-F
N-GO-CH,
vom F. 157-158°.
Wenn der vor der oben genannten Chromatographie verbleibende Rückstand mit 100 ml Chloroform zerrieben, abgenutgeht
und aus 80 ml Acetonitril umkristallisiert wird, erhält man reines 1,3-Di-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]■
2-oxo-tetrahydroimidazol der Formel
vom F. 211-212°. Die beim Zerreiben mit Chloroform erhaltene Mutterlauge kann dann eingedampft und der erhaltene Rückstand
wie oben beschrieben chromatographiert werden. Dabei enthalten die vereinigten Fraktionen 38-47 nach Umkristallisation
aus 125 ml Acetonitril weiteres 1,3-Di-[1-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol
vom F. 211-212°.
2098A7/ 1 181
13,9 g l-Acetyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
und 300 ml 2-n. Schwefelsäure werden 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird
das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und unter Eiskühlung
portionenweise mit ca. 60 ml 10-n. Natronlauge versetzt. Das. alkalisch gewordene Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einigen ml Eisessig auf pH 4 bis 5 eingestellt. Das auskristallisierte gelbe Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so reines 2-Oxo-3-[lmethyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydro-imidazol der Formel
portionenweise mit ca. 60 ml 10-n. Natronlauge versetzt. Das. alkalisch gewordene Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einigen ml Eisessig auf pH 4 bis 5 eingestellt. Das auskristallisierte gelbe Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so reines 2-Oxo-3-[lmethyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydro-imidazol der Formel
ι—ι
= N RH
V2" \ /
* OTT
vom F. 203-205° (schwache Zersetzung).
20 9 847/1 1 8 1
Zu einer Suspension von 9,6 g 50%igem Natriumhydrid in 120 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb vpn
einer Stunde bei ca. 50° eine Lösung von 28,8 g 1-Acetylimidazolidin-2-thion
in 180 ml Dimethylformamid, Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch bei ca. 50° eine Stunde
rlihren und tropft dann 41,0 g l-Methyl-2-methylsulfonyl~5-nitro-imidazol
gelöst in 180 ml Dimethylformamid innert 15 Minuten zu und rührt noch eine Stunde bei 100°. Das Reaktionsgemisch
wird eingedampft, der Eindampfrückstand in 400
ml Aethylenchlorid gelöst und fünf mal mit je 75 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Aethylenchloridextrakt wird mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit 60 ml Methanol
zerrieben, abgenutscht und zuerst aus 150 ml, dann aus
100 ml Acetonitril umkristallisiert. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus 40 ml 2-Methoxy-äthanol gewinnt man reines
l-Acetyl-2-thioxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol der Formel
•N
N N - COCH,
°2Έ Η
vom F. 183-184° unter Zersetzung.
209847/1181
Zu einer Suspension von 2,4 g 50%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von 20
Minuten unter Rühren bei ca. 50°.eine Lösung von 4,3 g Aethylenharnstoff
in 60 ml Dimethylformamid. Danach gibt man 10,3 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol gelöst in
40 ml Dimethylformamid zu und rührt anschliessend noch eine Stunde be,i 100°.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Diatomeen-Erde klarfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Aethylenchlorid
gelöst und fünf mal mit je 30 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Aethylenchloridextrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet,filtriert und eingedampft. Der verbleibende Rückstand
wird über 300 g Kieselgel chromatographiert. Man eluiert
mit Chloroform. Die Fraktionen mit dem Rf-Wert =0,25 (System: Chloroform-Methanol 9:1) werden vereinigt und aus
40 ml Acetonitril umkristallisiert. Man gewinnt reines 1,3-Di-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)J-2-oxo-tetrahydroimida-
zol der Formel
— N N —
-N N-
N γ
ν N02
ι ο ι
vom F. 211-212°. ' , .
2 0 9 8 4 7/1181
Zu einer Suspension von 4,8 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid tropft man innerhalb von
30 Minuten unter Rühren bei ca. 50° eine Lösung von 21,1 g 2-Oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
in 200 ml Dimethylformamid. Anschliessend gibt man 20,5 g l-Methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazol gelöst in 100 ml
Dimethylformamid zu und rührt dann noch eine Stunde bei 100°. Das Reäktionsgemisch wird anschliessend eingedampft, der
EindampfrUckstand in 500 ml Aethylenchlorid gelöst und fünf mal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Aethylenchloridextrakt
wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand
wird über 500 g Kieselgel chromatographiert. Man elu-
\ (System:Chlorpform-Aceton 4:1)
iert mit Chloroform. Die Fraktionen mit dem R^-Wert = 0,1 '
werden vereinigt und aus 95 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so reines 1,3-Di-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)J-2-oxo-tetrahydroimidazol
der Formel
N N-
-N
-N
vom F. 211-212°.
209847/1181
0,42 g 2-0x0-3-il-methyl-5-nitroimidazolyr-(2)3-tetrahydroimidazol
werden mit 10 ml Ameisensäure und 3>5 ml
Essigsäureanhydrid 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend
wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der leicht schmierige Eindampfrtickstand über Nacht auf
einer Tonplatte getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wenig 2-Äethoxyäthanol erhält man reines 1-Formyl-2-OXO-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
der Formel
yN 0 Έ—// Ij
N N—CHO
CH · 0
welches bei F. 181-182° schmilzt.
2 0 9 8 4 7/1181
Tabletten enthaltend 250 mg an aktiver Substanz werden auf übliche Weise, z.B. in folgender Zusammensetzung
pro Tablette, hergestellt:
2-0x0-3-[1-methy1-5-nitro-imidazolyl-(2)J-tetrahydro-imidazol
Milchzucker Weizenstärke Kolloidale Kieselsäure Talk
Magnesxumstearat
Magnesxumstearat
420 mg Herstellung
2-Oxo-2-fl-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)J-tetrahydro-imidazol
wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung
durch ein Sieb getrieben, wobei eine Pulvermischung erhalten wird. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der
5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine
schwach plastische Masse entstanden ist.
250 | mg |
36 | mg |
100 | mg |
16 | mg |
16 | mg |
2 | mg |
209847/1181
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat
nochmals durch ein.Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Mägnesiumstearat zugemischt
und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 420 mg Gewicht (mit Bruchkerbe) verpresst.
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Tabletten enthaltend 250 mg an aktiver Substanz · werden auf übliche Weise, z.R. in folgender Zusammensetzung
pro Tablette, hergestellt:
1,3-Di-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-
(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol 250 mg
Milchzucker 36 mg
Weizenstärke 100 mg
Kolloidale Kieselsäure 16 mg
Talk 16 mg
Magnesiumstearat 2 mg
420 mg Herstellung
1,3-Di-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol
wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung
durch ein Sieb getrieben, wobei eire Pulvermischung erhalten wird. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit
der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis
eine schwach plastische Masse entsanden ist.
209847/1181
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca.
3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene
Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden
die restliche Weizenstärke, Talk und Magneslumstearat zugemischt
und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 420 mg Gewicht (mit Bruchkerbe) . verpresst.
1,5 g 2-Oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl^(2)J-tetrahydroimidazol
und 20 ml Propionsäureanhydrid werden 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf dem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft
und der EindampfrUckstand aus 12 ml Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält so das l-Propionyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
der Formel
N- COOH2CH
l3
vom F. 144-145°.
In Analogie zu den vorstehenden Beispielen können das l-Trimethylacetyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)
1-tetrahydroimidazol, das l-Methyl-2-öxo-3-[l-inethyl-5-'
nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, das 1-Hydroxymethyl-2-OXO-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol,
und das 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-OXO-3-[l-methyl-5-nitro-imida-κο-ly
l-(2)-1-tetrahydroimidazol hergestellt werden.
209847/1 181
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole der Formel I
N -alk
I I
-N N—R1
(D ,
worin R-. Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Wasserstoff,
Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist,
Ro Oxo oder Thioxo ist, R/ Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl,
Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Acyl oder eine gegebenenfalls substituierte 2-Imidazolylgruppe
ist und alk Niederalkylen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Imidazol der Formel II
-X
(11) ,
worin R^ und R2 obige Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige
veresterte Hydroxygruppe,eine reaktionsfähige verätherte
0-9847/1181
Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Merkaptogruppe,
eine Ainmoniumgruppe oder eine Sulfony!gruppe ist, mit einer
alk
HN N-R
4 ·
(III) ,
umsetzt, worin Ro, R/ und alk obige Bedeutung haben, oder
b) ein Imidazol der Formel IV
N alk
N N-R1
R,
(IV) ,
worin R,, R2, Ro» Ra und alk obige Bedeutung haben,nitriert,
oder
c) ein Imidazol der Formel V
——N Y ■ Z
-N N-R,
worin R,, R«, Ro und R/ obige Bedeutung haben und einer der
Reste Y und Z fllr Wasserstoff und der andere fllr -alk-X^
steht, vobei alk obige Bedeutung hat und X, eine reaktionsfähige
veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cycli-
209847/1 181
siert, oder ein Imidazol der Formel Va
R.
N alk .
I I.
■N
I- I
A B
(Va) ,
worin R,, R^, Ra und alk obige Bedeutung haben und einer
der Reste A und B für Wasserstoff und der andere für -CR0-X1
steht, wobei Ro obige Bedeutung hat und X, eine reaktionsfähige,
veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert, oder
d) ein Imidazol der Formel VII
N alk
I I
N N
(VII) ,
SRr
worin R, , R2 und alk obige Bedeutungen hat und R,- Niederalkyl
ist, in Gegenwart eines Oxydationsmittels hydrolysiert und gegebenenfalls in erhaltene Verbindungen den Rest R, einfuhrt,
oder
e) ein Imidazol der Formel XV
209 847/118Ί
B"i—Π $ alkenylen
(XV) ,
worin R-,, R2, R3 un^ &λ °^^Se Bedeutung haben und alkenylen
für Niederalkenylen steht, reduziert
und, wenn erwUnscht, im Rahmen der Definition der
Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet,
und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate,
und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen
oder andere Salze oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X in einer
Verbindung der Formel II eine durch eine starke anorganische
oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
dass X eine durch eine Halogenwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure oder Methansulfonsäure veresterte Hydroxy-
209 8 47/1181
gruppe ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor, Brom oder Jod ist.
5. Verfahrenf nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass X eine von einer organischen Sulfonsäure abgeleitete Sulfonylgruppe ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet,
dass X Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl
oder Methylsulfonyl ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung einer Verbindung der Formel IV mit Salpetersäure,
mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, mit dem gemischten
Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, durch thermisches und/oder saures Behandeln eines Salpetersäureadditionssalzes
einer Verbindung der Formel IV, mit Distickstofftetroxyd oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen
durchfuhrt.
209847/1181
ORIGINAL INSPECTED
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Imidazol der Formel V ein Imidazol der Formel VIa
1 ' (Via) ,
C N alk X.
2" \ / V
N H ί R
I H - R3 R4
worin R,, R„, R„, R, und alk die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben und X-. eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe
ist, intramolekular cyclisiert.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Imidazol der Formel V ein Imidazol der Formel
N AIk-X1
K4
worin R,, R2, Ro» Ra und alk die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben und X-, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe
ist, intramolekular cyclisiert.
2211235
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Imidazol der Formel Va ein Imidazol der Formel
VIc
N alk— NH—R,
--N
(VIc) ,
worin R,, Rr,, R~, R, und alk die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben und X, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert.
Bedeutung haben und X, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Imidazol der Formel Va ein Imidazol der Formel VId
N alk
I I
N N—R,
I I '
H X.-C
(VId) ,
worin R, , R2, Ro, Ra und alk obige Bedeutung haben und X^
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert.
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert.
209847/1181
ORIGINAL INSPECTED
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 8-11, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte
Hydroxygruppe eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 8-12, dadurch gekennzeichnet, dass eine starke anorganische oder
organische Säure Chlorwasserstoffsäure, Brombenzolsulfonsäure
oder Methansulfonsäure ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 8-13, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor, Brom oder Jod ist.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationsmittel bei der Hydrolyse einer Verbindung
der Formel VII Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanganat oder
Persäuren verwendet. '
16. Verfahren nach Anspruch 1 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem polaren, wasserhaltigen Lösungsmittel
arbeitet.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch
209847/-1181
ORiGiNAL INSPECTED
gekennzeichnet, dass man in erhaltene Verbindungen, in denen R0 Wasserstoff ist, einen von Wasserstoff verschiedenen Rest
R2 einführt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch
gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R2 Hydroxyniederalkyl ist, R„ in einen Niederalkoxyniederalkylrest
umwandelt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
Ro Thioxo ist, Rn in die Oxogruppe umwandelt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
R~ Oxo ist, R« in die Thioxogruppe umwandelt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
R, Wasserstoff ist, einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R, einführt.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch
209 8 47/1181
gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R/ Acyl ist, R, durch Wasserstoff ersetzt.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
R, Hydroxyniederalkyl ist, R, in einen Niederalkoxyniederalkylrest oder einen Aminoniederalkylrest umwandelt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet,dass man eine erhaltene Verbindung der Formel
alk
I
-N N-H (XV)
-N N-H (XV)
1
O0N-
O0N-
worin R,, R0, R- und alk die im Anspruch 1 genannte Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, worin R-/, Ro' un<3 R^ die im Anspruch 1 genannte
Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige veresterte Hy-
209847/ 11 81
ORlQfMA INSPECTED
22/0235
droxygruppe eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe,
eine freie oder verätherte Merkaptogruppe, eine Ammoniumgruppe oder eine Sulfonylgruppe ist.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X in einer
Verbindung der Formel XVI eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe ist.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass eine starke anorganische oder organische Säure Chlorwasserstoff
säure, Benzolsulfonsäure oder Methansulfonsäure ist.
27. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass X in einer Verbindung der Formel XVI eine von einer organischen
Sulfonsäure abgeleitete Sulfonylgruppe ist.
28. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass X in einer Verbindung der Formel XVI Benzolsulfonyl,
p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder Methylsulfonyl
ist.
0 9 8 4 7/1181 ^ ||KpBjreD
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
Rg und Rg' Wasserstoff sind, diesen durch einen von Wasserstoff
verschiedenen Rest ersetzt.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch
gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen die Aminoniederalkylgruppe Rg und/oder Rg' mindestens
ein Wasserstoff aufweist, diese substituiert.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe
abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und
die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls
in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Imidazol der Formel VIII
209847/ 1181
-NH,
(VIII) ,
worin R, und IL· obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat
oder Isothiocyanat der Formel
R3 = C = N - alk -
(IX)
umsetzt, worin R^, alk und X1 die obige Bedeutung haben.
33. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazol der Formel X
R-,
-EH—C—EH—R,
worin R,, R2, Ro und R, obige Bedeutung haben, reit einer
Verbindung der Formel XI
- alk -
(XI)
umsetzt, worin alk und X1 obige Bedeutung haben oder die beiden
Reste X-. zusammen für Epoxy stehen.
209847/1181
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt,
worin R,, R^, Ro und alk die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl,
Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl,
Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenaminoniederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl,
Niederalkanoyl oder die Gruppe
R ' N
2 \
.N
R6 V
ist, worin R,' Wasserstoff oder Niederalkyl, R2' Wasserstoff)
Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl,
Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist, und R^ die Nitrogruppe ist.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt,
worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl
oder Hydroxyniederalkyl ist, R- Oxo ist, R, Wasserstoff,
Niederalkyl oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Aethylen,
1,2-Propylen, 2,3-Butylen oder 2-Methyl-l,2-propylen oder
209847/1181-
R, die Gruppe
worin R,1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2' Niederalkyl,
Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder tertiäres
Aminoniederalkyl ist, R,- die Nitrogruppe, und alk
1,2-Aethylen, 1,2-Propylen, 2,3-Butylen oder 2-Methyl-1,2-propylen
ist.
36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt,
worin R, Wasserstoff ist, R~ Niederalkyl ist, R-, Oxo ist und
R, Wasserstoff oder Niederalkanoyl und alk 1,2-Aethylen ist, und auch Imidazole der Formel I, worin R, Wasserstoff ist,
R? Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Diniederalkylamino
mit 2 C-Atomen oder Niederalkylenaminoniederalkyl mit 2 C-Atomen ist, wobei der Niederalkylteil auch durch
Heteroatome unterbrochen sein kann, Ro Oxo ist, R, die Gruppe
2098A7/1 181
worin R«1 Wasserstoff ist, R2' Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl,
Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino ist, wobei der Niederalkylteil auch durch Heteroatome
unterbrochen sein kann, R,- die Nitrogruppe ist, und alk 1,2-Aethylen
ist.
37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch
gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt, worin R, Wasserstoff ist, R9 Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl,
Pyrrolidinoäthyl, Piperidinoäthyl, Morpholinoäthyl, Thiomorpholinoäthyl oder Piperazinoäthyl ist, R-Oxo
ist und RA die Gruppe
I-worin R,1 Wasserstoff ist, R„* Niederalkyl, Niederalkylsulfo-
nylniederalkyl, Pyrrolidinoäthyl,. Piperidinoäthyl, Morpholino·
209847/1181
äthyl, Thiomorpholinoäthyl oder Piperazinoäthyl ist, Rfi die
Nit'rogruppe ist, und alk 1,2-Aethylen ist.
38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch
gekennzeichnet, dass man das l-Acetyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
herstellt.
39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Formyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
herstellt.
40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
herstellt.
41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Acetyl-2-thioxo-3-[1-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
herstellt.
42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, dass man das l,3-Di[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol
herstellt.
203847/1 181
43. Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole der Formel I
alk
worin R-, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Wasserstoff,
Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist,
R- Oxo oder Thioxo ist, R, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl,
Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl,' Acyl oder eine gegebenenfalls substituierte 2-Imidazolylgruppe
ist und alk Niederalkylen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Imidazol der Formel II
OJf-
R2
worin R-. und R2 obige Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige
veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Merkapto-
209847/1181
gruppe, eine Ammoniumgruppe oder eine SuIfonylgruppe ist,
mit einer Verbindung der Formel III
alk
HN N - R (IH) ,
R3
umsetzt, worin Ro, R^ und alk obige Bedeutung haben, oder
b) ein Imidazol der Formel IV
R,—π N alk
-N N-R4 (IV) ,
worin R,, R2, Ro, R/ und alk obige Bedeutung haben,nitriert,
oder
c) ein Imidazol der Formel V
— N Y Z
Il > ' 1
y N N-R, (V) ,
ι Χ
worin R-,, R2, Ro und R, obige Bedeutung haben und einer der
Reste Y und Z für Wasserstoff und der andere für -alk-X, steht, wobei alk obige Bedeutng hat und X. eine reaktionsfähige
veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert, oder
d) ein Imidazol der Formel VII
2 0 9 8 4 7/1181
alk
(YII) ,
■Ν Ν
τ τ
worin R-. , R~ und alk obige Bedeutungen hat und R1- Niederalkyl
ist, in Gegenwart eines Oxydationsmittels hydrolysiert und gegebenenfalls in erhaltene Verbindungen den Rest R,
einführt, und, wenn erwünscht, im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet,
und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate,
und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen
oder andere Salze oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X in einer
Verbindung der Formel II eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe ist.
45. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet,
dass X Chlor, Brom oder Jod ist.
209 847/1181
222Π235
46. Verfahren nach Anspruch 43 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass X Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl
oder Methylsulfonyl ist.
47. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung einer Verbindung der Formel IV mit Salpetersäure,
mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, mit dem
gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, durch thermisches und/oder saures Behandeln eines Salpetersäureadditionssalzes
einer Verbindung der Formel IV, mit Distickstofftetroxyd oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen
durchführt.
48. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass man als Imidazol der Formel V ein Imidazol der Formel
VIa
N—C—N—alk—Xn
N l
I H
I H
worin R,, R2, Rq» Ra und alk die im Anspruch 43 angegebene
Bedeutung haben und X1 eine reaktionsfähige veresterte Hy-
209847/1 181
227D235
droxygruppe ist, intramolekular cyclisiert.
49. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Imidazol der Formel V ein Imidazol der Formel VIb
R.
— N alk-X.
1 -Ή—O—EH
R2
worin R-, , R2, Ro» Ra und alk die im Anspruch 43 angegebene
Bedeutung haben und X, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert.
50. Verfahren nach einem der Ansprüche 43, 48 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte
Hydroxygruppe eine durch eine.starke anorganische oder organische
Säure veresterte Hydroxygruppe ist.
51. Verfahren nach einem der Ansprüche 43 und 48-50,
dadurch gekennzeichnet,dass X Chlor, Brom oder Jod ist.
52. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel bei der Hydrolyse einer Verbindung
der Formel VII Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanga-
209847/1181
222Π235
nat oder Persäuren verwendet.
53. Verfahren nach Anspruch 43 und 52, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem polaren, wasserhaltigen Lösungsmittel
arbeitet.
54. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-53, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltene Verbindungen, in denen
R-2 Wasserstoff ist, einen von Wasserstoff verschiedenen
Rest R2 einführt.
55. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-53, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
R2 Hydroxyniederalkyl ist, R2 in einen Niederalkoxyniederalkylrest
umwandelt.
56. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-53, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
Ro Thioxo ist, R^ in die Oxogruppe umwandelt.
57. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-53, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
Ro Oxo ist, Ro in die Thioxogruppe umwandelt.
209847/1181
58. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-53, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltene Verbindungen, in denen
R, Wasserstoff ist, einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R, einführt.
59. Verfahren nach einem der Ansprüche 54-53, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
R, Acyl ist, R, durch Wasserstoff ersetzt.
60. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-53, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
R, Hydroxyniederalkyl ist, R, in einen Niederalkoxyniederalkylrest
oder einen Aminoniederalkylrest umwandelt.
61. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-53, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel
worin R.,, R2, Ro und alk die im Anspruch 43 genannte Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der Formel
209847/1181
-ν
_x (XVI)
•V
umsetzt, worin R, ', R2' und R^ die im Anspruch 43 genannte
Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist.
Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist.
62. Verfahren nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, dass* eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X in einer
Verbindung der Formel XVI eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe ist.
63. Verfahren nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, dass X in einer Verbindung der Formel XVI Chlor, Brom oder
Jod ist.
Jod ist.
64. Verfahren nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, dass X in einer Verbindung der Formel XVI Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl,
p-Toluolsulfonyl oder Methylsulfonyl ist.
65. Verfahren nach Anspruch 43-64, dadurch gekennzeich-
0 9 8 4 7/1181
net, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R? und
R2' Wasserstoff sind, diesen durch einen von Wasserstoff
verschiedenen Rest ersetzt.
66. Verfahren nach Anspruch 43-65, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht
oder bei denen man von einer auf irgendeiner. Stufe als Zwischenprodukt erhätlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden
Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form
« eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden
verwendet.
67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazol der Formel VIII
R.
(VIII) ,
-NH, N
R2
worin R, und R2 obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat
oder Isothiocyanat der Formel IX
R3 = C = N - alk - X1 . (IX)
209847/1181
umsetzt, worin R~, alk und X, die im Anspruch 48 und 49 angegebene
Bedeutung haben.
68. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazol der Formel X
OJf
-KH-C—NH-R
N R
R2
worin R1, R2, Ro und R, obige Bedeutung haben, mit einer
Verbindung der Formel XI
X1 - alk - X1 (XI)
umsetzt, worin alk und X-. die in den Ansprüchen 48 und 49
angegebenen Bedeutungen haben oder die beiden Reste X, zusammen für Epoxy stehen.
69. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-68, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt,
worin R1, R?, R- und alk die im Anspruch 43 angegebene Bedeutung
haben und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl,
Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl,
Niederalkylamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenaminoniederalkyl, Niederthiaalkylenaminoniederalkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl,
Niederalkanoyl oder die Gruppe
209847/1 181
ist, worin R,' Wasserstoff oder Niederalkyl, R2 Wasserstoff,
Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist,
und Rß die Nitrogruppe ist.
70. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-68, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt,
worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl
oder Hydroxyniederalkyl ist, Ro Oxo ist, R, Wasserstoff,
Niederalkyl oder Niederalkanoyl ist oder die Gruppe
worin R,' Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2* Niederalkyl,
Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder tertiäres Aminoniederalkyl ist, R,- die Nitrogruppe, und alk
1,2-Aethylen, 1,2-Propylen, 2,3-Butylen oder 2-Methyl-l,2-
209847/ 118 1
22^1235
propylen ist.
71. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-68, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt,
worin R, Wasserstoff ist, R„ Niederalkyl ist, R- Oxo ist,
R/ Wasserstoff oder Niederalkanoyl und alk 1,2-Aethylen ist,
und auch Imidazole der Formel I, worin R, Wasserstoff ist, R? Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Diniederalkylamino
mit 2 C-Atomen oder Niederalkylamino mit 2 C-Atomen oder Niederalkylaminoniederalkyl mit 2 C-Atomen ist,
wobei der Niederalkylteil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, R- Oxo ist, R/ die Gruppe
— Ν
R2'- N ·
R6
worin R,' Wasserstoff ist,R2' Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl,
Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino ist, wobei der Niederalkylteil auch durch Heteroatome unterbrochen
sein kann, R^ die Nitrogruppe ist, und alk 1,2-Aethylen
ist.
72. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-68, dadurch
209847/118 1
ORIGINAL INSPECTED
gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt, worin R-, Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl,
Pyrrolidinoäthyl, Piperidinoäthyl, Morpholinoäthyl, Thiomorpholinoäthyl oder Piperazinoäthyl ist, Ro
Oxo ist und R, die Gruppe
Oxo ist und R, die Gruppe
R '
2
2
R6 Rl'
worin R,' Wasserstoff ist, R2' Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl,
Pyrrolidinoäthyl, Piperidinoäthyl, Morpholinoäthyl, Thiomorpholinoäthyl oder Piperazinoäthyl ist, R,-die
Nitrogruppe ist und alk 1,2-Aethylen ist.
73. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-68, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Acetyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
herstellt.
74. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-68, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
herstellt.
75. Verfahren nach einem der Ansprüche 43-68, dadurch
209847 / 1181
ORIGINAL INSPECTED
gekennzeichnet, dass man das l-Acetyl^-thioxo-S-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
herstellt.
76. Verfahren nach einem, der Ansprüche 43-68, dadurch
gekennzeichnet, dass man das 1,3-Di[l-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol
herstellt.
77. Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole der Formel I
N alk
O^N—I J) N N-I
(D ,
R,
worin R-, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R^ Wasserstoff,
Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Niederalkoxyniederalkyl ist, Ro Oxo oder Thioxo ist, R, Wasserstoff, Niederalkyl,
Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl
oder Acyl ist und alk Niederalken ist, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Imidazol der Formel II
2 O 9 8 4 7 / Π O 1
ORIGINAL INSPECTED
2 η γ=*1 ο λ r\ γ"
2^. JZ3d
•Ν
-X
R2 .
worin R-i und R2 obige Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige
veresterte Hydroxygruppe ist., mit einer Verbindung der Formel III
alk
HN N-R,
(in) ,
umsetzt, worin R-, R/ und alk obige Bedeutung haben, oder
b) ein Imidazol der Formel IV
alk
I I
N M—R1
worin R^, R2, Ro, R/ und alk obige Bedeutung haben, nitriert,
oder
c) ein Imidazol der Formel V
2 0 9 8 4 7/1181
ORIGINAL !NSPECTED
worin R.., R2, Ro und R, obige Bedeutung haben und einer der
Reste Y und Z für Wasserstoff und der andere für alk-X, steht, wobei alk obige Bedeutung hat und X eine reaktionsfähige veresterte
Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert, oder d) ein Imidazol der Formel VII
■N alk
I I (VH)
SRr
worin R-. , R2 und alk obige Bedeutung haben und R5 Niederalkyl
ist, in Gegenwart eines Oxydationsmittels hydrolysiert und gegebenenfalls in erhaltene Verbindungen den Rest R/ einführt
,
und, wenn erwünscht, im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet,
und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate,
und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen
209847/ 1181
oder andere Salze oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
78. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X in einer
Verbindung der Formel II eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe ist.
79. Verfahren nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, dass eine starke anorganische oder organische Säure
Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure oder Methansulfonsäure
ist.
80. Verfahren nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl,
p-Toluolsulfonyl oder Methylsulfonyl ist.
81. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung einer Verbindung der Formel IV mit Salpetersäure,
mit Salpetersäure und einer Carbonsäure, mit Salpetersäure und dem Anhydrid einer Carbonsäure, mit dem
gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, durch thermisches und/oder saures Behandeln eines Salpetersäureadditionssalzes
einer Verbindung der Formel IV, mit Di-
209847/1 181
stickstofftetroxyd oder mit geeigneten N-Nitro-Verbindungen durchführt.
82. Verfahren nach einem der Ansprüche 77 und 81, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrierung einer Verbindung
der Formel IV in Gegenwart saurer Mittel durchführt.
83. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, dass man als Imidazol der Formel V ein Imidazol der Formel
VIa
VIa
ON-
(Via) ,
■Ν—C—Ν—alk—-Xn
I Ii I λ
H R„ R.
R2
worin R-, , R2, Ro, R/ und alk obige Bedeutung haben und X,
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert.
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, intramolekular cyclisiert.
84. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, dass man als Imidazol der Formel V ein Imidazol der Formel
VIb
VIb
209847/1181
R,
N alk-X
R2
-N-C-NH ' (VIb) '
R3R4
worin R-. , R„, R,, R, und alk obige Bedeutung haben und X-,
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel V, VIa oder VIb eine durch eine starke
anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe ist.
85. Verfahren nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, dass eine starke anorganische oder organische Säure Chlorwasser
stoff säure, Benzolsulfonsäure, oder Methansulfonsäure ist.
86. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Oxydationsmittel bei der Hydrolyse einer Verbingung der Formel VII Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanganat
oder Persäuren verwendet.
87. Verfahren nach Anspruch 77 und 86, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem polaren, wasserhaltigen Lösungsmittel
arbeitet.
209847/ 1181
88. Verfahren nach Anspruch 77-87, dadurch gekennzeich net-, dass man in erhaltene Verbindungen, in denen R0 Wasserstoff
ist, einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R0 ein-
führt.
89. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-87, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
R0 Hydroxyniederalkyl ist, R0 in einen Niederalkoxyniederalkylrest
umwandelt.
90. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-87, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen Rn Thioxo ist, R0 in die Oxogruppe umwandelt.
91. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-87, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
Ro Oxo ist, R0 in die Thioxogruppe umwandelt.
92. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-87, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
R, Wasserstoff ist, einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R, einführt.
209847/1181
2270235
93. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-87, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen
R, Acyl ist, R# durch Wasserstoff ersetzt.
94. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-87, dadurch
gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R, Hydroxyniederalkyl ist, R/ in einen Niederalkoxyniederalkylrest
oder einen Aminoniederalkylrest umwandelt.
95. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-94, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe
abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die
fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in
Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
96. Verfahren nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Imidazol der Formel VIII
209847/1181
2270235
R.
■Ν
-NH,
(VIII) ,
worin R, und R^ obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat
oder Isothiocyanat der Formel IX
R3 = C = N - alk -
(IX)
umsetzt, worin Ro, alk und X-. obige Bedeutung haben.
97. Verfahren nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazol der Formel X
-NH—0—NH—R,
R.
worin R-,, R^, R, und R, obige Bedeutung haben, mit einer
Verbindung der Formel XI
- alk -
(XI)
umsetzt, worin alk und X, obige Bedeutung haben oder die beiden
Reste X-, zusammen für Epoxy stehen.
2 0 9 8 A 7 / i 1 8 1
ORIGINAL INSPECTED
ft7 . 2270235
— ο/ -
98. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-97, dadurch
gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt, worin R-, , R?, Ro und alk die im Anspruch 77 angegebene Bedeutung
haben und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkpxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniedefalkyl,
Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenaminoniederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl
oder Niederakanoyl ist.
99. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-^97, dadurch
gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl
oder Hydroxyniederalkyl ist, Rg Oxo ist, R, Wasserstoff, Niederalkyl
oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Aethylen, 1,2-Propylen,
2,3-Butylen oder 2-Methyl-l,2-propylen ist.
100. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-97, dadurch
gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I herstellt, worin R, Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl ist, R3 Oxo ist,
R, Wasserstoff oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Aethylen ist.
101. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-97, dadurch
20 9 8 47/1181 ■
ORIGINAL INSPECTED
- oo -
gekennzeichnet, dass man das l-Acetyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
herstellt.
102. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-97, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
herstellt.
103. Imidazole der Formel I
— Ή alk
(D ,
N-R,
worin R.. Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R^ Wasserstoff,
Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Ro Oxo oder Thioxo ist, R, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl,
Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Acyl ist und alk Niederalkylen ist.
104. Imidazole der Formel I gemäss Anspruch 103, worin
R,, R2, Ro und alk die im Ansprüche 103 angegebene Bedeutung
haben und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkylenamino-niederalkyl,
Niederoxaalkylenamino-niederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl, Niederazaalkylen-
2098A7/1181
ORIGINAL SNSPECTED
amino-niederalkyl oder Niederalkanoyl ist.
105. Imidazole der Formel I gemäss Anspruch 103, worin.
R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R« Niederalkyl oder
Hydroxyniederalkyl ist, Rg Oxo ist, R, Wasserstoff, Niederalkyl
oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Aethylen, 1,2-Propylen,
2,3-Butylen oder 2-Methy1-1,2-propylen ist.
106. Imidazole der Formel I gemäss Anspruch 103, worin R1 Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl ist, R3 Oxo ist, R, Wasserstoff
oder Niederalkanoyl ist und alk 1,2-Aethylen ist.
107. l-Acetyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]■ tetrahydroimidazol.
108. 2-0x0-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol
.
109. Imidazole der Formel I
N alk
R2
209847/ 1181
worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R? Wasserstoff,
Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder Aminoniederalkyl ist,
Ro Oxo oder Thioxo ist, R, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy
niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Acyl oder eine gegebenenfalls substituierte 2-Imidazolylgruppe
ist und alk Niederalkylen ist.
110. Imidazole der Formel I
N alk
OJi-
(D ,
2T \ s^—\Jt*A
T Il
•tto 0
worin R,, R2, Ro und alk die im Anspruch 109 angegebene Bedeutung
haben und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl,
Niederalkylenamino-niederalkyl, Niederoxaalkylenaminoniederalkyl, Niederthiaalkylenamino-niederalkyl, Niederazaalkylenamino-niederalkyl,
Niederalkanoyl oder die Gruppe
R2'
E6
209847/1 181
worin R,1 gleich R1 ist, R2' und Rfi die Nitrogruppe sind,
Imidazole der Formel I
N ' alk I I
O2N-
worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Niederalkyl
oder Hydroxyniederalkyl ist, R~ Oxo ist, R, Wasserstoff,
Niederalkyl oder Niederalkanoyl ist oder die Gruppe
worin R1' Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R?' Niederalkyl,
Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl oder tertiäres Aminoniederalkyl ist, R^- die Nitrogruppe, und alk 1,2-Aethylen,
1,2-Propylen, 2,3-Butylen oder 2-Methyl-l,2-propylen
ist.
Imidazole der Formel I
209847/ 1181
22?0235
alk
-L Il I I
O2N-
ι «,
worin R, Wasserstoff ist, R2 Niederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl,
Pyrrolidinoäthyl, Piperidinoäthyl, Morpholinoäthyl, Thiomorpholinoäthyl oder Piperazinoäthyl ist, Ro Oxo
ist und R, die Gruppe
R6 V
worin R,' Wasserstoff ist, R2' Niederalkyl, Niederalky1sulfonyl· niederalkyl, Pyrrolidinoäthyl, Piperidinoäthyl, Morpholinoäthyl, Thiomorpholinoäthyl, oder Piperazinoäthyl ist, R,- die Nitrogruppe ist, und alk 1,2-Aethylen ist.
worin R,' Wasserstoff ist, R2' Niederalkyl, Niederalky1sulfonyl· niederalkyl, Pyrrolidinoäthyl, Piperidinoäthyl, Morpholinoäthyl, Thiomorpholinoäthyl, oder Piperazinoäthyl ist, R,- die Nitrogruppe ist, und alk 1,2-Aethylen ist.
113. l-Acetyl-2-thioxy-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol.
114. l,3-Di[l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol.
209847/1181
2270235
115. l-Formyl-2-oxo-3-[l-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]
tetrahydroimidazol.
116. Die in einem der Ansprüche 103-108 genannten Verbindungen in freier Form.
117. Die in einem der Ansprüche 103-108 genannten Verbindungen
in Form ihrer Salze.
118. Die in einem der Ansprüche 103-108 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
119. Die in einem der Ansprüche 109-114 genannten Verbindungen in freier Form.
120. Die in einem der Ansprüche 109-114 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.
121. Die in einem der Ansprüche 109-114 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
122. Die in Anspruch 115 genannte Verbindung in freier
Form.
209847/1181 ORIGINAL INSPECTED
2 2 ? η 2 3 5
123. Die im Anspruch 115 genannte Verbindung in Form ihrer Salze.
124. Die im Anspruch 115 genannte Verbindung in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
125. Die in den Ansprüchen 103-108 genannten Verbindungen
in Form ihrer reinen optischen Antipoden, in freier Form oder in Form ihrer Salze.
126. Die in den Ansprüche 109-114 genannten Verbindungen
in Form ihrer reinen optischen Antipoden, in freier Form oder in Form iher Salze.
127. Die im Anspruch 115 genannte Verbindung in Form
ihrer reinen optischen Antipoden, in freier Form oder in Form ihrer Salze.
128. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine in den Ansprüchen 103-108 genannten Verbindungen zusammen mit einem
therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.
129. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine in den
0 9 8 4 7/1181 ORIGINAL INSPECTED
227Π235
Ansprüchen 109-114 genannten Verbindungen zusammen mit einem
therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.
130. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine in den
Anspruch 115 genannte Verbindung zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.
131. l-Propionyl-2-oxo-3-[l~methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol.
132. Die im Anspruch ISl genannte Verbindung in freier
Form.
133. Die im Anspruch 131 genannte Verbindung in Form ihrer Salze.
134. Die im Anspruch 131 genannte Verbindung in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
135. Die im Anspruch 115 genannte Verbindung in Form ihrer reinen optischen Antipoden, in freier Form oder in
Form ihrer Salze.
2 0 9 8 A 7 / 1 1 8 1
. 96 . 227Π235
136. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine in dem Anspruch 131 genannte Verbindung zusammen mit einem therapeutisch
verwendbaren Trägermaterial.
7 O 9 B h 7 / 1 1 B 1
ORIGINAL INSPECTED
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH646771A CH557363A (de) | 1971-05-03 | 1971-05-03 | Verfahren zur herstellung neuer imidazole. |
CH1598371A CH579550A5 (en) | 1971-11-03 | 1971-11-03 | Substd 5-nitroimidazoles - microbicides and parasiticides |
CH180872 | 1972-02-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2220235A1 true DE2220235A1 (de) | 1972-11-16 |
Family
ID=27173266
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19722220235 Ceased DE2220235A1 (de) | 1971-05-03 | 1972-04-25 | Neue Imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3832352A (de) |
AR (1) | AR198169A1 (de) |
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GB (1) | GB1383931A (de) |
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OA (1) | OA04083A (de) |
PH (1) | PH11163A (de) |
PL (1) | PL93922B1 (de) |
SU (2) | SU493068A3 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2444070A1 (de) * | 1973-09-24 | 1975-03-27 | Ciba Geigy Ag | Neue imidazole und verfahren zu ihrer herstellung |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE795068A (fr) * | 1972-02-08 | 1973-08-07 | Ciba Geigy | Nouveaux 4- ou 5-nitro-inmidazoles et procedes pour leur preparation |
US3996238A (en) * | 1972-02-08 | 1976-12-07 | Ciba-Geigy Corporation | 4- or 5-Nitroimidazoles and processes for their manufacture |
CH590267A5 (de) * | 1972-10-04 | 1977-07-29 | Ciba Geigy Ag | |
DE2335144A1 (de) * | 1973-07-07 | 1975-01-23 | Schering Ag | Basisch substituierte nitroimidazolmethylenamino-imidazolidinone |
US3976778A (en) * | 1973-08-13 | 1976-08-24 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazoles and processes for their production |
CA2765983C (en) | 2009-06-26 | 2017-11-14 | Novartis Ag | 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17 |
KR20140025492A (ko) | 2011-04-28 | 2014-03-04 | 노파르티스 아게 | 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제 |
-
1972
- 1972-04-24 IL IL39283A patent/IL39283A/en unknown
- 1972-04-25 DE DE19722220235 patent/DE2220235A1/de not_active Ceased
- 1972-04-28 SU SU1778354A patent/SU493068A3/ru active
- 1972-04-29 EG EG177/72A patent/EG10704A/xx active
- 1972-05-01 GB GB2011272A patent/GB1383931A/en not_active Expired
- 1972-05-01 AU AU41721/72A patent/AU473614B2/en not_active Expired
- 1972-05-02 US US00249598A patent/US3832352A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-05-02 BE BE782894A patent/BE782894A/xx unknown
- 1972-05-02 OA OA54557A patent/OA04083A/xx unknown
- 1972-05-02 PH PH13512A patent/PH11163A/en unknown
- 1972-05-02 AR AR241761A patent/AR198169A1/es active
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1975
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE2444070A1 (de) * | 1973-09-24 | 1975-03-27 | Ciba Geigy Ag | Neue imidazole und verfahren zu ihrer herstellung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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SU558644A3 (ru) | 1977-05-15 |
AR198169A1 (es) | 1974-06-07 |
NL7205911A (de) | 1972-11-07 |
PH11163A (en) | 1977-10-28 |
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