PT96165A

PT96165A - Processo de preparacao de derivados do imidazole e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96165A
Application number: PT96165A
Authority: PT
Inventors: Andrew William Bridge; Neil Victor Harris; Christopher Smith; David John Lythgoe
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1990-12-11
Publication date: 1991-09-30
Also published as: EP0505468B1; JPH05502670A; PL288200A1; AU7049291A; EP0505468A1; IE904450A1; WO1991009021A1; CA2071498A1; ATE121733T1; DE69018996D1; IL96619A0; DE69018996T2

Description

71 897 ca 2015/90Ô19

MEMÓRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados de imidazole, terapeuticacnente úteis, e ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo estes compostos. 0 presente invento refere—se ao processo de preparação de um composto de fórmula geral (I), aqui depois ilustrada, em ques A representa um grupo meti leno ou um grupo -CH2~A' -0¾-, onde A' representa uma ligação directa, um grupo alcanotíi-iio, alcenodi-ilo ou alcinodi-ilo, linear, contendo até 14 átomos de carbono, ou um grupo hidroximetileno, ou A' representa um grupo fenileno, opcionalmente substituído com um a quatro substituintes seleccionados de entre os átomos de halogéneo, grupos alquilo (opcionalmente, substituídos com um ou maís átomos de halogéneo), alcoKilo, aiquiltio, alquilamino, carboxilo e alcoxicarbonilo; R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo (opcional-mente substituído com um ou mais átomos de halogéneo), ou um grupo alcoxilo,aiquiltio, alquilamino, carboxilo ou alcoxicarboni-lo; a e b são iguais ou diferentes e representam, cada um, 0, 1 ou 2; e

Het representa um grupo heterocíclico contendo entre 5 e 7 átomos no anel, seleccionados entre os átomos de carbono, azoto, enxofre e oxigénio, opcionalmente, substituído com um ou dois substituintes, independentemente, seleccionados entre; - átomos de halogéneo, grupos alquilo (opcionalomente substituídos com um ou mais átomos de halogéneo), grupos hidroxilo, amino, alcoxilo, aiquiltio, alquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo e piridilo, e grupos fenilo Eopcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos de halogéneo, grupos alquilo (opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogéneo) e grupos alcoxilo, aiquiltio, alquilamino, carboxilo e alcoxicarbonilo!; ê dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; onde todos os grupos e porções alquilo, a não ser onde se indique -4- CA 2Ôí5/9í3©í9 ser de outro mudo, são cadeias lineares cu ramificadas contendo í a 5 átomos de carbono; e os átomos de hslogéneo, a nSo ser onde se indique ser de outro modo, sSo átomos de flúor, cloro, bromo OU XOííO ς para uso na preparação de composições farmacêuticas úteis para o tratamento de condições que podem ser melhoradas pela administração de um inibidor da acil-coenzima-A:colesterol-D-acil-trans-ferase,tais como a aterosclerose, a hiperlipidemia, a doença de armazenamento do éster de colesterol e o ateroma em veias transplantadas. 0 presente invento também se refere a um método para o tratamento de pacientes, humanos ou animais, sofrendo de, ou sujeitos a, condições que podem ser melhoradas pela administração de um inibidor da aci1-coenzima-A:colesterol-O-acil-transferase, tais como a aterosclerose, a hiperlipidemia, a doença de armazenamento do éster de colesterol e o ateroma em veias transplantadas, que compreende a administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral íI), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como anteriormente se definiu, para garantir uma melhoria no estado do paciente. 0 invento refere-se, também, ao processo de preparação de um composto de fórmula geral íI), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como anteriormente se definiu, para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal, por terapia, de condições que podem ser melhoradas pela administração de um inibidor da acil-coenzima-A:colesterol-0—acil—transferase, tais como a aterosclerose, a hiperlipidemia, a doença de armazenamento do éster de colesterol e o ateroma em veias transplantadas. 0 presente invento refere-se, também, ao processo de preparação de composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como anteriormente se definiu, desde que: quando R* e são iguais e representam, cada um, um átomo de flúor, cloro ou bromo, ou um grupo trifluorometilo, metoMilo ou meti1tio na posição para e A representa um grupo

71 S97 CA 2015/9€>Θ19 metileno, 1 ,2-etanodi-ilo, 1,3—propanodi-ilo, 2—hidroxi—1,3— -propanodi-ilo ou i,4-butanDdi-ilo, então Het representa outro que não um grupo de fórmula geral (VIIIí, como depois se ilustra, onde R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os símbolos são idênticos e representam, cada um, um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo trifIuorometilo, metoxilo ou meti1 tio na posição oara; em associação com um transportador ou revestimento farmaceutica-mente aceitável. 0 presente invento refere-se, também, a um processo de preparação de novos derivados de imidazole de fórmula geral (I), e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como anteriormente se definiram, sujeitos ès seguintes condiçSess 1) quando R^ e R^ são iguais e representam, cada um, um átomo de flúor., cloro ou bromo, ou um grupo trifIuorometilo, metoxilo ou metiltio na posição para e A representa um grupo metileno, 1,2-etanodi-ilo, 1,3— —propanodi—ilo, 2—hidroxi—í,3-propanodi—ilo ou 1,4—buta— nodi-ilo, então Het representa outro que não um grupo de fórmula {VIII), que aqui depois se ilustra, em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os símbolos R1 são idênticos e representam, cada um,um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo trifIuorometilo, me-toxilo ou metiltio na posição para; e 2) quando A representa um grupo 1,3-propanodi-ilo ou 2-hi-droxi-i,3-propanodi-ilo, R* e representam, ambos, á-tomos de hidrogénio e a e b representam, ambos, zero e Het representa outro que não um grupo de fórmula geral (VIII), em que R^ representa um átomo de hidrogénio e os símbolos R^ representam, ambos, átomos de hidrogénio.

Os compostos de fórmula (I>, tal como anteriormente se definiu, são inibidores da acil-coenzims-Ascolesterol—O-acil- -transferase (ACAT;EC 2.3.1.26). São, assim, úteis como agentes anti-ateroscleroticos e têm utilidade no tratamento da ateroscle-rose, da hiperlipidemia, da doença de armazenamento do éster de

71 897 CA 2015/9ΘΦ19 colesterol e do ateroma em veias transplantadas.

Em ensaios realizados in vitro, i n cubaram—se microssomas (preparados a partir de fígados de ratazanas alimentadas com uma dieta suplementada com 0,5%íp/p) de colesterol © @,25%íp/p> de á-cido eólico durante 7 dias) com oleoíl—CoA radiomarcado na. presença de compostos, de acordo com o invento, numa concentração íem pg/ml) como se indica na Tabela 1. 0 grau de inibição da ACAT produzido está indicado na Tabela 1.

Em testes in vivo, usando rartazanas alimentadas com uma dieta similar à anteriormente indicada e, adicionalmente, suplementada com a quantidade indicada (% p/ρ) do composto teste, os compostos de acordo com o presente invento inibiram o aumento do nível de colesterol do plasma, medido após 3 dias, relativamente a animais de controlo alimentados com a dieta com suplemento de colesterol e sem a droga, como se mostra na Tabela 1.

Tabela 1

Composto

J

In—vitro In-vivo Concentração 7. de Inibição Dose 7. de Reduç A 0,5 88 0,03 7 B 0,5 9Θ 0,03 91 C 0,5 93 0,03 66 D 0.D3 88 E 1,0 08 F 1,0 96 0,03 72 6 0,5 80 H 0,5 90 0,03 108 I 0,5 84 0,01 5 J 0,5 84 0,01 17 K 0,5 77 0,01 4 19 71 897 CA 2€>15/90Θ19 TABELA 1 (cont.)

Composto In-vitro In-vivo

Concentração '/. de Inibição Dose % de Redução H 0,5 95 0,01 107 N 0,5 94 0,03 98 0 0,5 ji·-1 P 0,5 rVT 7 / 0 0,5 98 0,01 74 R 0,5 95 S 0,5 77 T 0,5 91

Os compostos abrangidos pela fórmula geral CI> 5 onde A representa um grupo metileno, 1,2-etanodi-ilo, 1,3-propanodi-ilo, 2-hidroKi-i,3-propanodi-ilo ou 1,4-butanodi-ilo, R* e R2 são iguais e representam, cada um, um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo trifluorometilo, metoKilo ou metiltio na posição para, e a e b são iguais ou diferentes e representam, cada um, 0, 1 ou 2, e Het representa um grupo de fórmula geral (VIII), depois se indica, onde R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os símbolos R^ são iguais e representam, cada um, um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo trifluorometilo, metó-xilo ou metiltio na posição para, e os seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis, por si só ou em associação com transportadores e revestimentos farmaceuticamente aceitáveis, são referidos na descrição da Patente dos Estados Unidos da América n9 4188397.

No entanto, nessa descrição, esses compostos e as suas composições farmacêuticas são descritos como reguladores de imunidade mediada por células e possuidores de actividade anti-artrítica. Nessa descrição não há qualquer sugestão de que os compostos ou as suas composições farmacêuticas pudessem ser úteis como inibidores da acil-coenzima—A:colesterol-0-acil— transferase ou no tratamento de condições tais como a ateroscle-rose, a hiperlipidemia, a doença de armazenamento do éster de colesterol e o ateroma em veias transplantadas.

71 897 CA 2015/9Θ019 “"Ο

Os compostos abrangidos pela fórmula geral (I),onde A representa um grupo i,3-prapanodi-ilo ou 2—hidroxi—1,3—propanodi—ilo, 4 ίη R1 e R·*· representam, ambos, átomos de hidrogénio, a e b representam, ambos, zero e Het representa um grupo de fórmula (VIII), em que R-* representa um átomo de hidrogénio e os símbolos R^ representam, ambos, átomos de hidrogénio, foram descritos por Bagry et al., Dopovidi AN URSR, (9), 801-804, 1975.

No entanto, nessa referência, não se descreve nenhuma actividade biológica nem utilidade desses compostos, nem qualquer composição farmaceuticamente aceitável, e não se encontra qualquer sugestão de que os compostos pudessem ser úteis como inibidores da acil-coenzima-A:cole5terol-0-acil-transferase ou no tratamento de condições tais como a aterosclerose, a hiperlipidemia, a doença de armazenamento do éster de colesterol e o ateroma em veias transplantadas.

Assim, as utilizações descritas na presente descrição são completamente inesperadas.

Características especialmente importantes do presente invento slo, ou envolvem, os compostos de fórmula (I) em que pelo menos um dos símbolos tem um valor seleccionado de entre os seguintes: i) A representa um grupo -CH2-A'-CH2-, onde A' representa uma ligação directa, um grupo alcanodi—ilo, alcenodi—ilo ou alcinodi-ilo linear, contendo até 7 atómos de carbono (mais especificamente, um grupo metileno ou um grupo alcanodi—ilo linear contendo 2, 3, 4 ou 7 átomos tíe carbono, ou um grupo vini-leno ou etenileno) ou um grupo hidroximetileno, ou u.m grupo fenileno substituído ou, mais especificamente, não substituído; ii) Rl e são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo alquilo ou alcoxilo, mais especificamente, um átomo de hidrogénio, ou um átomo de flúor ou um grupo metilo ou metoxilo, preferivelmente, na posição 4; iii) Het representa um grupo heterocíclico de 5 ou 6

membros, opcionalmente substituído, contendo até 4 átomos de azoto, por exemplo, um grupo pirimidinilo (preferivelmente, piri-midin-2-ilo), piridilo (preferivelmente pirid-2-ilo ou pirid-4-—ilo), imidazolilo (preferivelmente, imidazol—2—ilo), triazolilo (preferivelmente 1,2,4—triazol—3—ilo) ou. tetrazolilo (preferivelmente, tetrazol-5-ilo) facultativamente substituídos. Os substi-tuin tes preferidos para o grupo Het são grupos alquilo (preferivelmente, metilo), amino, piridilo (p.e., pirid-2-ilo) e fenilo facultativamente substituído; sendo os restantes símbolos definidos como anteriormente, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os sais preferidos são sais de adição de ácido, tais como, por exemplo, os hidrocloretos e os maleatos.

Compostos importantes, abrangidos pelos vários aspectos do presente invento, incluems A 2-n3-(Pirimidin-2-iltio)propiltiol-4,5-difenilimidazole B 2-C3-(Pirid-4-iltio)propiltio3-4,5-difenilimidazole C 2-C3-(l-Metilimidazol-2-iltio)propiltio3-4,5-difenilimidazole D Di-hidrocloreto de 2-C3-(l-metilimidazol-2-iltio)propiltio3- -4,5-difenilimidazole E 1,2-Bis(4,5-difenilimidazol-2-iltio)etano F 1,3-BIS(4,5-difenilimidazol-2-iltio)propano G 2-C3-(4,6-Dimetilpirimidin-2-iltio)propiltio3-4,5-difenili— midazole H 2-C3-(i-Metilimidazal-2-ilsulfonil)propiltio3-4,5-difenili- midazole I 2-C3-(4-Metil-l,2,4-triazol-3-iltio)propiltio3-4,5-difenili- midazole J 2-C3-(1-Metiltetrazol-5-i1tio)propiltio3-4,5-difenilimidazole K Di-hidrocloreto de 1-(4,5-Difenilimidazol-2-iltio)-3-C(4,5- —dipirid—2-il)imidazol-2-iltio3propano

71 CA S97 2015/90Θ19

r -10- L 2-C3-Cl-MetiItetrazol-5-ilsulíonilJpropiltiQj^yS-difenili-midazole M 2-E3-ÍImidazol-2-iltio)propiltio3-4,5-difeniliroidazole N 2-E4-(1-Mstilimidazol-2-iltio)butiltio3-4,5-difeni1imidazole D 2-C4-Í Í-Hetilifrsidazol-2-ilsulfonil) bati lsul f oni 13-4,5-dife-nilimidazole P 1,4-Bis < 4,5-difeni1imidazol-2-i1tio)butano G E-l,4-Bis<4,5—difenilimidazol-2-iltio)-but—2-eno R 2-E6-Í 1-Meti1ifflidazol-2-iltio>hexiItio3-4s5-difenilimidazole S 1,9—Bis<4,5—difenilimidazol-2-iltio)nonano T 2-E9-<i-Metilimidazol-2-il tio )noniltio3-4,5-dif enilimidazole AA 1 J2-bis(4,5-difenili(nidazol-2-iltiometil Jbenzeno AB 1,3-bis(4,5-difenilimidazol-2-iltiometil Jbenzeno AC 1,4-bis(4j5-difenilifflidazDl-2-iltiDmetil)benzeno AD 1,3-bis(4,5-difeni1imidazol-2-i1tio)propan-2-ol AE 4,5-difenil-2-C3-(l-metilifflidazol-2-iltio)-2-hidroMÍpropil-tio3imidazole BA Dimaleato de 4,5-difenil-2-E3-<l-metilimidazol^-iltiolpropil-tioS— imidazole BB 4,5-Difeni1-2-E3-(3-amino-l,2,4-triazol-5-i1tio)propi1tio3 i-midazole BC 4,5-Difenil-2~C3-(pirid-2-iltio)propiltio3imidazole BD E-4,5-Difenil-2-E4-a-ír!etiXi(nidazol“2-iltio)-but-2-eniltio3-imidazole BE 4,5-Difeni1-2-C3-(pirimidin-2-ilsulfoni1)-propiltio3imidazole BF 4,5-Difenil-2-E4-(pirifliidin-2-il5ulfonii)butiltio3imidazole BG 4,5-Difenil-2-E3-<pirid-2-ilsuIfenil)propiltio3imidazole BH 4,5-BifeniI-2-E4-{ pirimidin-2-iltio)butiltio3imidazole

71 897 CA 2015/90019 -11- BI í,é-Bis í 4,5-difeni1imidazol-2-i11io)hexano BJ 4,5-Bis(4-metiIfenil)-2-13-(l-mstilimidazol~2-iItio)propil-tio3imidazole BK 4,5-Bis(4-metoxifeni1)-2-13-(pirimidin—2-ilsulfonil)propiltio3i— midazole BL 4,5-Difenil-2-E4-(imidazol-2-iltio)butiltio3imidazole BH 4,5-Difeni1-2-13-(pirid-4-ilsulfoniI>propiltio3imidazale BN 4,5-Difeni1-2—13—< pirid—2—ilsulfonil)propiltiolimidazole B0 4,5-Difenil-2-14—(pirid-2-iltio)butiltio3imidazole BP 1,5—Bis(4,5-difenilimidazol—2-iltio)pentano BQ 1,4-Bis(4,5-difenilimidazol-2-iltio)but-2-ino BR 4,5-Difen i1-2-14-(I-meti1imidazol-2-i1tio)-but-2-ini1tio3 i- midazole BS 4,5-Bis < 4-f luorof eni 1) -2-13- (i-meti 1 imidazol -2-i 1 tio) propi 1- tio3imidazole BT 4,5—Bis(4—metoxifenil)—2—14—(pirimidin—2—ilsulfonil)butil— tioiimidazole BU 4,5-Difenil—2-14-(pirid-2-ilsulfonil)butiltio3imidazole BV 4,5—Bifenil—2—14—ípirid—2—ilsulfinil)butiltio3imidazole BW 4,5-Difeni1-2-C3-14(5)-meti1imidazol-2-i1tio3 propi1tiolimi- dazole BX 4,5-Difenil-2-E5-<imidazol—2-iltio)pentiltio3imidazole BY Di-hidrocloreto de 4,5-Difenil-2-C3-íimidazol-2-iltio)propil-tiolimidazole BZ Dimaleato de 4,5-Difenil-2-E3-íimidazol-2-iltio)propiltio3i-midazole CA 2-1,4-Bis(4,5-difeni1imidazol-2-i1tio)but-2-eno CB Hidrocloreto de 4,5-difenil-2-C4-ípirid-2-ilsulfonil)butil-tioDimidazole 71 897 CA 2015/90019

-12- CC 4,5-Difenil-2-E4-(imidazol-2-ilsulfonil Jbutiltiolimidazole.

As letras A a CC são atribuídas aos compostos para facilitar a referenciação ao longo desta descrição.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, ou seja, por métodos usados até à data ou descritos na literatura.

Assim, de acordo com um aspecto do presente invento, preparam-se os compostos de fórmula geral (I), em que A, R·^, R^, b e Het são definidos como anteriormente e a representa zero, pela reacção de um sal de fórmula geral (II), que depois se ilustra, onde e são definidos como anteriormente e M representa um átomo de metal alcalino, preferivelmente, sódio ou potássio, com um composto de fórmula:

Zi-A-S(0)b-Het (III) onde A, b e Het são definidos como anteriormente e Z* representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo alquil— ou aril— -sulfoniloxilo, por exemplo, um grupo metanossulfoniloxilo ou 4--toluenossulfoniloxilo.

De acordo com um outro aspecto do presente invento, preparam-se os compostos de fórmula (I), em que A, R*, R^, a e Het são definidos como anteriormente e b representa zero, pela reacção de um sal de fórmula:

Het-S" M+ (V) onde Het e li são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula geral (IV), que depois se ilustra, onde A, R*·, R^ e a são definidos como anteriormente e representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxilo, por exemplo,um grupo metanossulfoniloxilo ou 4-toluenossulfoniloxilo.

De acordo com um outro aspecto do presente invento, preparam-se os compostos de fórmula (I), em que A, R1 e r2 são definidos como anteriormente, a e b são ambos zero e Het representa um grupo 4,5-difenilimidazol-2-ilo, substituído ou não substituído, idêntico ao grupo na outra ponte da molécula, Ci.e., um composto CA 2015/9Ô019 de fórmula geral (VI), que depois se ilustra, onde A, R1 e R- são definidas como anteriormente! pela reacção de um sal de fórmula (II) com um composto de fórmulas zl-A-22 (VII) onde A, Zx e Z- são definidos como anteriormente.

De acordo com um outro aspecto do presente invento, preparam-se os compostos de fórmula (I), em que A, R*, R2 e Het são definidos como anteriormente e a e b são, ambos, zero, pela reacção de um sal de fórmula (II) e de um sal de fórmula (V) com um composto de fórmula (VII), onde os vários símbolos são definidos como anteriormente.

Cada uma das reacçães anteriores, entre os compostos de fórmula (II) e (III), (V) e (IV), (II) e (VII), e (II), (V) e (VII), pode ser realizada num solvente inerte, tal como dimetil-formamida ou tetra-hidrofurano, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

De acordo com um outro aspecto do presente invento, preparam-se compostos de fórmula geral (I) pela interconversão de outros compostos de fórmula geral (I). Por exemplo, os compostos contendo grupos alcoxicarbonilo podem ser preparados por alqui-lação de compostos contendo grupos carboxilo, pela aplicação ou adaptação de métodos de alquilação conhecidos, e os compostos contendo grupos carboxilo podem ser preparados por hidrólise de compostos contendo grupos alcoxicarbonilo, pela aplicação ou adaptação de métodos de hidrólise conhecidos.

De acordo com um outro aspecto do presente invento, preparam-se os compostos de fórmula (I), em que A, R1, R2 e Het são definidos como anteriormente e pelo menos um de entre a e b representa 1 ou 2, por oxidação de um composto de fórmula (I), em que A, RÍ, R2 e Het são definidos como anteriormente e a e/ou b é menor do que no produto desejado. A oxidação pode ser realizada usando um oxidante convencional, tal como ácido percarboxilico (p.e., ácido m-cloroperbenzói-

ca), num solvente inerte, tal como diclorometano, à temperatura ambiente ou a uma temperatura inferior.

Pelo termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", tal cqsíd é usado nesta descrição, entendem-se sais cujos aniles ou catiães são relativamente inócuos para o organismo animal quando usados em doses terapêuticas, tíe forma a que as propriedades farmacêuticas benéficas dos compostos originais de fórmula geral (I), capazes de formar sais, não sejam viciadas por efeitos secundários atribuíveis a esses aniSes ou catiões.

Sais de adição de ácido adequados para uso em composições farmacêuticas podem ser seleccionados de entre -os sais derivados de ácidos inorgânicos, por exemplo, hidrocloretos, hidrobrometos, fosfates, sulfatos e nitratos, e de ácidos orgânicos, por exem-plo, oxalatos, lactatos, tartaratos, acetatos, salicilatos, citratos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metile-no-bis-p-hidroKinaftoatos, gentisatos e di-p-toluoiltartaratos.

Sais de adição de base adequados incluem sais de metais alcalinos <p.e.,sódio e potássio),de metais alcalino-terrosos <p.e., cálcio e magnésio), de amónio e de amina íp.e., dietanolamina, trietanolamina, octilamina, morfolina e di-octilmetilamina).

De acordo com um outro aspecto do presente invento, preparam-se os sais dos compostos de fórmula (I) pela reacção do composto original de fórmula (I) com um ácido ou base apropriado, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos.

Além de serem úteis como compostos activos, os sais dos compostos de fórmula (I) são úteis para os propósitos de purifi— ção dos compostos originais de fórmula (I), por exemplo, por exploração das diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos originais, usando técnicas bem conhecidas dos peritos na arte.

Os composto originais de fórmula ÍI) podem ser regenerados a partir dos seus sais pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos.

Por exemplo, os compostos originais de fórmula geral (I) po- -15- -15- é 71 897 CA 2015/90Θ19 dem ser regenerados, a partir dos seus sais de adição de ácido, por tratamento com uma base, p.e., com solução aquosa de bicarbonato de sódio ou com solução aquosa de amoníaco.

Os compostos originais de fórmula geral íl) podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base por tratamento com um ácido, p.e., com ácido clorídrico diluído.

Nesta descrição pretende-se que a referência aos compostos de fórmula (I) inclua a referência aos seus sais farmacêutica— mente aceitáveis, onde o contexto assim o permita.

Podem-se preparar os materiais de partida e os intermediários pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos.

Assim, os compostos de fórmula (III) e (IV), em que A, R*·, R2, Z*, Z2 e Het são definidos como anteriormente e a ou b representam zero, podem ser preparados pela reacção dos sais de fórmula (II) ou (V), onde R1, R2, Het e fl são definidos como anteriormente, com os compostos de fórmula geral (VII), definida como anteriormente, sendo Z* e Z2, preferivelmente, diferentes, pela aplicação ou adaptação de condições similares às descritas anteriormente, no que se refere às reacç$es entre os compostos de fórmula (II) e (III), (V) e (IV), e (II) e (VII), de modo a que apenas se rejeite um dos grupos Z*· e Z2.

Os compostos de fórmula (III) ou (IV), em que A, R1, , Z1, Z2 e Het são definidos como anteriormente e a e b representam zero, podem ser oxidados, obtendo-se os compostos correspondentes, nos quais a ou b é maior do que no material de partida, pela aplicação ou adaptação de condiçSes similares às descritas anteriormente em relação à oxidação dos compostos de fórmula (I).

Podem-se purificar os compostos de fórmula (I) pelo uso de métodos físicos usuais, por exemplo, por cristalização ou cromatografia. 71 897 CA 2015/90019 -16-

71 897 CA 2015/90019

-17-

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos abrangidos pelos- vários aspectos do invento e os Exemplos de referência ilustram a preparação de certos intermediários. EXEMPLO 1

Compostos A, B e C i) Adicionou-se t-butóxido de potássio (10,0 g) a 2--mercaptopirimidina Í10,0g) em dimetilformamida (DMF) (100ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos, depois adicionou-se l-cloro-3-iodopropano (9,6ml; 18,23 g) e agitou-se a mistura durante mais 2 horas. Adicionou-se então uma solução preparada pela adição de t-butóxido de potássio (5,<3g) a 4,5-difenilimidazole-2-tiol (il,25g) em DMF (100ml), e agitou--se a mistura resultante de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e obteve-se um óleo vermelho-alaranjado. Adicionou-se água (100ml) e extractou-se o produto com acetato de etilo <3xl50ml). Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrou—se sobre pressão reduzida obtendo-se um óleo vermelho. Por cromatografia em sílica, eluindo com diclorometano/acetato de etilo (85:15) obteve-se o 2-C3-(pirimidin-2-iltio)propiltio3—4,5-difenilimida— zole Í13,0g) na forma de um sólido branco, após recristalização em etanol aquoso, p.f. 110-115DC; [Encontrado:- C,65,2;H,4,91; N,14,1;S,16,1%; Calculado para C??H2QN4S7:- C,65,32;H,4,9B; N, 13,83;S, 15,837.1. ii) Procedendo de um modo similar, mas substituindo a 2-mer-captopirimidina pela 4-mercaptopiridina e usando diclorometano/a— cetato de etilo (75:25) como eluente, preparou-se o 2-[3-(pirid--4-iltio)propiltiol-4,5-difenilimidazole, na forma de um sólido amarelo-claro, após trituração com éter dietílico, p.f. 125--127DC; [Encontrado:- C,68,0;H,5,15;M,10,4;S,16,3%; Calculado para C23H21N3S2*.- C,68,45;H,5,25;N, 10,41 ;S, 15,S9%3 . iii) Procedendo de um modo similar, mas substituindo a 2--mercaptopirimidina pelo l-metil-2-mercaptoimidazole e usando diclorometano/acetato de etilo (75:25) e, depois, acetato de etilo, como eluentes, preparou-se o 2-[3-íl-metilimidazole-2-il-

71 897 CA 2015/90019 -18- tio) propil tio3-4,5-difen.il imidazole, na forma de um pó branco, após trituração com éter di-isopropílico, p.f. 142°C; ΠEncontrado;— C,65,2;H,5,62, N, 13,955,16,1%; Calculado para ; — C,64,99;H,5,45;N, 13,7B;S, 15,777:3. EXEMPLO 2

Composto D

Adicionou-se uma solução de 1 equivalente de 2-E3-1-metili-midazole—2—iltio)propiltioD-4,5-difenilimidasole, em etanol, a uma solução de ácido clorídrico, em etanol, preparada pela adição de 3 equivalentes de cloreto de acetilo a etanol gelado. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com éter dietílico, obtendo—se o di-hidrocloreto de 2-C3— —1—metilimidazole—2—iltio)propiltio3—4,5—difenilimidazole na forma de um sólido branco; [Encontrados- 0,51,3;Η,5,5;Ν,11,Θ; C 1,14,0; S, 12,37; Calculado para ^22^22^4^2*2HC1.28^8s — C,51,26;H,5,44;N,10,87;C1,13,76;S,12,43%3. EXEMPLO 3

Compostos E e F i) Adicionou-se, cuitíadosamente, hidreto de sódio (0,9g; dispersão a 807 em óleo mineral) a uma suspensão agitada de 4,5--difenilimidazole-2-tiol (7,5g) em tetra-hidrofurano ÍTHF) seco (3©0ml), obtendo-se uma solução amarela, adicionou-se 1,2—diclo— roetano (l,5g> e aqueceu-se a solução ao refluxo durante 26 horas e, depois, adicionou-se a água. Recolheu-se o sólido e lavou—se com água e, depois, agitou-se commetanol e diclorometano ílsl). Recolheu-se o sólido, lavou-se com éter dietílico e, depois, dissolveu-se em DMF, diluiu-se com éter dietílico e deixou-se recristalizar, obtendo-se o 1,2-bis-(4,5-difenilimidazole-2—il— tio)etano íl,lBg) na forma de um pó branco, p.f. 310°C; [Encontrado:- C,72,4;H,4,91;N,1©,6;S,12,1%.; Calculado para C32H26N4S2S“ C,72,42;H,4,94;N, 10,56;S, 12,087.3. ii) Procedendo de um modo similar,mas substituindo o hidreto de sódio por t-butóxido de potássio, substituindo o THF por DMF e substituindo o 1,2-dicloroetano pelo i-cloro-3-iodopropano,

71 897 CA 2015/90019 /

-19-agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro e purificando o produto em bruto por cromatografia em sílica, eluindo com diclorometano/acetato tíe etilo (3:2), preparou-se o 1,3-bis(4,5-difenilimidazole-2-iltio)propano na forma de um sólido branco, após cristalização em acetato de etilo, p.f. 24©DC? EEncontrados- C,72,9?H,5,2?N,1Θ,1?S,li,3%| Calculado para c33h28n4s2í_ C,72,765H,5,185.Μ, 10,2953,11,77X3. EXEMPLO 4

Composto G

Procedendo de um modo similar ao descrito no Exemplo 1, mas substituindo a 2-mercaptopirimidina pela 4,6-dimetil-2-mercapto-pirimidina e usando diclorometano/acetato de etilo (4:1) como eluente, preparou-se o 2-[3-(4,6-dimetilpirimidirt-2—iltio)propil-tiol-4,5-difenilimidazole na forma de um sólido verde-claro, após trituração com éter dietílico, p.f. Í22-124°C; CEncontrado;-C,66,5;H,5,54?N,12,9;S,14,8%5Calculado para 024^24^4^2:~ 0,66,63? H,5,59;N, 12,95;S, 14,327.3. EXEMPLO 5

Composto H

Agitou-se uma mistura de 4,5-difenilimidazole-2-tiol (5,@4g) e terc-butóxido de potássio (2,35g) em dimetilformamida (DMF) seca Í75ml), durante 15 minutos, obtendo-se uma suspensão amarela. Adicionou-se uma solução de 1-meti1-2-(3-cloropropilsul-fonil)imidazole <4,68g) em DMF seco (10 ml) e agitou-se a mistura resultante, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, dissolveu—se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se duas vezes com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio, concentrou—se a solução sob pressão reduzida. Por cromatografia do resíduo em sílica, eluindo com acetato de etilo, obteve-se o 2-E3-(1—metilimidazole-2-ilsul-fonil)propiltio3-4,5—difenilimidazole na forma de um sólido branco, após cristalização em acetato de etilo, p.f. 143-144°C; [Encontrados- C,59,8?H,5,04;N, 12,7 ?S, 14,6X; C22H22N4°2S2!- C,60,25?H,5,06;N, 12,78*,S, 14,627.3

Calculado para 71 897 CA 2015/90019

-20- EXEMFLQ 6

Compostos I e J i) Procedendo de um modo similar ao descrito no Exemplo 1, mas substituindo a utilização inicial de t-butóxido de potássio por hidreto de sódio (dispersão a 8Θ% em óleo mineral) e substituindo a 2-mercaptopiriíiiiuins pelo 4-metil-2-mercapto-l ,2, 4-triazoie, agitando de um dia para o outro após a adição de 1-cloro-3-iodopropano e usando acetato de etilo e, depois., acetato de etilo/metanol (4sl) como eluentes, preparou-se o 2-C3-(4-metil--1,2,4-triaziol-3-iltio}propiltio3-4,5-difenilimidazole, na forma de um sólido branco, a partir de acetato de etilo, p.f. 141-142 °C; EEncontrado:-C,6í,5;Η,5,Θ;Ν,17,5;S,15,67; Calculado para C21H21N5S2S“ C,61t89;H,5,19;N, 17, 1B;S, 15,747.3. ii) Procedendo tíe um modo similar ao descrito no Exemplo 1, mas omitindo a utilização inicial de terc—butóxido de potássio e substituindo a 2-mercaptopirimidina pelo sal de sódio do i-metil-—5-mercaptotetrazole, agitando de um dia para o outro após a adição de l-cloro-3-iodopropano, e usando acetato de etilo/diclo-rometano (1:2) como eluente, preparou-se o 2-E3-(l-metiltetrazol--5-iltio)propiltio3-4,5-tíifenilimidazole na forma de um sólido branco, a partir de acetato de etilo, p.f, 131°C; CEncontrados-C,58,8;H,4,Béj;N,2i ,0;S, 15,77;Calculado para C20H20N^S2S- 0,58,79; H, 4,93; N, 20,57; S, 15,707.3 EXEMPLO 7

Composto K

Adicionou-se terç-butóxido de potássio (0,56g) de uma solução de 2-mercapto-4,5-dipirid-2-ilimidazole (l,27g> em DMF seca (30ml). Após agitar durante 15 minutos, adicionou-se uma solução de 2-(3-cloropropiltio)-4,5-difenilimidazole (i,64g) em DMF seca (l©ml). Agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro, à temperatura ambiente, e, depois, concentrou-se sob pressão reduzida. Tomou-se o resíduo em acetato de etilo (100ml), lavou—se duas vezes com água e, depois, secou—se sobre sulfato de magnésio. Por cromatografia em sílica, eluindo com acetato de

71 897 CA 2015/90019 -21- etilo, obteve-se um sólido amarelo que se dissolveu em etanol í5Smi) e tratou—se com uma solução de ácido clorídrico em etanol. Após agitar durante 30 minutos, concentrou-se a solução sob pressão reduzida e triturou-se o resíduio com éter dietilico, obtendo-se o di-hidrocloreto de l-(4,5~difenilimidazole-2-iltio)— -3-[(4,5-dipirid-2-il}imidazole-2-iltio3propano na forma de um sólido amarelos [Encontrados- C,57,7;H,5,1;N,12,7501,10,6;S,9,6%; Calculado para £3^26^6¾ »^~“-·*· * 1^/2^2^1 — C,57,59;H,4,83;N,13,Θ; Cl,1y,97;S,9,92%3 » EXEMPLO 8

Composto L

Procedendo dé um modo similar ao descrito no Exemplo 5, mas substituindo o l-metil-2-C3-cloropropilsulfonilíimidazole pelo 1--metil-5-<3-cloropropilsulfonil>tetrazole, preparou-se o 2-C3-Í1-—metiltetrazol-5-ilsulfanilípropiltiol-4,5-difeniÍimidazole na forma de um sólido cristalino, a partir de acetato de etiio, p.f. 157—15S°C; [Encontrados- C,54,í;H,4,44;N,19,25S,14,5%; Calculado para θ2βΗ20Ν^,θ252: — C,4,53;H,4,58;N, 19,08,8, 14,56%3 . EXEMPLO 9

Compostos M e N i) Procedendo de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1, mas substituindo a 2-mercaptopirimidina pelo 2-mercaptoimidazole e usando acetato de etilo como eluente, preparou-se o 2-C3-(imi-dazole-2-iltio)propiltiol-4,5-difenilimidazole na forma de um sólido branco, após cristalização em acetato de etilo, p.f. 163- -164°C5 [Encontrados- C,63,9;H,5,0;N,14,4;S,16,2%; Calculado para c2iH20N4s2s“ C,64,25;H,5,14;N, 14,27;S, 16,347.3. ii) Procedendo de um modo similar ao descrito no Exemplo 1, mas substituindo a 2-mercaptopirimidina pelo l-metil-2-mercapto-imidazole e substituindo o 1—cloro-3—iodopropano pelo 1—cloro—4— -iodobutano e usando acetato de etilo como eluente, preparou-se o 2-[4-(l-metilimidazole-2-iltio)butiltiol-4,5-difeniÍimidazole na forma de um sólido, após trituração com éter dietílico e recristalização em acetato de etilo, p.f. 111—112DC;[Encontrados—

71 S97 CA 2015/9Φ019

jLjL C,65,9?H,5,73jíN, 13,3|S, 15,3%ρ Calculado para C23H24N4S2:-C,65,6S;H,5,75^N,13,32^8, 15,25X3. EXEMPLO 10

Composto 0

Tratou-se uma suspensão de 2-E4-(l-metilimidazole~2-iltio)butiltio3-4,5-difenilimidazole (2,5g) em diclorometano (15®ml) com écido m-cloroperbenzóico (7,2g§ mistura a 72% em água). Agitou-se a mistura de um dia para o outro, à temperataura ambiente e, depois, adicionou-se uma solução aquosa de metabissulfito de sódio. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com solução aquosa de bicarbonato de sódio e, depois, com água e secou—se sobre sulfato de magnésio. Após concentração sob pressão reduzida obteve-se uma espuma que cristalizou em acetato de etilo, obtendo-se o 2-E4-Íl-metilimidazole-2-ilsulfonil>butilsul-fonill-4,5—difenilimidazole, p.f. 149-15ÔDCs EEncontrados— 0,57,Θ;Η,5,Θ;Ν,11,ó;S,13,2%; Calculado para C23H24N4O4S2 :- C, 57, ©0 5 H,5, θ®; N, 11,57;S, 13,23%3 . EXEMPLO 11

Compostos P e Q i) Procedendo de um modo similar ao descrito no Enemplo 3, mas substituindo o 1,2-dicloroetano pelo l-cloro-4—bromobutano e purificando o produto em bruto (que foi isolado por extracção com acetato de etilo) por cromatografia em sílica, eluindo com diclorometano/metanol (19:1), preparou-se o i,4-bis(4,5-difenili-midazole-2-iltio)butano na forma de um sólido incolor, p.f. 230--232°C; [Encontrados- C,72,8jH,5,4;N,ΙΘ,ΘΙ ;S, 11,6%; Calculado para 83483^482:- C,73,08;H,5,41 ;N, 10,03;S, 11,46%3. ii) Procedendo de um modo similar, mas substituindo o 1,2-dicloroetano pelo 1,4-dibromobut-2-eno e purificando o produto em bruto (que foi isolado por e>ítracção com acetato de etilo) por cristalização em diclorometano seguida de recristalização em isopropanol, preparou—se o E—1,4-bis(4,5—difenilimidazole—2—il-tio)but-2-eno na forma de um sólido incolor, p.f. 233-235°C; CEn-contrados- C,73,4;H,5,16;N,1®,15S,11,6%; Calculado para

71 897 CA 2015/90019

EXEMPLO 12

Composto R

Procedendo de um modo similar ao descrito no Exemplo 1, mas substituindo a utilização inicial de terc-butóxido de potássio por hidreto de sódio (dispersão a 8Θ7 em óleo mineral), substituindo a 2-mercaptopirimidina pelo l-metil-2-mercaptoimidazole, substituindo o l-cloro-3-iodoprapano pelo 1—bromo-6—cloro-hexano e usando acetato de etilo/diclorometano (7:3) como eluente, preparou-se o 2-E6-(i-meti1imidazole-2-i1tio)-hexi1tio3-4,5-dife-nilimidazole na forma de um sólido branco, após recristalização em acetato de etilo, p.f. 107-108QCj [Encontrado:- C,66,7;H,6,3s N, 12,ó;S, 13,9%; Calculado para C25H2QN4S2ϊ— C,66,93;H,6,29; N, 12,49?S, 14,297.3. EXEMPLO 13

Composto S

Procedendo de um modo similar ao descrito no Exemplo 3 ii>, mas substituindo o 1—cloro—3—iodopropano por 5 equivalentes de 1,9-dibromononano e purificando o produto em bruto por cromato-grafia em sílica, eluindo com éter dietílico/ciclo—hexano (15:85) e, depois, com éter dietílico, prepararam-se os seguintes compostos: i) 2-(9-bromononiltio)-4,5-difenilimidazole, a partir do e-luído de éter/ciclo-hexano, na forma de um sólido branco, após recristalização em ciclo-hexano, p.f. 96-97DC; CEncontrado:-C,62,6;H,6,3;N,6,05Br, 17,4;S,7,0%5 Calculado para 824^29Βγ^2^ϊ“ C,63,01;H,6,39;IM,6,12;Br,17,475S,7,0Í7.3? e ii) 1,9-bis(4,5-difenilimidazol-2-iltio)nonano, a partir do eluído de éter, na forma de um sólido branco, a partir de acetato de etilo, p.f. 199-2C0DC; [Encontrado:- C,73,5jH,ó,4jN,8,7;S,10,1%; Calculado para 83994^9482.0,3C2H5O2CCH3:- C,73,6S5H,6,52;N,8,55; S, 9,797.3 71 897 CA 2015/9Θ019

EXEMPLO 14

Composto T

Procedendo de um modo similar ao descrito no Exemplo 7, mas substituindo o 2-mercapto-4,5-dipirid-2-iliirsidazole pelo 1-rne-til-2-mercaptoimidazole, substituindo o 2-(3-cloropropíltÍG)--4,5-difeni1imidazo1e pelo 2-(9-bromononi1tio) -4,5-difeniIimida-zole (preparado como no Exemplo 13) e aluindo com diclorometano/ /metanol (3:1), preparou-se o 2-C9-Í1-metilimidazol-2-iltio)no-niltioj-4,5-difenilimidazole na forma de um sólido branco, após trituração com éter de petróleo íp. e. 40—60°C),p.f. 101-102°C; EEncontrados- Ε,6β,4?Η,ό,95?Ν511,5?S,13,0%; Calculado para c28h34n4s2**- C,68,53?H,ó,98?N,11 ,42?S, 13,07%3 . EXEMPLO 15

Compostos AA. AB e AC

Tratou-se uma suspensão agitada de 4,5-dif eniliinidazole-2--tiol (5,04g) em tetra-hidrofurano seco (150ml) com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo? 0,38g, 22 mmole), à temperatura ambiente sob atmosfera inerte, e agitou-se durante 30 minutas. Tratou-se a solução resultante com 1,2-bis(bromometil)benzeno (2,64g) e agitou—se durante mais 1 Hora. Aqueceu-se, então,a mistura ao refluxo durante 30 minutos e, depois, adicionou-se a salmoura (200ml). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, evaporou-se e extractou-se o resíduo resultante com 2-—etoxietanol ebuliente (lx500ml). Concentrou—se o extracto (até aproximadamente 50ml) e obteve-se um sólido que foi removido por filtração, lavado com éter dietílico e seco, obtendo-se 1,2--bis(4,5-difenilimidazole-2-iltiometil)benzeno (i,75g) na forma de um sólido incolor, p.f. 255-257°C. EAnálise elementars-C,74,90?H,5,01 ;N,9,20;S, 10,807.? calculado:-C,75,21 ?H,4,98?N,9,23? S, 10,577.3.

Procedendo de um modo similar, mas substituindo o 1,2—bis-(bromometil)benzeno pelas quantidades apropriadas de l,3-bis(bro-mometil)benzeno e l,4-bis(bromometil)benzeno, respectivamente, prepararam-se os seguintes compostos: 71 S97 CA 2015/9€*Ο19 -25-

í ,3-bis(4,5-difenilimidazole-2-iltiometil> faenzeno na forma de um sólido incolor, p.f. 231-232°C Efinálise elementars-C,75,60;H,5,i7;N,S,90?S,10,70%; caiculados-C,75,21 sH,4,98;N,9,23? 8,1Θ,57%3; e 1,4-bis(4,5-difenilimidazole-2-iltiometil)benzeno na forma de um sólido incolor, p.f, 259-260°C [Análise elementars-C,74,80?H,4,98?N,9,i0?S,Í0,40%? calculado;-C,75,21?H,4,98?N,9,23; S,10,57%3 EXEMPLO 16

Compostos AD e AE

Tratou-se uma suspensão agitada de 4,5-difenilimidazole-2--tiol (10,0g) e l-metil-2-mercaptoimidazole Í4,54g) em tetra-hi-drofurano seco (300ml) com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo? 2,66g) sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente, e agitou-se durante 20 minutos. Tratou-se a solução resultante com 1,3-dicloropropan-2-ol (3,Bml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2Θ horas. Evaporou-se, depois, a mistura e distribui-se o resíduo entre água (500ml) e acetato de etilo (500ml). Secou-se a solução de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio e evaporou-se, e sujeitou-se o resídua sólido resultante a cromatografia "flash" em sílica gel, usando acetato de etilo como eluente. 0 primeiro componente, importante obtido foi o l,3-bis(4,5-—difenilimidazol-2-iltio)propan-2-ol íl,8g) na forma de um sólido incolor, p.f. 225-227DC CAnálise elementar:— C,7€J,30;H,5,1Θ; N,9,70;S,11,40%; calculados- 8,70,6858,5,€*3?N,9,99;S, 11 ,43%3; e o segundo componente importante obtida foi o 4,5-difenil-2-E3-(l-—metilimidazole-2-iltio)-2-hidro>;ipropiltio3imidazole (3,5g> na forma de um sólido incolor, p.f. 198-200QC EAnálise elementars-C,62,40;H,5,23;N,13,20|S,15,30%; calculados- C,62,53;H,5,24? N,13,26;S,15,17%3. EXEMPLO 17

Composto BA

Adicionou-se uma solução de ácido maleico <30,47g) em acetona (20Oml) e uma suspensão agitada de 4,5-difenil-2-C3-(1-

-26- —metilimidazole-2-iltio)propi!tio3imidazoIe <5€*,82g> em acetona í40€*ml). Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente ; formou-se uma solução límpida e, depois, cristalizou um sólido. Recolheu-se o sólido, lavou-se com éter dietílico e secou-se, obtendo-se o dimaleato de 4,5-difenil—2-C3-Íi-metilimidazole—2—iltio)propil— tiolimidazole na forma de um pó branco; p.f. 92-94DC tAnálise elementar;- C,55,0;H,4,7;N,8,6;S,9,7%; calculado para c30h3Ôn4°8s2 s h2° ϊ ~ C, 54,87; H, 4,91; N, 8,53; B, 9,7é>7.3. EXEMPLO 18

Compostos BB a CC

Realizando processos similares aos descritos anteriormente, mais especificamente, nos Exemplos e Exemplos de Referência, prepararam-se os seguintes compostos: 4.5- Di fen i1-2-E3-i3-amino-l,2,4-triazo1-5-i1tio)propi1tio 3 imida-zole,p.f. 171—173°C a partir de etanol; 4.5- Difenil-2-C3-(pirid—2-iltio)propiltioDimidazole, p.f. 120— —122°C após cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de diclorometa.no e acetato de etilo; E-4,5-Difeni1-2-14-(i-meti limidazol-2-iltio)but-2-eniltio3imida-zole, p.f. 125-127DC a partir de éter metil-t-butílico; 4.5- Difeni1-2-C3-ípirimidin—2-ilsulfonil)propiltio3imidazole,p.f. 144-145DC a partir de acetato de etilo; 4.5- Difenil-2-C4-ípirimidin-2-ilsulfonil)butiltiolimidazole, p.f. 13S-139°C a partir de acetato de etilo; 4.5- Difeni1-2-13-ípirid-2-ilsulfinil)propiltiolimidazole, p.f. 108-109QC a partir de acetato de etilo; 4.5- Difeni1-2-14-ípirimidin-2-iltio)butiltiolimidazole, p.f. 110°C a partir de éter dietílico; 1.6- Bis(4,5-difenilimidazol-2-iltio)hexano, p.f. 205-2®7°C a partir de acetonitrilo; 4,5-Bis(4-metilfenil)-2-13-(i-metilimidazol-2-iltio)propiltio3i-midazole, p.f. 141-142°C a partir de uma mistura de acetato de 71 897 Cft 2®i5/9€í€>19 -27-

etilo e ciclo—heKtíno; 4s5-Bis(4-metoKifenil)-2-E3-Cpirimidin-2-ilsulfonil)propiltio3i-midazole, p.f. 57-63°C após trituração com éter de petróleo (p.e. 60-89°C.)5 4.5- Difenil-2-E4-(imidazol-2-iltio)butiltiolimidazole, p.f. 155--15ó°C a partir de acetato de etilo; 4.5- Dif enil-2-E3-í pirid-4-ilsulfonil )propiltioI!imidazoIe, p.f. 171-173°C a partir de acetato de etilo; 4.5- Difenil-2-C3-<pirid-2-ilsulfonil )propiltiolimidazole, p.f. 143-144DC apôs trituração com éter dietilico; 4.5- Difenil-2~E4-(pirid-2-iitio)butiltiolimidazole, p.f. 122-124°C a partir de uma mistura de tolueno e éter de petróleo (fracção leve); 1.5- Bisí4,5-difenilimidazol-2-iltio)pentano, p.f. 211-213°C a partir de acetato de etilo; 1.4- Bisí455-difenilifflidazol-2-iltio)but-2-ino5 p.f. 200-202°C a partir de acetato de etilo; 4.5- Difenil—2—C4-Í1—metilimídazol—2—iltio)but—2—iniltioDimidazole, p.f. 150-152°C a partir de isopropanol; 4.5- Bis(4—f1uorofeni1)-2-E3-(1-meti1imidazol-2-i1tio)propi1tio 3 i-midazole, p.f. 178-180°C a partir de uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano; 4s5-Bis(4-meto}íifenil )-2-E4-(pirimidin-2-ilsulfonil)butiltioli-midazole, p.f. 82-84°C após trituração com éter petróleo (fracção leve); 4.5- Difenil—2-E4-Ípirid-2-ilsulfonil)butiltiolimidazole, p.f. 107-1O8DC a partir de acetato de etilo; 4.5- Difenil-2-E4-(pirid-2-ilsulfinil)butiltiolimidazole5 p.f. 82-84°C após trituração com éter di—isopropilico; 4.5- Difenil-2-C3-E4(5>-metilimidazol-2-iltio3propiltio}imidazole, p.f. 185°C a partir de uma mistura de acetato de etilo e éter de

71 897 CA 2®15/90019 -28- petróleo ífracção leve)ρ 4,5-Difenii-2-C5-<imidazol-2-iltio}pentiltio3imidazole, p,f. 165- -166°C a partir de uma mistura de etanol e acetato de etilo.

Di—hid roc 1 ore to de 4,5—Dxfenil 2 E--· (tinxdazol £. ix i_io/propiltio3 imidazole, p.f. 20S-210DC após trituração com éter dietilico CAnálise elementar:— 0,5^,8,8,4,7 ,8,11,9ρCl, Í5,6BpS, iõ,6%; calculado, para C2iH2084S2:2HC1:— C,54,17ρ8,4,76ρΝ,12,0pul,15,23f S,13,7773 ρ

Dimaleato de 4,5-Difenil-2-E3-<imidazol-2-iltio)propiltio3imida-zole, p.f. 162-164°C a partir de água EAnélise elementars-C,54,6; H,4,5jN,8,958,10,2%; calculado para C29H28N40ss2:€íí5H20í_ C,54,97;8,4,61;N,B,84?S,10,127.3p Z—1,4-Bisí4,5-difenilimidazol-2-i1tio)but-2-eno, p.f. 215-217DC a partir de isopropanol, CAnálise elementar:- C,72,1pH,5,14; N,9,7;S,11,3 p água,0,9% ρ calculado para 834828^82^,5820:- C,72,lBp8,5,17ρΝ,9,9Θρ8,11,33ρágua,1,58%3 5

Hidrocloreto de 4,5-Bifenii-2-E4-(pirid-2-ilsulfonil)butiltio3-imidazole, p.f. 156-158aC após trituração com éter dietilico CAnálise elementar:— C,53,8;B5,03pN,8,2pCl,7,2;S,13,0págua,1,7%; calculado para C24H2383S2O2fHCl: ®,482O:- C,5B,49 ρ H,5,23;N,8,52 ρ C17,42pS,13,01págua,1,46%3p e 4,5-Difenil-2-E4-(imidazol-2-ilsulfonil)butiltiolimidazole, p.f. 215DC a partir de etanol CAnálise elementar:- 0,59,1ρΗ,5,Θρ N,12,6;S,14,5%p calculado para 022^22^*4%ί^2ϊ^2^ϊ — C,59,3pH,4,94; N, 12,58?S, 14,47.3. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1

Adicionou-se, cuidadosamente, hidreto de sódio Cl,6g; dispersão a 80% em óleo mineral) a uma solução agitada de 1-metili-midazol—2-tiol <5,7g) em tetra-hidrofurano seco (l€:€iml>. Após 15 minutos adicionou—se l-cloro-3-iodopropano <10,2g) e agitou-se a mistura, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e distribuiu-se o resíduo entre água (50ml) e acetato de etilo <75ml). Lavou-se a solução orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e

71 897 CA 2015/900í9 -29- concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo—se o í—meti1—2—(3— -claropropiItio)imidazols na -Forma ds um óleo amarelo que foi usado sem qualquer purificação adicional.

Arrefeceu-se uma solução de 1-meti1-2-(3-cloropropiItio)imi— dazole (B,6g) em diciorometano seco (ÍOOml) até 10°C e adicionou-se ácido m-cloroperbenzôico (27,6g; mistura a 72V. com água). Agitou—se a mistura durante 12 horas à temperatura ambiente e, depois, lavou-se o filtrado duas vezes com solução aquosa de metabissulfito de sódio a 10%, depois com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10% e, finalmsnte, duas vezes com água e, depois, secou-se sobre s ulfato de magnésio. Apsds concentração sob pressão reduzida cbteve-se um óleo amarelo que cristalizou em repouso. Por cromatografia do sólida em sílica, eluindo com éter dietilico, obteve-se o í-meti1-2-(3-cloropropi1— sulfonil)imidazole na forma de um óleo amarelo. EXEMPLO DE REFERêNCIA 2

Adicionou-se t-butóxido de potássio (12,3g) a 4,5-difenil--2-mercaptoimidazole (25,2gí em DMF seca (30ôml) e agitou—se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois adicionou-se l-clora-3-iodopropano (21,Og) e agitou-se a mistura de um cia para o outro. 0 resíduo obtido, após concentração sob pressão reduzida, foi distribuído entre acetato de etilo e água. Extractou—se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo e, depois, lavaram-se os extractos de acetato de etilo, combinados, com água e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Por cromatografia em sílica, eluindo com clorofórmio, obteve-se o 2--(3-clorapropiltio)-4,5-difenil-imidazole na forma de um sólido branco, a partir de acetato ds etilo/éter de petróleo, p.f. 147--150°C; EEncontrado:- C,65,6;H,5,21;Nf8,4;Cl,10,9;S,9,8%;

Calculado para CiaH17ClN2S:- C,65,74;H,5,21;N,8,52;Cl,10,78; S,9,75%3.

Na prática clínica os compostos do presente invento podem ser administrados parentericamente, rectalmente ou oralmente.

As composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, pilulas, pds e grânulos. Nestas composições sólidas -30- 71 897 CA 2015/90019 mistura-se um ou mais doa compostos activos com um diluente inerte, tal como, amido, sacarose ou lactose. As composições também podem compreender, como é práti ca corrente. substâncias adicionais, para além de diluentes inertes. p.e ., agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio.

As composições liquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, farmacêutica— mente aceitáveis, contendo diluentes inertes, normalmente usados na arte, tais como água e parafina liquida. Além de diluentes inertes essas composições podem compreender agentes adjuvantes, tais como agentes molhantes e de suspensão, edulcorantes, aro-matizantes, perfumantes e conservantes. As composições de acordo com o invento, para administração oral, também incluem cápsulas de material absorvível, tal como gelatina, contendo um ou mais dos compostos activos, com ou sem a adição de diluentes ou exci-pientes.

As composições de acordo com o invento, para administração parentérica^ncluem soluções, suspensões e emulsões, aquosas, orgânico-aquosas e orgânicas, estéreis. Exemplos de solventes orgânicos ou de meios de suspensão são o propilenoglicol, o polietilenoglicol, óleos vegetais, tais como o azeite, e ésteres orgânicos injectáveis, tais como o oleato de etilo. As composições também podem conter adjuvantes, tais como agentes estabilizantes, conservantes, molhantes, emulsionantes e disper— santes. Podem ser estabilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, por incorporação de agentes esterilizantes nas composições, por irradiação ou por aquecimento. Também podem ser produzidas na forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas em água esterilizada ou noutro meio injectavel estéril imediatamente antes da utilização «

As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formulados de acordo com métodos conhecidos e contendo pelo menos um composto de fórmula (I). A percentagem de ingrediente activo nas composições do

71 897 CA 2Θ15/9Θ019 -31 invento pode ser variada, sendo necessário que constitua uma proporção tal que se obtenha uma dosagem adequada. Obviamente, podem ser administradas, praticamente ao mesmo tempo, várias formas de dosagem unitária. A dose empregue será determinada pelo médico e depende do efeito terapêutico desejado, do modo de administração e da duração do tratamento, e da condição do paciente. Num adulto as doses são, geralmente, de €*,5 a 7€>, preferivelmente, de 1 a 10 mg/kg de peso de corpo, por dia, para administração oral.

Os exemplos seguintes ilustram composições farmacêuticas de acordo com o presente invento. EXEMPLO DE CQMPOSleKQ 1

Preparam-se cápsulas de gelatina nQ2, cada uma contendo: 2-E3-Íl-metilimidazol-2-iltio)propíltio- -4,5-difenilimidazole 20 mg lactose 100 mg amido 60 mg dextrina 4Θ mg estearato de magnésio 1 mg de acordo com o procedimento usual. EXEMPLO DE COMFDSlCgQ 2

Preparam-se cápsulas de gelatina nQ2, cada uma contendo: 1,2-bis(4,5—difenilimidazole-2—iltiometil>— -benzeno 20 mg lactose 100 mg amido 60 mg dextrina 40 mg estearato de magnésio 1 mg de acordo com o procedimento usual.

71 897 CA 2Ô15/90019 EXEMPLO DE COMFOSICSO 5

Preparam-se cápsulas de gelatina n22, cada uma contendo 2-C3-{imidazol-2-iltio)propiltioj-4?5“difenil- -imidazole 20 mg lactose 100 mg amido 60 mg dextrina 40 mg estearato de magnésio í mg de acordo com o procedimento usual.

Claims

71 897 CA 2Θ15/90019 1 - Processo de preparação de derivados do imidazole de fór— mula gerais

(I) na qual A representa um orupo metileno ou um grupo -Chfo-A'-CH2-, onde A' representa uma ligação directa, um grupo linear alca-nodiilo, alcenodiilo ou alcinodiilo, contendo até 14 átomos de carbono, ou um grupo hidroximetileno, ou A' representa um grupo fenileno, opcionalmente, substituído por 1 a 4 substituintes seleccionados de entre átomos de balogéneo, grupos alquilo <op-cionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo)5 grupos alcoxilo, alquiltio, alquilamino, carboxilo e alcoxicarbo-nilo; r1 e r2 sâo iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo), ou um grupo alcoxilo, alquiltio, alquilamino, carboxilo ou alcoxicarbo-nilo; a e b são iguais ou diferentes e representam, cada um, □, 1 ou 2? e Het representa um grupo heterocíclico contendo de 5 a 7 átomos no anel, escolhidos de entre os átomos de carbono, azoto, enxofre e oxigénio, opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes, seleccionados, independentemente um do outro, de entres átomos de halogéneo, grupos alquilo (opcionalmente, substituídos por um ou mais átomos de hologéneo), grupos hidroxi-lo, amino, alcoxilo, alquiltio, alquilamino, carboxilo, alcoxi-carbonilo e piridilo, e grupos fenilo Copcionalmente, substituí— 71 897

dos por um olí mais substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo, grupos alquilo (opcionalmente, substituídos por um ou mais átomos de halogéneo) e grupos alcoxilo,alquiltio, alquilami-no, carboxilo e alcoxicarboniloj; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que, todos os grupos e porçves alquilo são, a não ser que se indique serem de outro modo, de cadeia linear ou ramificada e contêm de i a 5 átomos de carbonos e os átomos de halogéneo são, a não ser que se indique serem de outro modo, átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo? desde que (1) quando R* e sSo idênticos e representam, cada um, um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo trifluorometilo, metoxilo ou meti 1 tio na posição para e A representa um grupo metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 2-hidroxi-í,3-propa-nodiilo ou 1,4-butanodiilo, então Het representa um grupo diferente de um grupo de fórmula (VIII), onde R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo meti lo, e os símbolos R^ são idênticos e representam, cada um, um átomo de fluór, cloro ou bromo, ou um grupo trifluorometilo, metoxilo ou metiltio na posição para; e (2) quando A representa um grupo 1,3-propanodiilo ou 2--hidroxi-1,3-propanodiilo, R* e R^ representam, ambos, átomos de hidrogénio e a e b representam ambos zero, então Het representa um grupo diferente de um grupo de fórmula (VIII)

(VIII) onde representa representam, ambos, compreender: um átomo de hidrogénio e os símbolos R^ átomos de hidrogénio, caracterizado por

71 897 CA 2015/90019 (A) quando A, R*, R^, b e Het são definidos como anterior-mente e a representa zero, a reacção de um sal de fórmula gerais R

N M + (II)

na qual R* e R^ são definidos como anteriormente e H representa um átomo de metal alcalino, com um composto de fórmula Zl-A-S(0)b-Het (III) na qual A, b e Het são definidos como anteriormente e Z* representa um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo alquilou aril-sulfoniloxilo; (Bí quando A, R*, R^, a e Het sSd definidos como anteriormente e b representa zero, a reacção de um sal de fórmula Het-S" ti+ ÍV) na qual Het e M são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula geral;

S(0) -A-Z2 a ÍIV) na qual A, Rl, r2 e a sSo definidos como anteriormente e Tp representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo alquilou aril-sulfoniloxilo; (C) quando o composto de fórmula (I) está de acordo com a

71 897 CA 2015/90019 fórmula geral na qual A, R* e R1 são definidos como anteriormente, a reacção de um sal de fórmula (II) com um composto de fórmula zí-a-z1 (VII) na qual A, Z* e Z1 são definidos como anteriormente; (D) quando A, R*, R1 e Het são definidos como anteriormente e a e b são, ambos, zero, a reacção de um sal de fórmula (II) e de um sal de fórmula (V) com um composto de fórmula (VII) onde os vários símbolos são definidos como anteriormente; (E) quando A, R2, R1 e Het são definidos como anteriormente e, pelo menos, um de a e b representa 1 ou 2, a oxidação de um composto de fórmula (I), onde A, R2, R1 e Het são definidos como anteriormente e a e/ou b são menores do que no produto desejado; opcionalmente seguida da conversão tíe um composto de fórmula geral (I) noutro composto de fórmula geral (I); a que se segue, opcionalmente, a conversão de um composto de fórmula qeral (I) num seu sal farmaceuticamente aceitável.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, pelo menos, um dos símbolos ter um valor seleccionado de entre os seguintes: 1 uma ligação directa, um grupo alcanodiilo, alcenodiilo ou alci-nodiilo lineares, contendo até 7 átomos de carbono ou um grupo hidroximetileno, ou um grupo fenileno, substituído ou não substituído; 2 A representa um grupo -CH2-A'-CH2- onde A' representa

71 897 CA 2tí 15/ Ptífcí 1p Λ J-| <ii) R1 e são iguais ou diferentes e representara5cada um, um á.tomo de hidrogénio ou de nalogéneo, ou um grupo alquilo ou alcoKilo; e (iii) Het representa um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído, contendo até 4 átomos de azoto, não substituídos ou substituídos, por alquilo, amino, piridilo ou fenilo opcionalmente substituído.
3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, carac-terizado por (i) A' representar um grupo metileno ou um grupo alcanodiilo linear contendo 2, 3, 4 ou 7 átomos de carbono ou um grupo vinileno ou etinileno ou um grupo fenileno são substituído? {ií) Ri e serem iguais ou diferentes e representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor ou um grupo metilo ou metoxilo na posição 4? e/ou <iii) Het representar um grupo pirimidin-2-ilo, pirid-2-ilo,pi-rid-4-ilo, imidazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo ou tetrazol-5-ilo, não substituído ou substituído por metilo, amino, pirid-2-ilo ou fenilo opcionalmente substituído.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula geral Cl) preparado ser um dos compostos seguintes: 2-C3-(pirimidin-2-iltio)propiltio3-4,5-difenilimidazole 2-E 3-ípi rid-4-i11io)propi1tiol-4,5-difeni1imidazole 2-C3-(1-metilimitíazol-2-iltio)propiltiol-4,5-difenilimidazole di— -hidrocloreto de 2-E3-(i-meti1imidazol-2-i1tio)propi1tiol-4,5-di-fenilimidazole 1,2-bis(4,5-di fen i1imidazol-2-i1tio)etano 2-C3-(4,fe-dimetilpirimidin-2-iltio)propiltio3-4,5-difenilimida- zole 2-E3-<l-metilimidazol-2-ilsulfonil)propiltio3-4,5-difenilimidazo-le

71 897 CA 2015/90©19 *“3S*" 2-13- (4-ineti 1-1, 2,4-triazoi-3-i 1 tio) propi 1 tio 3-4 , 5-dif eni 1 imidazole 2-13-C1-metiltetrazol-5-iltio)propiltio3-4,5-difenilimidazole di-—hidrocloreto de l-(4,5-difenilimidazol-2-iltio)-3-l(4,5-dipirid— -2-il>imidazol-2-iltio3propano 2-13-(1-metiltetrazol—5-ilsulfonil)propiltio3-4,5-difenilimidazole 2—13—(imidazol—2—iltio)propi1tio3-4,5—difenilimidazole 2-14-(i-meti1imidazol-2-iltio)butiltio3-4,5-difenilimidazole 2-14-(l-metilimidazol-2-ilsulfonil)butil5ulfonil3-4,5-difenilimi-dazole 1,4—bÍ5(4,5-difenilimidazol-2-iltio)butano E-l,4-bie(4,5-difenilimidazol—2-i1tio)-but-2—eno 2-tó-Q-metilimidazol-2-iltio)heKiltio3-4,5-tíifenilimidazole 1,9-bis(4,5-difeni1imidazol-2-iltioínonano 2-19-(1-meti1imidazol-2-i1tio)noni1tio3-4,5-difeni1imidazole 1.2- bis(4,5-difeni1imidazol-2-i1tiometi1)benzeno 1.3- bis(4,5-difeni1imidazol-2-iltiometi1)benzeno 1.4- bis(4,5-difenilimidazol-2-iltiometil)benzeno 4.5- difenil-2—13—(i—metilimidazol—2—iltio)—2—hidroxipropiltio3i— midazole dimaleato de 4,5-difeni1-2-13-(l-metilimidazol-2-iltio)propil-tio3-imidazole 4.5- difen i1-2-13-(3-amino-l,2,4-triazol-5-i1tio)propi1tio3 imida-zole 4.5- difenil—2-13-(pirid-2-iltio)propiltio3imidazole E-4,5-difenil-2-14-(l-metilimidazol-2-iltio)-but-2-eniltio3imidazole 4.5- dif eni 1-2-13-(pirimidin-2-i lsiil f oni 1)-propi ltio3 imidazole

71 897 CA 2015/90019

4,5-di-Feni 1-2-E3- (p ir id-2-i Isul-f i ni 1) prcp ilticl imidszole

1,6-bis (4? 5-di-feni limidazol-2-i ltio) hexano

midazole

mitíszole 4,5-di-feni 1-2—C4- í imidazol-2-i lt io> but ilt i nlí UJl imi dazale 4.5- di-feni 1-2—E3— (pir id-4-i Isol-fonil > propiltialí imidazale 4.5- di-feni 1-2—C 3- (pirid-2-i Isul-foni 1>prop i ltio! imidazale 4.5- difenil-2-E4-(pirid-2~iltia> butiltio3imitíazole 1.5- bis (4,5-di-Feni 1 ifnidazol-2-i ltio) pentano i, 4-bis (4,5-di-feni 1 imidazoI-2-i ltio) but-2-ina 4.5- difenil-2—E4-íi—metilimidazol-2-i ltio) -but-2-ini ltio3 imidazale 4.5- bis (4—fluoro-fenil)-2-E3-í i-mstilimidazol-2-iltic)prapiltioji i-midazole 4.5- bis (4-metoxi-feni 1) -2-E4—(pirimidin-2-i lsulfoni 1) butiltio3 i-midazole 4.5- di-feni 1-2-L4- (pirid-2-ilsul-Foni 1) buti ltio] imidazole 4* 5-di-feni 1-2-E4-(pir id-2-ilsulfinil)butiltio3imidazole 4.5- di-feni 1-2— Í3-E4 (5) -met i limidazol—2— i lt io3propi lt io> imidazole 4.5- difeni1-2-E5—(imidazol-2-iltio)pentiltiolimidazole di-hidroclareto de 4,5-di-fenil-2-E3-íimidazaI-2-iltio)prapil-tio3 imidazole dimaleato de 4,5-di-feni 1-2-E3- (imidazol-2-i lt io) propi ltio3 imida-zole -40- 71 B97 CA 20i5/9€*019 Z-l,4-bis(4,5-difeniIimidazol-2-i1tio)but-2-eno hid roc 1 ore to de 4 , 5-d i f en i 1-2- í 4- í pi r iti-2- i 1 su 1 f on i I) bu t i 11 io 1 i-midazole 4,5-difenil-2-C4-(imidazol-2~ilsulfonil)butiltioDimidazole.
5 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de um derivado de imidazole, ou um seu sal, preparados de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, com um transportador ou revestimento farmaceuticamente aceitáveis.

Lisboa Por RHONE—POULENC SANTé Ο ΑΒΕΓ4ΤΕ OFICIAL -