PL93922B1 - 2-(thi)oxo-3-imidazolyl(2)-tetrahydroimidazoles[us3832352a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych imidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alki¬ lowy, hydroksyniskoalkilowy, niskoalkoksynisko- alkilowy, niskoalkilosulfonyloniskoalkilowy lub aminoniskoalkilowy, R3 oznacza ugrupowanie okso lub tiookso, R4 oznacza atom wodoru, grupe nisko- alkilowa, hydroksyniskoalkilowa, niskoalkoksy- niskoalkilowa, aminoniskoalkilowa, acylowa lub ewentualnie grupe 2-imidazolilowa o wzorze ogól¬ nym 8, w którym R\ oznacza taka grupe, jak wy¬ zej okreslona symbolem Rt, R'2 oznacza itaka grupe jak okreslona symbolem, R2, zas R6 oznacza atom wodoru, reszte niskoalkilowa, przy czym alk oznacza alkilen jak i soli tych zwiazków.Wymienione w opisie reszty okreslone jako nizsze reszty oznaczaja reszty zawierajace do 7 ato¬ mów wegla, a zwlaszcza reszty zawierajace do 4 atomów wegla.Reszta niskoalkilowa oznacza na przyklad reszte etylowa, n-propylowa, izo-propylowa, prosta lub rozgaleziona, polaczona w dowolnym miejscu reszte butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa lub szczególnie reszte metylowa.Reszta hydroksyniskoalkilowa jest na przyklad jedna z wymienionych wyzej reszt niskoalkilowych zawierajaca grupe hydroksylowa, jak reszta hydro- ksymetylowa, 2-hydroksy-n-propylowa, 3-hydroksy- -n-propylowa lub szczególnie 2-hydroksyetylowa, przy czym reszty te moga zawierac wiecej grup hydroksylowych, jak na przyklad reszta, 2,3-dwu- hydroksy-n-propylowa.Reszta niskoalkosyniskoalkilowa jest na przyklad jedna z wymienionych wyzej reszt niskoalkilowych zawierajaca grupe niskoalkoksylowa, przy czym czesc niskoalkilowa ma znaczenie omówione wyzej, jak reszta 2-metoksy-n-propylowa, 3-metoksy-n- -propylowa lub szczególnie reszta 2-etoksy-etylowa, 2-metoksy-etylowa lub metoksy-metylowa.Reszta niskoalkilosulfonyloniskoalkilowa jest na przyklad wymieniona wyzej reszta niskoalkilowa zawierajaca grupe sulfonyIowa, przy czym czesc niskoalkilowa ma znaczenie jak wyzej, jak reszta metylosulfonylometylowa, etylosulfonylornetyIowa, metylosulfonyloetylowa, propylosulfonylometylowa, propylosufonyloetylowa, propylosulfonylopropyIo¬ wa, a szczególnie grupa 2-etylosulfonyloetylowa.Reszta aminoniskoalkilowa R2 jest na przyklad jedna z wyzej opisanych reszt niskoalkilowych zawierajaca grupe aminowa, szczególnie trzeciorze¬ dowa grupe aminowa. Trzeciorzedowa grupa amino¬ wa jest na przyklad grupa dwuniskoalkiloaminowa, jak reszta dwumetyloaminowa, N-metylo-N-etylo- -aminowa, dwuetyloaminowa, dwu-n-propyloamino- wa t lub dwu-n-butyloaminowa, lub jest grupa niskoalkilenoaminowa, przy czym czesc niskoalkile- nowa moze byc przedzielona heteroatomem, jak grupa oksa-alkilenoaminowa, tia-alkilenoaminowa, lub aza-alkilenoaminowa, na przyklad reszta piro- 93 922s lidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfoli- nowa, 2,6-dwumetylo-tiomorfolinowa, piperazyno- wa, N'-metylopiperazynowa lub N'-(|3-hydroksy- etylo)-piperazynowa. Reszta aminoniskoalkilowa jest w tym znaczeniu na przyklad reszta dwume- • tyloaminometylowa, dwuetyloaminometylowa, 2- -dwumetyloaminoetylowa, pirolidynometylowa, 2-pirolidynoetylowa, 3-pirolidynopropylowa, pipery- dynometylowa, morfolinometylowa, 2-morfolino- etylowa, tiomorfolino-metylowa, piperazyno-mety- 10 Iowa 2-piperazyno-etylowa, N'-metylo-piperazyno- -metylowa, 3-(N'-metylopiperazyno)-propylowa oraz N'-(j3-hydroksyetylo)-piperazyno-metylowa.We wszystkich wymienionych resztach oznaczo¬ nych symbolami H2 i R'2, grupa aminowa w resz- u cie aminoniskoalkilowej jest oddzielona od pierscie¬ nia imidazolowego przez co najmniej dwa atomy wegla, a szczególnie przez dwa atomy wegla.Grupa acylowa jest reszta alkanoilowa, szczegól¬ nie niskoalkanoilowa, jak reszta propionylowa, 20 butyrylowa lub szczególnie reszta acetylowa lub formylowa.Grupa niskoalkilenowa jest rozgaleziona lub szczególnie prosta reszta niskoalkilenowa, na przy¬ klad zawierajaca 2—4 atomów wegla w lancuchu, jak 25 reszta 1,2-propylenowa, 1,2-butylenowa, 1,2-pentyle- nowa, 1,2-heksylenowa, 2-metylo-l,2-propylenowa, 2,3-butylenowa, 1,3-propylenowa, 1,3-butylenowa, 1,4-butylenowa lub szczególnie 1,2-etylenowa.Nowe imidazole posiadaja cenne wlasciwosci 3° farmakologiczne. Wykazuja one szczególnie dzia¬ lanie przeciwbakteryjne, specjalnie przeciw szcze¬ pom Gram-ujemnym, pierwotniakom oraz przeciw robakom, jak trichomanody Schistosomae, Coccidae, filaria, a przede wszystkim przeciw amebom. 35 Wlasnosci te mozna wykazac w testach na zwie¬ rzatkach, na przyklad na watrobie zdrowych cho¬ mików, które zostaly sztucznie zakazone Entamoeba histolytica, podajac dawki okolo 30—100 mg/kg doustnie. 40 Nowe, wytworzone sposobem wedlug wynalazku imidazole moga wiec byc wykorzystane jako srodki przeciw amebom, schistosomae, filariae, trichomo- nae oraz in. bakteriom. Nowe imidazole moga byc równiez wykorzystane jako produkty wyjsciowe 45 lub posrednie w wytwarzaniu nowych wartoscio¬ wych terapeutycznie srodków.Na szczególne podkreslenie z nowych imidazoli zasluguja o wzorze ogólnym 1 te, w których Rlt R2, Ra oraz alk maja znaczenie takie jak wyzej 50 podano, zas R4 oznacza atom wodoru, reszte nisko- alkilowa, hydroksyniskoalkilowa, niskoalkoksy- j niskoalkilowa, dwuniskoalkiloaminoniskoalkilowa, niskoalkilenoaminoniskoalkilowa, nisko-oksa-alki- lenoaminoniskoalkilowa, nisko-tia-alkilenoamino- 55 -niskoalkilowa, nisko-aza-alkilenoamino-niskoalki- lowa lub niskoalkanoilowa.Szczególnie korzystne sa takze nowe imidazole o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru lub reszte nieskoalkilowa, R2 reszte niskoalkilowa 60 lub hydroksyniskoalkilowa, R0I jest ugrupowaniem okso, R4 oznacza atom wodoru, reszte niskoalki¬ lowa lub niskoalkanoilowa, zas alk oznacza 1,2-ety- len 1,2-propylen, 2,3-butylen, lub 2-metylo-l,2-pro- pylen. « ' 4 Sposród nowych imidazoli korzystne wlasciwosci wykazuja równiez i imidazole o wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza atom wodoru, R^ reszte nisko¬ alkilowa, Rjg, jest ugrupowaniem okso, R4 oznacza atom wodoru lub reszte, niskoalkanoilowa zas alk oznacza reszte 1,2-etylenowa.Sposród nowych, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku zwiazków nalezy wymienic zwlaszcza imidazole, jak: l-acetylo-2-okso-3-[l-metylo-5- -nitro-imidazolilo-(2)]-tetrahydroimidazol, 1-formy- lo-2-okso-3-[l-metylo-5-nitro-imidazolilo-(2)]-tetra- hydroimidazol, 2-okso-3- [1-metylo-5-nitro-imidazo- lilo-(2)]-tetrahydroimidazol, 1-acetylo-2-tiookso-3- -[l-metylo-5-nitroimidazolilo-(2)]-tetrahydroimida- zol a szczególnie 2-okso-3-[l-metylo-5-nitro-imida- zolilo-(2)]-tetrahydroimidazol, które powoduja wy¬ razny zanik objawów na watrobie zdrowych cho¬ mików infekowanych sztucznie przy uzyciu Enta¬ moeba histolytica po podaniu doustnej dawki —100 mg/kg.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe imida¬ zole o wyzej okreslonym wzorze 1, jezeli imidazol o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza reaktywna estry¬ fikowana grupe hydroksylowa, reaktywna eteryfi- kowana grupe hydroksylowa, wolna lub eteryfiko- wana grupe merkaptanowa, grupe amoniowa lub sulfonyIowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R^ i R4 maja wy¬ zej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w znany sposób, ewentualnie w obecnosci srod¬ ka kondensujacego.Reaktywna estryfikowana grupa hydroksylowa X jest szczególnie grupa hydroksylowa zestryfiko- wana mocnym kwasem nieorganicznym lub orga¬ nicznym, przede wszystkim kwasem chlorowcowo- dorowym, jak kwas chlorowodorowy, bromowodo- rowy lub jodowodorowy, nastepnie kwasem siarko- . wym lub organicznym kwasem sulfonowym, jak aromatyczny kwas sulfonowy, na przyklad kwas benzenosulfonowy, p-bromobenzenosulfonowy lub p-toluenosulfonowy, lub kwasem alkanosulfono- wym, na przyklad metanosulfonowym lub etano- sulfonowym. Jednak przede wszystkim symbol X oznacza atom chloru, bromu lub jodu.Reaktywna eteryfikowana grupa hydroksylowa jest na przyklad grupa hydroksylowa eteryfiko¬ wana alkoholem aromatycznym lub alifatycznym, przede wszystkim nizszym alkoholem alifatycznym i jest ewentualnie podstawiona grupa fenoksyIowa lub alkoksylowa, przede wszystkim grupa nisko- alkoksylowa, szczególnie grupa metoksylowa lub etoksylowa.Eteryfikowana grupa merkaptanowa jest na przyklad ewentualnie podstawiona grupa fenylo- merkaptanowa lub benzylomerkaptanowa lub szczególnie grupa niskoalkilomerkaptanowa, jak grupa etylo- lub metylo-merkaptanowa.Grupa amoniowa jest szczególnie czwartorze¬ dowa grupa amoniowa, przede wszystkim grupa trój-niskoalkiloamoniowa, na przyklad grupa trój- metylo- lub trój etyloamoniowa, lub kationem aro¬ matycznej zasady azotowej, na przyklad grupa pirydynowa lub chinoliniowa.Grupa sulfonylowa jest zwlaszcza grupa sulfo- *s 93 922 6 nylowa, pochodzaca od organicznego kwasu sulfo¬ nowego, szczególnie aromatycznego. Ugrupowanie X oznacza zatem szczególnie reszte benzenosulfony- lowa, p-bromobenzenosulfonylowa, p-toluenosulfo- nylowa lub metylosulfonylowa. 3 Reakcje prowadzi sie wedlug znanych metod.Korzystnie w obecnosci zasadowego srodka kon- densujacego, lub zwiazek o wzorze 3 wprowadza sie w formie pochodnej N-metalicznej, jak na przyklad pochodne metalu alkalicznego, która, np. io mozna wytworzyc przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 3, z amidem, wodorkiem, pochodna weglowodorowa, wodorotlenkiem lub alkoholanem metalu alkalicznego, jak sód, lit lub potas. Taka pochodna N-metaliczna moze byc uzyta bez wy- i* odrebniania. Odpowiednimi zasadowymi srodkami kondensujacymi sa na przyklad wodorotlenki me¬ tali alkalicznych i ziem alkalicznych, jak wodoro¬ tlenek sodowy, potasowy i wapniowy, lub trzecio¬ rzedowe azotowe zasady organiczne", jak trój- 20 alkiloaminy, na przyklad trój metyloamina i trój- etyloamina lub pirydyna. W przypadku, gdy w zwiazku o wzorze 3, R4 oznacza podstawnik inny niz atom wodoru, wówczas kondensa¬ cje mozna prowadzic przy nadmiarze zwiazku 25 o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyzszonej temperaturze i/lub w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpusz¬ czalnik zawierajacy polarne grupy funkcyjne, jak na przyklad dwumetyloformamid, dwuetylo- 30 acetamid, dwumetylosulfotlenek, acetonitryl lub cykliczny eter alifatyczny, jak dioksan lub tetra- hydrofuran.W procesie tym nalezy zwrócic uwage, ze w za¬ leznosci od warunków reakcji i obróbki powstaja 35 zwiazki, w których R4 z jednej strony jest. grupa 2-imidazolilowa, o wzorze 8, w którym R\, R'2 oraz R6 maja wyzej podane znaczenie, z drugiej strony zwiazki, w których grupy te oznaczaja atom wodoru, reszte niskoalkilowa, niskoalkilosulfonylo- 40 niskoalkilowa lub aminoniskoalkilowa. W zalez¬ nosci od tego, czy stosuje sie nadmiar ewentualnie podstawionego imidazolu lub nadmiar ewentualnie podstawionego imidazolidynonu, wydajnosci otrzy¬ manego, podstawionego dwu-[-imidazolilo-(2)-]-2- 48 -okso-tetgrahydroimidazolu, ulegaja zwiekszeniu lub zmniejszeniu.Do wytworzonych zwiazków, w których R2 i/lub R'2 oznaczaja atom wodoru, mozna wprowadzic w sposób znany reszty Ra lub R'2, rózne od atomu 50 wodoru. Taka reszte wprowadza sie zwlaszcza za pomoca reakcji wytworzonego zwiazku o wzorze 1, ze zwiazkiem R2X, w którym R2 ma wyzej po¬ dane znaczenie, z tym, ze oznacza podstawnik rózny od atomu wodoru, a symbol X oznacza reaktywna, 55 estryfikowana grupe hydroksylowa, taka jak po¬ dano poprzednio, szczególnie atom chlorowca, na przyklad atom chloru lub grupe benzenosulfony- lowa. Reakcje alkilowania rJrowadzi sie zwlaszcza za pomoca siarczanów dwuniskoalkilowych, jak 60 siarczan dwumetylowy. W przypadku wprowadze¬ nia reszty 1-hydroksyniskoalkilowej, na przyklad hydroksymetylowej jako Ra lub R'2, poddaje sie wytworzony zwiazek o wzorze 1 reakcji ze zwiaz¬ kiem niskoalkanokarbonylowym, na przyklad dla M wprowadzenia grupy hydroksymetylowej z formal¬ dehydem. W przypadku reszty 2-hydroksyetylowej, wytworzony zwiazek poddaje sie reakcji z 1,2- -epoksy-niskoalkanem, na przyklad dla wprowa¬ dzenia reszty 2-hydroksyetylowej z tlenkiem ety¬ lenu. Korzystnie prowadzi sie reakcje w srodo¬ wisku obojetnym lub slabo kwasnym.W otrzymanych zwiazkach, w których R2 wzgled¬ nie R'2 oznaczaja reszty hydroksyniskoalkilowe, mozna te podstawniki przeksztalcic w sposób zna¬ ny w reszty niskoalkoksyniskoalkilowe. Mozna na przyklad otrzymany zwiazek hydroksyniskoalkilowy poddac reakcji z reaktywnym estrem, na przyklad z jednym z wymienionych wyzej pochodnych niskoalkanolu, korzystnie wobec zasadowego srod¬ ka kondensujacego, takiego jak opisano poprzed¬ nio, na przyklad wobec wodorotlenku metalu alkalicznego, lub poddac reakcji z dwuazonisko- alkanem, jak dwuazometan.W wytworzonych zwiazkach, w których R3l ozna¬ cza ugrupowanie tiookso, mozna to ugrupowanie przeksztalcic w ugrupowanie okso stosujac metody znane, szczególnie metodami hydrolitycznymi, na przyklad przez dzialanie na zwiazek tiookso srod¬ kiem alkalicznym jak wodorotlenek alkaliczny wobec srodków utleniajacych, jak nadtlenek wo¬ doru.W wytworzonych zwiazkach, w których R^ ozna¬ cza ugrupowanie okso, mozna to ugrupowanie przeksztalcic w ugrupowanie tiookso, stosujac znane metody, szczególnie na drodze reakcji z od¬ powiednimi siarczkami, jak pieciosiarczek fosforu, siarczek glinowy, dwusiarczek krzemowy lub siar¬ czek borowy.W wytworzonych zwiazkach, w których R4 ozna¬ cza atom wodoru, mozna wprowadzic sposobami znanymi reszte R4 rózna od atomu wodoru, na przyklad jak to opisano dla wprowadzania reszt R2 róznych od- atomu wodoru.I tak na przyklad wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym R1? R2, R3 oraz alk posiadaja znacze¬ nie jak podano poprzednio, a R4 jest atomem wo¬ doru mozna poddac reakcji z 2-X-imidazolem o wzorze 8, w którym R'lf R's oraz R6 maja wyzej podane znaczenie, zas X oznacza reaktywna, estry¬ fikowana grupe hydroksylowa, reaktywna ze- teryfikowana grupe hydroksylowa wolna lub ze- teryfikowana grupe merkaptanowa, grupe amo- niowa lub sulfonylowa.Reaktywna estryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa, wolna lub eteryfikowana grupa merkaptanowa, grupa amoniowa lub sulfo¬ nylowa, sa grupami takimi, jak podano poprzednio.Reakcja moze byc przeprowadzona w sposób ogólnie znany. Korzystnie prowadzi sie proces w ta¬ kich samych warunkach jak to podano poprzednio dla rekacji zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkami o wzorze 3.Wytworzone zwiazki, w których R4 oznacza atom wodoru, mozna poddac acylowaniu w sposób zna¬ ny. Jako srodków acylujacych stosuje sie kwasy karboksylowe, korzystnie w formie ich reaktyw¬ nych pochodnych, jak halogenki kwasowe, szcze¬ gólnie chlorki, lub bezwodników na przyklad bez¬ wodników czystych lub mieszanych lub wew-93 922 netrznych bezwodników jak ketony lub w formie estrów, jak estry z nizszymi alkanolami, lub w for¬ mie estrów cyjanometylowych.W wytworzonych zwiazkach, w których R4 ozna¬ cza reszte acylowa mozna podstawnik R4 wymie¬ nic w sposób znany na atom wodoru. Zwiazek acylowy mozna poddac hydrolizie, korzystnie hydrolizie katalizowanej kwasami, na przyklad przy uzyciu kwasu solnego lub siarkowego.W wytworzonych zwiazkach, w których R4 ozna¬ cza reszte hydroksyniskoalkilowa, mozna prze¬ ksztalcic w sposób znany podstawnik R4 w reszte niskoalkoksyniskoalkilowa, na przyklad w sposób opisany dla przeksztalcenia podstawnika R2. Pod¬ stawnik R4 mozna równiez przeksztalcic w sposób znany w reszte aminoniskoalkilowa. W tym celu, zwiazek hydroksyniskoalkilowy przeksztalca sie najpierw w zwiazek z reaktywna estryfikowana grupa hydroksyniskoalkilowa, szczególnie pochod¬ na silnego kwasu nieorganicznego lub organiczne¬ go, szczególnie pochodna chlorowcowodoru, na przyklad chlorowodoru, bromowodoru lub jodowo- doru, kwasu sulfonowego, szczególnie kwasu ben- zeno- lub toluenosulfonowego, kwasu alkilosulfo- nowego lub kwasu siarkowego. Przykladowo, zwiazek hydroksyniskoalkilowy mozna poddac reakcji ze srodkami chlorowcujacymi, jak tleno¬ chlorek fosforu lub pieciobromek fosforu i wy¬ tworzyc zwiazek chlorowconiskoalkilowy. W wy¬ tworzonym tak zwiazku chlorowconiskoalkilowym mozna w sposób znany wymienic reaktywna estry¬ fikowana grupe hydroksylowa na grupe aminowa, na przyklad na drodze reakcji z odpowiednimi aminami.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, które zawieraja podstawniki Rg i/lub R'2 w których wystepuje grupa aminoniskoalkilowa posiadajaca co naj¬ mniej jeden atom wodoru zwiazany z atomem azotu, mozna przeprowadzic reakcje substytucji w sposób znany. W szczególnosci postepuje sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R2 i/lub R'2 oznaczaja pierwszorzedowa lub drugo- rzedowa grupe aminowa poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu, który odpowiada podstawnikowi grupy aminowej reszty amino- niskoalkilowej.Poszczególne przeksztalcenia moga byc prowa¬ dzone pojedynczo, w sposób kombinowany i w do¬ wolnej kolejnosci. W poszczególnych operacjach nalezy zwrócic uwage, by inne podstawniki czy grupy funkcyjne nie zostaly naruszone.Wynalazek dotyczy i obejmuje równiez te formy sposobu wytwarzania, w których proces wytwa¬ rzania przerywa sie na którymkolwiek stadium, lecz w których stosuje sie zwiazek wytworzony na którymkolwiek etapie jako zwiazek wyjsciowy i uzupelnia pozostale etapy procesu, lub stosuje sie zwiazek wyjsciowy wytworzony sposobem wedlug wynalazku, lub stosuje sie ten zwiazek w danym przypadku w postaci soli i/lub racema- tu lub w formie antypodu optycznego.Produkty wyjsciowe sa znane lub moga byc, w przypadku, gdy sa nowe, wytworzone sposobami znanymi.Opisane reakcje prowadzi sie w sposób ogólnie znany, w obecnosci lub bez rozcienczalników, srodków kondensujacych i/lub katalizatorów, w obnizonej, zwyklej lub podwyzszonej tempera¬ turze, ewentualnie w naczyniu zamknietym. Jezeli to jest pozadane, proces prowadzi sie w duzych rozcienczeniach (zasada rozcienczen).W zaleznosci od warunków prowadzenia pro¬ cesu i rodzaju produktów wyjsciowych wytwarza sie produkty koncowe w formie wolnej lub w for- mie soli addycyjnych z kwasami. Przykladowo mozna wytworzyc sole zasadowe, obojetne lub mieszane, ewentualnie równiez hemi-, mono-, seskwi- lubpoliwodziany tych soli. Sole addycyjne z kwasami nowych zwiazków moga byc prze- 13 ksztalcone w zwiazki w postaci wolnej metodami znanymi, na przyklad przy uzyciu srodków zasa¬ dowych jak alkalia lub wymienniki jonowe.Z drugiej strony, wytworzone nowe zwiazki w po¬ staci wolnych zasad, moga byc przeksztalcone w sole z kwasami organicznymi lub nieorganicz¬ nymi.Do wytwarzania soli addycyjnych stosuje sie szczególnie takie kwasy,¦-które sa odpowiednie do tworzenia soli zdatnych do uzytku terapeutyczne- go. Z kwasów takich wymienia sie przykladowo; chlorowcowodory, kwasy siarkowe, fosforowe, kwas azotowy, nadchlorowy, alifatyczne, alicy- kliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, jak kwas mrówko- wy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbi¬ nowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogrono- wy, fenylooctowy, benzoesowy, p-aminobenzoeso- wy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylo- wy, p-aminosalicylowy, embonowy, metanosulfo- nowy, t etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chloroweobenzenosulfonowy, to- luenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy, metionina, tryptofan, lizyna lub arginina. 40 Te sole, lub tez inne nowych zwiazków, jak na przyklad pikryniany, moga równiez byc stoso¬ wane do oczyszczania produktów wytworzonych w postaci wolnych zasad, które przeksztalca sie w sole, wydziela i przeksztalca z powrotem 45 w wolne zasady. Na skutek scislego zwiazku jaki istnieje pomiedzy nowymi zwiazkami w formie wolnych zasad i ich soli, nalezy rozumiec w opisie patentowym pod okresleniem wolne zwiazki, rów¬ niez ich sole. 50 W zaleznosci od liczby asymetrycznych atomów wegla, doboru produktów. wyjsciowych i sposobu wytwarzania nowe zwiazki moga wystepowac w formie mieszanin racematów, racematów lub * antypodów optycznych. 55 Mieszaniny racematów moga byc rozdzielone na podstawie róznic fizyko-chemicznych w sposób, znany na czyste racematy, na przyklad na drodze chromatografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.Czyste racematy mozna rozdzielic metodami «o znanymi, na przyklad na drodze krystalizacji z rozpuszczalnika optycznie czystego, przy uzyciu mikroorganizmów, na drodze reakcji z kwasem optycznie, czynnym, tworzacym z racematem sole z nastepnym rozdzialem wytworzonych tym spo- 65 . sobem diastereomerów na podstawie róznic roz-93 922 9 10 puszczalnosci i z nastepnym wytworzeniem anty¬ podów na drodze uwolnienia ich z soli przy uzy¬ ciu odpowiedniego srodka^Kwasami nadajacymi sie szczególnie do tego rodzaju rozdzialu sa na¬ stepujace D i L kwasy: winowy, dwu-o-toluilo- 5 winowy, jablkowy, migdalowy, kamforosulfonowy, lub chinowy. Korzystnie wyodrebnia sie bardziej czynny z obydwu antypodów.Sposobem wedlug wynalazku mozna równiez wytwarzac produkty koncowe w formie czystego 10 racematu lub w formie optycznie czynnej, co osiaga sie stosujac zwiazki wyjsciowe zawierajace jeden lub wiecej asymetrycznych atomów wegla w formie czystych racematów lub w formie optycznie czynnej.Korzystnie stosuje sie w sposobie wedlug wy¬ nalazku takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do wytworzenia produktów koncowych opisanych wstepnie jako specjalnie wartosciowe.Nowe wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki moga znalezc zastosowanie na przyklad w postaci preparatów farmaceutycznych, które za¬ wieraja te zwiazki w postaci wolnej, lub ewen¬ tualnie w postaci soli, szczególnie w postaci soli stosowanych terapeutycznie, w mieszaninie z nos¬ nikiem stalym lub cieklym, stosowanym na przy¬ klad w podawaniu dojelitowym lub poza jelito¬ wym. Do wytwarzania tego rodzaju preparatów stosuje sie takie substancje, które nie . wchodza w reakcje z nowymi zwiazkami, jak na przyklad 30 woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol steary- lowy, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, gumy, gilkole propylenowe, wazelina lub inne znane nosniki leków. Prepa¬ raty farmaceutyczne moga byc wytwarzane w po- 35 staci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków lub w formie plynnej jako roztwory (na przyklad jako eliksiry lub syropy), zawiesiny lub emulsje.Ewentualnie moga byc one jalowione i/lub za¬ wieraja srodki pomocnicze, jak srodki konserwu¬ jace, stabilizujace, zwilzajace, emulgujace, ulat¬ wiajace rozpuszczanie lub sole zmieniajace cisnie¬ nie osmotyczne lub wreszcie bufory. Preparaty te moga zawierac równiez inne zwiazki o wartosci terapeutycznej. Preparaty farmaceutyczne wytwa¬ rza sie metodami znanymi. Dawkowanie nowych zwiazków zmienia sie w zaleznosci od rodzaju zwiazku i zapotrzebowania przez pacjenta.Nowe zwiazki moga byc równiez stosowane w weterynarii, na przyklad w jednej z form opisanych wyzej lub w postaci dodatków do karmy. W przypadku tym stosuje sie znane srodki rozcienczajace i i karmowe.Wynalazek objasniaja nizej podane przyklady, 55 w których temperatury podano w °C, a skrót DMF oznacza dwumetyloformamid.Przyklad I. 13,9 g l-acetylo-2-okso-3-[l-me- tylo-5-nitro-imidazolilo-(2)]-tetrahydroimidazolu i 300 ml 2N kwasu siarkowego ogrzewa sie 1 go- 60 dzine do wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi lodem i zadaje w tej temperaturze porcjami okolo 60 ml 10N wodorotlenku sodowego, nastawia za¬ sadowa mieszanine kilkoma ml kwasu octowego do pH 4—5, odszacza wykrystalizowany zólty pro- 65 40 45 50 dukt, przemywa woda, suszy i otrzymuje czysty 2-okso-3-[l-metylo-5-nitrD-imidazolilo-(2)]-tetra- hydro-imidazol o wzorze 4, temperatura topnienia 203—205° (lekki rozklad).Przyklad II. Do zawiesiny 9,6 g 50 procen¬ towego wodorku sodowego w 120 ml DMF wkrapla sie w ciagu 1 godziny w okolo 50° roztwór 28,8 g l-acetyloimidazolidyno-tionu-2 w 180 ml DMF, po¬ zostawia mieszanine reakcyjna 1 godzine w tej temperaturze, wkrapla 41,0 g l-metylo-2-metylo- sulfonylo-5-nitro-imidazolu rozpuszczonego w 180 ml DMF w ciagu 15 minut, miesza 1 godzine w 100°, odparowuje, rozpuszcza pozostalosc w 400 ml chlorku etylenu, wkrapla sie 5 razy po 75 ml wody, suszy warstwe organiczna nad bezwodnym siar¬ czanem magnezowym, saczy, odparowuje przesacz, rozciera pozostalosc z 60 ml metanolu, saczy, kry¬ stalizuje ze 150 ml acetonitrylu, nastepnie ze 100 ml acetonitrylu i otrzymuje po nastepnej kry¬ stalizacji z 40 ml 2-metoksyetanolu czysty 1-aoe- tylo-2-tiookso-3-[l-metylo-5-nitro-imidazolilo-(2)]- -tetrahydroimidazol o wzorze 5. Temperatura top¬ nienia 183—184°, z rozkladem.Przyklad III. 0,42 g 2-okso-3-[l-metylo-5- -nitro-imidazolilo-(2)]-tetrahydroimidazolu, 10 ml kwasu mrówkowego i 3,5 bezwodnika octowego ogrzewa sie 10 godzin pod chlodnica zwrotna, od¬ parowuje do sucha, pozostawia lekko mazista po¬ zostalosc na plycie porowatej przez noc, krystali¬ zuje 2-krotnie z malej ilosci 2-etoksyetanolu i otrzymuje czysty l-fenylo-2-okso-3-[l-metylo-5- -nitro-imidazoliló-(2)]-tetrahydroimidazol o wzorze 6, temperatura topnienia 181—182°C.Przyklad IV. 1,5 g 2-okso-3-[l-metylo-5- -nitro-imidazolilo-(2)]-tetrahydroimidazol oraz 20 ml bezwodnika kwasu propionowego ogrzewa sie 1 godzine do wrzenia, odparowuje na wyparce rotacyjnej do sucha, krystalizuje pozostalosc z 12 ml izopropanolu i otrzymuje l-propionylo-3-okso-3- -tl-metylo-5-nit.ro-imida1zolilo-(2)]-tetrahydroimida- zol o wzorze 7, temperatura topnienia 144—145°C.Analogicznie do powyzszego przykladu moga byc wytwarzane: l-trójmetyloacetylo-2-okso-3-[l-me- tylo-5-nitro-imidazolilo-(2)]-tetrahydroimidazól, l-hydroksymetylo-2-okso-3-[l-metylo-5-nitro-imi- dazolilo-(2)]-tetrahydroimidazol oraz l-(2-hydroksy- etylo)-2-okso-3-ip-metylo-5-nitro-imidazolilo-(2)]- -tetrahydroimidazol.Przyklad V. Do zawiesiny 2,4 g 50 procen¬ towego wodorku sodu w 50 ml DMF w ciagu minut przy mieszaniu, w temperaturze 20—30° wkrapla sie roztwór 8,3 g l-[l-metylo-imidazolilo- -(2)]-2-okso-tetrahydroimidazolu w 75 ml DMF.Calosc miesza sie jeszcze 1 godzine w tempera¬ turze 20—30°, po czym dodaje sie 10,3 g 1-metylo- -2-bromo-5-nitro-imidazolu rozpuszczonego w 50 ml DMF i miesza sie 1 godzine w temperaturze 70—80°C. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, rozprowadza pozostalosc 100 ml wody, odsacza sie i przemywa woda. Tak otrzymany surowy pro¬ dukt, po dwukrotnym przekrystalizowaniu z n-bu- tanolu daje czysty l-[metyloimidazolilo-(2)]-2-okso- -3-[l-metylo-5-nitroimidazolilo-(2)]-tetrahydroimi- dazol o temperaturze topnienia 218—221°C.Przyklad VI. Wychodzac z l-metylo-2-me-11 93 022 12 tylosulfonylo-5-nitroimidazolu i l-metylo-2-imida- zolidynonu mozna analogicznie do przykladu I otrzymac 1-metylo-2-okso-3-(l -metylo-5-nitro-imi- dazolilo-(2)]-tetrahydroimidazol o temperaturze topnienia 195—196°. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych imidazoli o wzo¬ rze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru lub reszte niskoalkilowa, R2 atom wodoru, reszte niskoalkilowa, reszte hydroksyniskoalkilówa, reszte niskoalkosyniskoalkilowa, niskoalkilosulfonylo- niskoalkilowa lub aminoniskoalkilowa, R9 ugirupo- wanie okso lub tiookso, R4 atom wodoru, reszte niskoalkilowa, hydroksyniskoalkilówa, niskoalko- ksyniskoalkilowa, aminoniskoalkilowa, acylowa lub ewentualnie podstawiona grupe 2-imidazolilowa o wzorze 8, w którym R\ ma znaczenie takie, jak wyzej podane dla Rl9 R'2 ma takie znaczenie jak wyzej podano dla R* R$ oznacza atom wodoru, nizszy alkil, alk oznacza reszte niskoalkilenowa, jak i sól tych zwiazków, znamienny tym, ze imi- dazol o wzorze 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, X oznacza zeteryfikowana grupe hydroksylowa, wolna, lub zeteryfikowana grupe merkaptanowa, grupe amoniowa lub grupe sulfo¬ nyIowa, poddaje sie reakcji, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R#, R4 oraz alk maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w znany sposób ewentualnie w obecnosci srodka kondensujacego i jezeli zachodzi potrzeba, rozdziela sie wytworzone mieszaniny racematów na czyste racematy i/lub- wytworzone racematy rozdziela, na antypody optyczne i/lub przeksztalca wytworzone sole w wolne zwiazki lub inne sole lub przeksztalca wytworzone wolne zwiazki w sole.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji ze zwiazkiem p wzorze 3, w którym Ra i R4 maja znaczenie jak w 1 zastrz., poddaje sie imidazol o wzorze 2, w którym RL i R2 maja zna¬ czenie, jak w 1 zastrz., a X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, taka jak grupa sulfonyIowa wywodzaca sie z organicznego kwasu sulfonowego.
3. 3. Sposób wytwarzania nowycft imidazoli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodo¬ ru lub nizszy alkil, R2 oznacza rodnik vniskoalkilo- sulfonyloniskoalkilowy lub aminoniskoalkilowy, Ra oznacza grupe okso lub tiookso, R4 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, rodnik hydroksyniskoalki- lowy, niskoalkoksyniskoalkilowy, acylowy lub ewentualnie podstawiona grupe 2-imidazolilowa 5 o wzorze 8, w którym R\ oznacza Rl9 R't ozna¬ cza Rf, Ra oznacza atom wodoru, nizszy alkil, alk oznacza nizszy alkilen oraz ich soli, znamienny tym, ze imidazol o ogólnym wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a symbol 10 X oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, korzystnie grupe benzenosulfonowa, p-bromobenzenosulfonowa, p-toluenosulfonowa albo metylosulfonowa lub atom chloru, bromu albo jodu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem is o wzorze 3, w którym R3 i R4 i alk maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w znany sposób, i jesli zachodzi potrzeba, otrzy¬ mana mieszanine racematów rozdziela sie na czyste racematy i/lub otrzymane racematy roz- 2© dziela sie na antypody optyczne i/lub otrzymane sole przeksztalca sie w wolne zwiazki lub inne sole, albo otrzymane wolne zwiazki przeksztalca sie w ich sole.
4. 4. Sposób wytwarzania nowych imidazoli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wo¬ doru lub reszte niskoalkilowa, R2 oznacza atom wodoru, reszte niskoalkilowa, hydroksynisko¬ alkilówa lub niskoalkoksyniskoalkilowa, R^ oznacza ugrupowanie okso lub tiookso, R4 oznacza atom wodoru, reszte niskoalkilowa, hydroksyniskoalkiló¬ wa, niskoalkoksyniskoalkilowa, aminoniskoalkilo¬ wa lub acylowa, zas alk oznacza nizszy alkilen oraz ich soli, znamienny tym, ze imidazol o wzo¬ rze 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, zas X oznacza reaktywna, zestryfikowana, grupe hydroksylowa, korzystnie benzenosulfony- lowa, p-bromobenzenosulfonyiowa, p-toluenosulfo- nylowa lub metylosulfonylówa, a zwlaszcza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R®, R4 i alk maja wyzej podane znaczenie, po czym reakcje pro¬ wadzi sie w znany sposób i jezeli zachodzi po¬ trzeba, rozdziela sie wytworzone mieszaniny race¬ matów na czyste racematy i/lub rozdziela wytwo¬ rzone racematy na antypody optyczne i/lub prze¬ ksztalca sie sole wytworzonych zwiazków w wolne zwiazki iub inne sole lub przeksztalca sie wolne zwiazki w ich sole. 35 Rr e alk, Ri OzNAj^ Mi-r4 o2n^nJJ-x 2 R3 mór I .alk HIVN-R4 ii R3 Wzdr3 R5 Wzcff * Xl i "i CH3 0 Wzór 493 922 N 0?N ^ N }\ COCH3 CH3 S N OoN- H Nk/N CHO CH3 O 02N' N Lsf N--COCH2CH3 1 11 CH3 O Wiar 7 Re Ri Wzdr F PL