JPH05502670A - イミダゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 名称 イミダゾール類 本発明は、治療的に有用なイミダゾール誘導体類、それらの製造方法およびそれ らを含有している薬学的組成物に関するものである。

本発明は、アテローム性動脈硬化症、過脂肪血症、コレステロールエステル貯蔵 疾患または静脈移植中の鋼種の如きアシル補酵素−八であるコレステロール−〇 −アシル転移酵素の抑制剤の投与により回復可能な症状の治療用の薬学的組成物 の製造における使用のための以下に記されている一般式（１）の化合物およびそ れの薬学的に許容可能な塩類を提供するものであり、ここで Ａはメチル〉基または基−ＣＨ２−Ａ′−ＣＨ２−を表し、ここでＡ′は直接結 合、炭素数が１４までの線状アルカンジイル、アルケンジイルもしくはアルキン ジイル基、またはヒドロキシメチレン基を表すか、或いはＡ′は任意にハロゲン 原子、アルキル基（任意に１個以上の／＼ロケン原子により置換されていてもよ い）、アルコキン、アルキルチオ、アルキルアミノ、カルボキンおよびアルコキ ンカルボニル基により置換されていてもよいフェニレン基を表し、 Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なっており、そしてそれぞれが水素もしくはハ ロゲン原子、アルキル基（任意に１個以上の／％四ケン原子により置換されてい てもよい）、またはアルコキノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、カルボキノも しくはアルコキノカルボニル基を表し、ａおよびｂは同一もしくは異なっており 、そして（れぞれが０．１または２を表し、そして Ｎｅｔは、炭素、窒素、硫黄および酸素原子から選択される５−７個の環原子を 含有しており、任意にハロゲン原子、アルキル基（任意に１個以上のハロゲン原 子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキ／、アルキル チす、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキンカルボニルおよびピリジル基、 並びにフェニル基［任意にハロゲン原子、アルキル基（任意に１個以上のハロゲ ン原子により置換されていてもよい）、並びにアルコキノ、アルキルチオ、アル キルアミノ、カルボキンおよびアルコキンカルボニル基から選択された１個以上 の置換基により置換されていてもよい］から独立して選択された置換基により置 換されていてもよい複素環式基を表し、ここで全てのアルキル基および部分は断 らない限り直鎖もしくは分枝鎖状であり且つ炭素数が１−５であり、そして全て のハロゲン原子は断らない限り弗素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。

本発明はまた、例えばアテローム性動脈硬化症、過脂肪血症、コレステロールエ ステル貯蔵疾患または静脈移植中の鋼種の如きアシル補酵素−Ａであるコレステ ロール−〇−アシル転移酵素の抑制剤の投与により回復可能な症状に罹っている かもしくは罹りやすい人間または動物患者の治療方法も提供するものであり、そ れは患者の症状の改善を確実にするのに有効な量の一般式（１）の化合物または それの薬学的に許容可能な塩を患者に投与することからなっている。

本発明はまた、例えばアテローム性動脈硬化症、過脂肪血症、コレステロールエ ステル貯蔵疾患または静脈移植中の鋼種の如きアシル補酵素−Ａであるコレステ ロール−〇−アシル転移酵素の抑制剤の投与により回復可能な症状の治療による 人間または動物身体の新規な治療方法における使用のための一般式（１）の化合 物またはそれの薬学的（こ許容可能な塩も提供するものである。

本発明はまた、 Ｒ１およびＲ２が同一でありそしてそれぞれがバラ位置にある弗素、塩素もしく は臭素原子またはトリフルオロメチル、メトキシもしくはメチルチオ基を表し、 そしてＡがメチレン、１，２−エタンジイル、１．３−プロパンジイル、２−ヒ ドロキシ−１，３−プロパンジイルまたは１，４−ブタンジイル基を表す時には 、Ｈｅｔが以下に記されている一般式（ＶＩＩＩ）の基（ここでＲ３は水素原子 またはメチル基を表し、そして記号Ｒ４は同一でありそしてそれぞれがバラ位置 にある弗素、塩素もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル、メトキシもしく はメチルチオ基を表す）の基以外を表す、 一般式（ｒ）の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩の少なくとも１種を薬 学的に許容可能な担体またはコーティングと組み合わせて含んでなる薬学的組成 物も提供するものである。

本発明はまた、 １）Ｒ１およびＲ２が同一てありそしてそれぞれがバラ位置にある弗素、塩素も しくは臭素原子またはトリフルオロメチル、メトキンもしくはメチルチオ基を表 し、モしてＡがメチレン、１，２−エタンジイル、１．３−プロパンジイル、２ −ヒドロキシ−１，３−プロパンジイルまたは１゜４−ブタンジイル基を表す時 には、Ｈｅｔが以下に記されている式（ＶＩＩＩ）の基（ここでＲ３は水素原子 またはメチル基を表し、そして記号Ｒ４は同一でありそしてそれぞれがバラ位置 にある弗素、塩素もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル、メトキシもしく はメチルチオ基を表す）の基以外を表し、そして ２）Ａが１，３−プロパンジイルまたは２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイ ル基を表し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子を表し、そしてａおよびｂの両方 がＯを表す時には、Ｈｅｔが式（ＶＩＩＩ）の基（ここでＲ３は水素原子を表し 、そして記号Ｒ４は両方とも水素原子を表す）の基以外を表す、 という条件を受ける、新規な上記で定義されている一般式（Ｉ）のイミダゾール 誘導体またはそれの薬学的に許容可能な塩類も提供するものである。

上記で定義されている如き式（１）の化合物は、アシル補酵素−Ａであるコレス テロール−〇−アシル転移酵素（ＡＣＡＴ　；　ＥＣ２，３，１゜２６）の抑制 剤である。従って、それらは抗−アテローム剤として価値がありそして抗−アテ ローム性動脈硬化症、過脂肪血症、コレステロールエステル貯蔵疾患または静脈 移植中の鋼種の治療における有用性を有している。

試験管内で行われた評価試験では、顆粒（０５重量／重量％のコレステロールお よび０．２５重重量型量％のコリン酸が補充されている飼料を７日間供給された 兎の肝臓から製造された）を表１に示されている濃度（μｇ／ｍｌ）の本発明に 従う化合物の存在下で放射標識のついたオレオイル−ＣｏＡと共に培養した。生 じたＡＣＡＴ抑制度を表１に示す。

上記と同様であるがさらに指定量（重量／重量％）の試験化合物が補充されてい る飼料が供給された生体内試験では、表１に示されている如く本発明に従う化合 物は、薬品なしのコレステロール補充飼料が供給された対照動物と比べて、３日 後に測定された血漿コレステロール基増加を抑制した。

Ａ　Ｏ，５８８０，０３７ Ｂ　Ｏ，５９００，０３９１ Ｃ９３０，０３６６ Ｄ　０．０３　８８ Ｅ　１．０８ｇ Ｆ　１０　９６　０．０３　７２ Ｇ　Ｏ，５８０ ＨＯ，５９００，０３１０８ １０，５８４０，０１５ Ｊ　Ｏ，５８４０，０１１，７ Ｋ　Ｏ，５７７０，０１４ Ｌ　Ｏ，５１９ Ｍｏ、５　９５　０．０１　１０７ Ｎ　Ｏ，５９４０，０３９８ Ｑ　０．５　９８　０．０１　７４ ＲＯ，５９５ Ｓ　Ｏ，５７７ Ｔ　Ｏ，５９１ ｒ準の　Ａがメチレン、１，２−エラ／ノイル、１，３−プロパンジイル、２− ヒドロキシ−１，３−プロパンノイルまたは１．４−ブタンジイル基を表し、Ｒ １およびＲ２が同一でありそしてそれぞれがバラ位置にある弗素、塩素もしくは 臭素原子、またはトリフルオロメチル、メトキノもしくはメチルチオ基を表し、 そしてＨｅｔが以下に記されている一般式（ＶＩＩＩ）の基（ここでＲ３は水素 原子またはメチル基を表し、そして記号Ｒ４は同一でありそしてそれぞれがバラ 位置にある弗素、塩素もしくは臭素原子、またはトリフルオロメチル、メトキノ もしくはメチルチオ基を表す）を表す、一般式（１）の範囲内の化合物、並びに それらの薬学的に許容可能な塩類は、単独でおよび薬学的に許容可能な担体もし くはコーティングと組み合わされて、米国特許明細書番号４１８８３９７中に開 示されている。

しかしながら、その明細書では、これらの化合物およびそれらの薬学的組成物は 細胞−介在免疫性を調節しそして抗−関節炎活性を有すると記載されている。そ の明細書のどこにも、該化合物またはそれらの薬学的組成物を例えばアテローム 性動脈硬化症、過脂肪血症、コレステロールエステル貯蔵疾也または静脈移植中 の鋼種の如き症状の治療のおいてアシル補酵素−Ａであるコレステロール−〇− アシル転移酵素の抑制剤として使用できるという示唆はない。

Ａが１．３プロパンノイルまたは２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル基を 表し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子を表し、ａおよびｂの両方がＯを表し、 そしてＨｅｔが一般式（ＶＩＩＩ）の基（ここでＲ３は水素原子を表し、そして 記号Ｒ４は両方とも水素原子を表す）を表す、一般式（１）の範囲内の化合物は 、バグリー（Ｂａｇｒｙ）　＠、Ｄｏｐｏｖｉｄｉ　ＡＮ　ＵＲ３Ｒ。

（９）、８０１．−８０４．１９７５により開示されている。

しかしながら、この論文にはこれらの化合物の生物学的活性もしくは利用または 薬学的に許容可能な組成物は記載されておらず、そして該論文のどこにも該化合 物を例えばアテローム性動脈硬化症、過脂肪血症、コレステロールエステル貯蔵 疾患または静脈移植中の鋼種の如き症状の治療のおいてア／ル補酵素−Ａである コレステロール−〇−アシル転移酵素の抑制剤として使用できるという示唆はな い。

従って、本明細書中に開示されている利用は完全に予期せぬものである。

本発明の特に重要な特徴は、記号の少なくとも１種が下記の事項から選択される 重味を有する式（１）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩類であるか またはそれを包括しているものである（ｉ）Ａが基−ＣＨ２−Ａ′−ＣＨ２−を 表し、ここでＡ′は直接結合、炭素数が７までの線状アルカンジイル、アルケン ンイルもしくはアルキンンイル基（より特に、メチレン基または炭素数が２．３ ．４もしくは７の線状アルカンンイル基またはエチニレン基）、またはヒドロキ シメチレン基、または置換されたもしくはより特に未置換のフェニレン基を表し 、 （ｉｊ）　Ｒ’およびＲ２が同一もしくは異なっており、そしてそれぞれが水素 もしくはハロゲン原子、またはアルキルもしくはアルコキノ基、より特に好適に は４−位置にある水素原子もしくは弗素原子またはメチルもしくはメトキン基を 表し、そして （ｉｉｉ）　Ｈｅ　ｔが、４個までの窒素原子を含有している任意に置換されて いてもよい５−もしくは６−員の複素環式基、例えば任意に置換されていでもよ いピリミンニル（好適にはピリミジニー２−ル）、ピリジル（好適にはピリジ− ２−ルもしくはピリジ−４−ル）、イミダゾリル（好適にはイミダゾリ−２−ル ）、トリアゾリル（好適には１，２．４−トリアシリ−３−ル）、またはテトラ ゾリル（好適にはテトラシリ−５−ル）基を表す。基Ｈｅｔ上の好適な置換基は 、アルキル（好適にはメチル）、アミノ、ピリジル（例えばピリジ−２−ル）、 および任意に置換されていてもよいフェニル基であり、他の記号は上記で定義さ れている如くである。

好適な塩類は、酸付加塩類、例えば塩酸塩およびマレイン酸塩である。

本発明の種々の面により包括される重要な化合物には下記のものが包含される。

Ａ　２−［３−（ビリミノニー２−ルチオ）プロピル千オ］−４．５−ンフェニ ルイミダゾール Ｂ　２−［３−（ビリノー４−ルチオ）プロピルチオＬ−４，５−ジフェニルイ ミダゾール Ｃ２−［３−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）プロピルチオ］−４゜５− ジフェニルイミダゾール Ｄ　：２−［３−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）プロピルチオ］−４゜ ５−ジフェニルイミダゾールニ塩酸塩 Ｅ　１，２−ヒス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオ）エタンＦ　１ ．３−ビス（４，５−ノフＬニルイミダゾリー２−ルチオ）プロパンＧ　２−［ ３−（４，６−シメチルピリミジニー２−ルチオ）プロピルチオ］＝４．５−ジ フェニルイミダゾール Ｈ２−［３−（１−メチルイミダゾリ−２−ルスルホニル）プロビルチオ］−４ ．５−ジフェニルイミダゾールｒ　２〜［：３−（４−メチル−１，２，４−ト リアシリ−３−ルチオ）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾールＪ　 ２−［：３−（１−メチルテトラシリ−５−ルチオ）プロピルチオ〕−４゜５− ジフェニルイミダゾール Ｋ　１−（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオ）−３−［（４，５−ジ ピリジー２−ル）イミダゾリ−２−ルチオ］プロバンニ塩酸塩Ｌ　２−［３−（ １−メチルテトラシリ−５−ルスルホニル）プロピルチオ］−４，５−ジフェニ ルイミダゾール〜１　２−［３−（イミダゾリ−２−ルチオ）プロピルチオ］− ４，５−ジフェニルイミダゾール Ｎ　２−［４−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）プチルチオコ−４゜５− ジフェニルイミダゾール ０　２−［４−（１−メチルイミダゾリ−２−ルスルホニル）ブチルスルホニル ］−４，５−ジフェニルイミダゾールＰ　１，４−ビス（４，５−ジフェニルイ ミダゾリ−２−ルチオ）ブタンＲ２−［：６−（１−メチルイミダゾリ−２−ル チオ）へキノルチオ］−４゜５−ジフェニルイミダゾール Ｓ　１．９−ビス（４，５−’、；フェニルイミダゾリー２−ルチオ）ノ士ンＴ 　２〜［９−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）ノニルチオ］−４゜５−ジ フェニルイミダゾール ＡＡ　１．２−ヒス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオメチル）ベン ゼン ＡＢ　１．３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオメチル）ベン ゼン ＡＣ１，４−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオメチル）ベンゼ ン ＡＤ　１．３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオ）プロパツー −２−ル ＡＥ　４．５−ジフェニル−２−［３−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ） −２−ヒドロキシプロピルチ第１イミダゾールＢＡ　４．５−ジフェニル−２− ［３−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）プロピルチオ］イミダゾールニマ レイン酸塩ＢＢ　４．５−ジフェニル−２−［，３−（３−アミノ−１，２，４ −トリアシリ−５−ルチオ）プロピルチオコイミダゾールＢＣ４，５−ジフェニ ル−１［３−（ピリン−２−ルチオ）プロピルチールチオ）−ブチニー２−ルチ オ］イミダゾールＥ３Ｅ　４．５−ジフェニル−２−［３−（ピリミジニー２− ルスルホニル）プロピルチオコイミダゾール ＢＦ　４．５−ジフェニル−２−［４−（ピリミジニー２−ルスルホニル）ブチ ルチオコイミダゾール ＢＧ　４．５−ジフェニル−２−［３−（ビリジ−２−ルスルフィニル）プロピ ルチオ］イミダゾール ＢＨ４，５−ジフェニル−２−［４−（ピリミンニー２−ルチオ）ブチルチオコ イミダゾール Ｂｌ　１．６−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオ）へキサＢＪ 　４．５−ビス（４−メチルフェニル）−２−［３−（１−メチルイミダゾリ− ２−ルチオ）プロピルチオコイミダゾールＢＫ　４．５−ビス（４−メトキシフ ェニル）−２−［３−（ピリミノニー２−ルスルホニル）プロピルチオ］イミダ ゾールＢＬ　４，５−ジフェニル−２−［４−（イミダゾリ−２−ルチオ）ブチ ルチオコイミダゾール ＢＭ　４．５−ジフェニル−２−［３−（ビリジ−４−ルスルホニル）プロピル チオコイミダゾール ＢＮ　４．５−ジフェニル−２−［３−（ビリジ−２−ルスルホニル）プロピル チオコイミダゾール ＢＯ４，５−ジフェニル−２−［４−（ビリジ−２−ルチオ）ブチルチオコイミ ダゾール ＢＰ　１．５−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオ）ペンタン ＢＱ　１，４−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオ）ブチ−２− ン ＢＲ，４，５−ジフェニル−２−［４−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ） ブチ−２−二ルチオ］イミダゾールＢＳ　４．５−ビス（４−フルオロフェニル ）−２−［３−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）プロピルチオコイミダゾ ールＢＴ　４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［４−（ピリミジニー ２−ルスルホニル）ブチルチオコイミダゾールＢＵ　４．５−ジフェニル−２− ［４−（ビリジ−２−ルスルホニル）ブチルチオコイミダゾール ＢＶ　４．５−ジフェニル−２−［４−（ビリジ−２−ルスルフイニル）ブチル チオコイミダゾール ＢＷ　４．５−ジフェニル−２−（３−［４（５）−メチルイミダゾリ−２−ル チオ）プロピルチオ）イミダゾールＢＸ　４．５−ジフェニル−２−［５−（イ ミダゾリ−２−ルチオ）ペンチルチオコイミダゾール ＢＹ　４．５−ジフェニル−２−Ｃ３−Ｃイミダゾリ−２−ルチオ）プロピルチ オ］イミダゾールニ塩酸塩 ＢＺ　４，５−　ジフェニル−２−Ｃ３−ぐイミダゾリ−２−ルチオ）プロピル チオ］イミダゾールニマレイン酸塩 ＣＢ　４．５−ジフェニル−２−［４−（ビリジ−２−ルスルホニル）ブチルチ オコイミダゾール塩酸塩 ＣＣ４，５−ジフェニル−２−［４−（イミダゾリ−２−ルスルホニル）ブチル チオコイミダゾール。

文字Ａ−ＣＣは簡単な参照用にこの明細書全体にわたり化合物に割り当てられて いる。

式（１）の化合物は公知の方法の適用または応用により製造することができ、公 知の方法とはこれまでに使用されているかまたは文献中に記載されていることを 意味する。

すなわち、本発明の一特徴に従うと、Ａ、Ｒ’、Ｒ２、ｂおよびＨｅｔが上記で 定義されている如くでありモしてａが０を表す一般式（１）の化合物は、以下に 記されている一般式（ＩＩ）　（ここで、Ｒ１およびＲ２は上記で定義されてい る如くであり、モしてＭはアルカリ金属、好適にはナトリウムまたはカリウム、 原子を表す）の塩を式：％式％（） ［式中、 Ａ、ｂおよびＨｅｔは上記で定義されている如くであり、そして２１は塩素、臭 素もしくはヨウ素原子、またはアルキル−もしくはアリールースルホニルオキシ 基、例えばメタンスルホニルオキシもしくは４−トルエンスルホニルオキ７基、 を表す］の化合物と反応させることにより、製造される本発明の他の特徴に従う と、Ａ、Ｒ’、Ｒ２、ａおよびＨｅｔが上記で定義されている如くでありそして ｂがＯを表す式（１）の化合物は、式Ｈｅ　ｔ−３−Ｍ’　（Ｖ） ［式中、 ＨｅｔおよびＮ１は上記て定義されている如くである］の塩を以下に記されてい る一般式（ＩＶ）　（式中、Ａ、Ｒ’、Ｒ２およびａは上記で定義されている如 くでありそして２２は塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはアルキル−もしく はアリール−スルホニルオキ７基、例えばメタンスルホニルオキ／もしくは４− トルエンスルホニルオキ７基、を表す）の化合物と反応させることにより、製造 される。

本発明の他の特徴に従うと１．八、Ｒ１およびＲ２が上記て定義されている如く てあり、ａおよびｂの両方がＯであり、そしてＨｅｔが分子の他端と同一である 置換されたまたは未置換の４．５−ジフェニル−イミダゾリ−２−ル基を表す式 （１）の化合物、［すなわち、以下に記されている一般式（ＴＶ）　（ここでＡ ＳＲ’およびＲ２が上記で定義されている如くである）の化合物コ、は式（ＩＩ ）の塩を式：Ｚ　ｌ−Ａ　−Ｚ　”　（ＶＩＩ） ［式中、 Ａ、Ｚ’およびＺ２は上記で定義されている如くである］の化合物と反応させる ことにより、製造される。

本発明の池の特徴に従うと、Ａ、Ｒ’、Ｒ２およびＨｅｔが上記で定義されてい る如くでありそしてａおよびｂの両方がＯである式（■）の化合物は式（Ｈ）の 塩を式（ＪＩＩ）　（ここで種々の記号は上記で定義されている如くである）の 化合物と反応させることにより、製造される。

式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＩＶ）、（ＩＩ）　オヨヒ（ＶＩ Ｉ）、並びに（ＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物類の間の上記の各反応 は、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの如き不活性溶媒中 で室温および反応混合物の還流温度の間の温度において実施される。

本発明の他の特徴に従うと、一般式（Ｉ）の化合物は池の一般式（１）化合物の 相互転化により製造される。例えば、アルコキンカルボニル基を含有している化 合物は公知のアルキル化方法の適用または応用によりカルボキン基を含有してい る化合物のアルキル化により製造することができ、そしてカルボキノ基を含有し ている化合物は公知の加水分解方法の適用または応用によりアルコキンカルボニ ル基を含有している化合物の加水分解により製造することができる。

本発明の他の特徴に従うと、Ａ、Ｒ’、Ｒ２およびＨｅｔが上記で定義されてい る如くでありそしてａおよびｂの少なくとも１個が１または２を表す式（１）の 化合物は、Ａ、Ｒ’、Ｒ２およびＨｅｔが上記で定義されている如くでありそし てａおよび／またはｂが希望する生成物より小さい式（１）の化合物の酸化によ り、製造される。

酸化は、例えばベルカルボン酸（例えばｍ−クロロ過安息香酸）の如き一般的酸 化剤を使用することにより、例えばジクロロメタンの如き不活性溶媒中で、室温 以下において、実施することができる。

この明細書中で使用されている「薬学的に許容可能な塩類」という語は、治療投 与量で使用された時に動物有機体に対して比較的無害であるために塩類を生成可 能な一般式（Ｉ）の元の化合物の有利な薬学的性質はこれらのアニオンまたはカ チオンに起因する副作用により損なわれないようなアニオンまたはカチオンの塩 類を意味している。

薬品中で使用するために適している酸付加塩類は、無機酸類から誘導された塩類 、例えば塩酸塩類、臭化水素酸塩類、燐酸塩類、硫酸塩類および硝酸塩類、並び に有機酸類、例えばンユウ酸塩類、乳酸塩類、酒石酸塩類、酢酸塩類、サリチル 酸塩類、クエン酸塩類、プロピオン酸塩類、琥珀酸塩類、フマル酸塩類、マレイ ン酸塩類、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩類、およびジ−ｐ−ト ルオイル酒石酸塩類、から選択できる。

塩基類との適当な塩類には、アルカリ金属（例えばナトリウムおよびカリウム） 、アルカリ土類金属（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウム並 びにアミン（例えばジェタノールアミン、トリエタノールアミン、オクチルアミ ン、モルホリンおよびジオクチルメチルアミン）塩類が包含される。

本発明の他の特徴に従うと、式（１）の化合物の塩類は公知の方法の適用または 応用による式（１）の元の化合物と適当な酸または塩基との反応により製造され る。

式（１）の化合物の塩類は、それら自体が活性化合物として有用であると共に、 例えば当技術の専門家に公知である技術による塩類と基礎化合物との間の溶解度 差の利用による式（１）の基礎化合物の精製目的用にも有用である。

式（Ｉ）の基礎化合物はそれらの塩類から公知の技術の適用または応用により再 生成することができる。

例えば、一般式（１）の基礎化合物はそれらの酸付加塩類から例えば炭酸水素ナ トリウム水溶液またはアンモニア水溶液の如きアルカリを用いる処理により再生 成することができる。

一般式（１）の基礎化合物はそれらの塩基類との塩類から例えば希塩酸の如き酸 を用いる処理により再生成することができる。

この明細書中では、式（Ｉ）の化合物に関する照合事項は概念が許す限りそれら の薬学的に許容可能な塩類に対する照合事項も含んでいる。

出発物質および中間生成物は公知の方法の適用または応用により製造される。

すなわち、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚｌ、Ｚ２およびＨｅｔが上記で定義されている如 くでありそしてａまたはｂが０を表す式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、 ＺｌおよびＺ２の１個だけが置換されている式（ＩＴ）および（ＩＩＩ）、（Ｖ ）おヨヒ（■■）、並ヒニ式（ＩＩ）　オヨヒ（ＶＩＩ）　（７）化合物類の間 の反応に関して以上に記されているのと同様な条件の適用または応用により、Ｒ １，Ｒ２、ＨｅｔおよびＭが上記で定義されている如くである式（ＩＩ）または （Ｖ）の塩類とＺｌおよびＺ２が好適には異なっている上記で定義されている如 き一般式（ＶＩＩ）の化合物との反応により、製造することができる。

Ａ、Ｒ’、Ｒ”、Ｚ’、Ｚ２およびＨｅｔが上記で定義されている如くでありそ してａまたはｂがＯを表す式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の 化合物の酸化に関して以上に記されているのと同様な条件の適用または応用によ り、ａまたはｂが出発物質中より大きい対応する化合物に酸化させることができ る。

式（１）の化合物は、一般的な物理的手段により、例えば結晶化またはクロマト グラフィーにより、精製することができる。

下記の実施例は本発明の種々の面により包括される化合物の製造を示しており、 そして参考実施例はある種の中間生成物の製造を示している。

１）カリウムｔ−ブトキシド（１０，０ｇ）をジメチルホルムアルデヒド（ＤＭ Ｆ）（１００ｍｌ）中の２−メルカプトピリミジン（１０゜０ｇ）に加え、そし て混合物を周囲温度において１５分間撹拌し、次に１−クロロ−３−アイオドプ ロパン（９，６ｍｌ、１８．２３　ｇ）を加え、そして混合物をさらに２時間撹 拌した。カリウムｔ−ブトキシド（５０ｇ）をＤＭＦ　（１００ｍｌ）中の４． ５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール（１１，２５ｇ）に添加することに より製造された溶液を次に加え、そして生じた混合物を一夜撹拌した。反応混合 物を減圧下で濃縮すると、橙赤色の油が残った。水（１００ｍｌ）を加え、そし て生成物を酢酸エチル（３Ｘ１５０ｍｌ）中で抽出した。有機溶液を硫酸マグネ シウム上で乾燥し、そして次に減圧下で濃縮すると、赤色の油が残った。シリカ ゲル上でジクロロメタン／酢酸エチル（８５・１５）を用いて溶離するクロマト グラフィーにより、２−［３−（ピリミジニー２−ルチオ）プロピルチオ］−４ ，５−ジフェニル−イミダゾール（１３，０ｇ）が白色固体の形状で生成した。

水性エタノールからの再結晶化後の融屯１１０−１１４℃。［実測値ニーＣ１６ ５，２：Ｈ１４，９１；Ｎ、１４．１：Ｓ、１６．１％：Ｃ２２Ｈｚ。Ｎ、Ｓ、 に対する計算値・−Ｃ１６５，３２；Ｈ１４，９８＋Ｎ、１３．８３＋Ｓ、１５ ．８３％］。

ｉｉ）同様な方法で進行させたが、２−メルカプトピリミジンを４−メルカプト ピリジンにより置換しモして溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（７５： 　２５）を使用することにより、２−［３−（ピリジ−４−ルチオ）プロピルチ オ］−４．５−ジフェニルイミダゾールが薄黄色固体の形状で製造された。ジエ チルエーテルを用いる研和後の融点１２５−１２７℃。し実測値・−Ｃ１６８， ０：Ｈ２Ｓ、１５；Ｎ、１０．４；Ｓ、１６．３％；　Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｓ２に 対する計算値・−Ｃ１６８，４５；Ｈｌ　５．２５：Ｎ、１０．４１　：Ｓ、１ ５．８９％コ　。

１ｉｉ）同様な方法で進行させたが、２−メルカプトピリミジンを１−メチル− ２−メルカプトイミダゾールにより置換しそして溶離剤と［７てジクロロメタン ／酢酸エチル（７５：２５）を使用することにより、２−［３−（１−メチルイ ミダゾリ−２−ルチオ）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾールが白 色粉末の形状で製造された。ジイソプロピルエーテルを用いる研和後の融点１４ ２℃。［実測値・−Ｃ１６５，２；Ｈ２Ｓ、６２；Ｎ、１３．９；Ｓ、１６．１ ％：Ｃ２□Ｈ２□Ｎ　ａ　Ｓ　２に対する計算＠ニーＣ１６４，９９；Ｈ１５， ４５；Ｎ、　１３．７８　：Ｓ、１５．７７％］。

１当量の２−［３−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）プロピルチオ］−４ ．５−ジフェニルイミダゾールのエタノール中溶液を、３当量の塩化アセチルを 氷−冷却されたエタノールに加えることにより製造された塩化水素のエタノール 中溶液に加えた。溶液を減圧下で濃縮し、モして残渣をジエチルエーテルを用い て研和して、２−［３−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）プロピルチオ］ −４．５−ジフェニルイミダゾールニ塩酸塩を白色固体状で生成した。［実測ｍ ニーｃ、５１．３；Ｈ２Ｓ、５；Ｎ、１１．０＋Ｃ３１４，０：Ｓ、１２．３％ 。

Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｓ２．２ＨＣ１，２Ｈ２０に対する計算値・−Ｃ１５１，２６ ＋Ｈ１５，４４；Ｎ、１０．８７：Ｃ１，１３，７６：Ｓ、１２．４３％］。

化合物ＥおよびＦ ｉ）水素化ナトリウム（０，９ｇ、鉱油中８０％分散液）を４．５−ジフェニル イミダゾール−２−チオール（７，５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） （３００ｍｌ）中懸濁液に注意深く加えて、黄色溶液を与えた。１．２−ジクロ ロエタン（１，５ｇ）を加え、そして溶液を２６時間加熱還流させ、次に水中に 注いだ。固体を集め、そして水で洗浄し、そして次にメタノールおよびジクロロ メタン（１：　１）と共に撹拌した。固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、 次にＤＭＦ中に溶解させ、ジエチルエーテルで希釈し、そして放置して結晶化さ せて、１，２−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオ）エタン（１ １８ｇ）を白色粉末状で与えた。融点３１０℃。［実測値ニーＣ１７２４；Ｎ１ ４゜９１：Ｎ、１０．６：Ｓ、１２．１％；　Ｃａ２Ｈ２８Ｎ＜Ｓ２に対する計 算値ニーＣ，７２，４２、Ｎ１４．９４　；Ｎ、、　１０．５６　；Ｓ、１２０ ８％］。

ｉｉ）同様な方法で進行させたが、水素化ナトリウムをカリウムｔ−ブトキッド により置換し、Ｔ　ＨＦをＤＭＦにより置換し、そして１．２−ジクロロエタン を１−クロロ−３−アイオドプロパンにより置換し、周囲温度において一夜撹拌 し、そして粗製生成物をノリ力士でジクロロメタン／酢酸エチル（３：　２）を 用いて溶離するクロマトグラフィーにより精製することにより、１，３−ビス（ ４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオ）プロパンが白色の固体状で製造さ れた。酢酸エチルからの結晶化後の融点２４０’Ｃ０［実測値・−Ｃ１７２，９ ：Ｎ１５．２：Ｎ、１０．１；Ｓ、１１３％：　Ｃ３３Ｈ２８ＮＩ８２に対する 計算値ニーＣ，７２，７６：Ｈ１５１８，Ｎ、１　領　２９；Ｓ、１１．７７％ コ　。

実施例４ 実施例１に記されているのと同様な方法で進行させたが、２−メルカプトピリミ ジンを４，６−シメチルー２−メルカプトピリミジンにより置換しそしてジクロ ロメタン／酢酸エチル（４１）を溶離剤として使用することにより、２−［３− （４，６−シメチルピリミジニー２−ルチオ）プロピルチオ］−４，５−ジフェ ニルイミダゾールが薄緑色固体の形状で製造された。ジエチルエーテルを用いる 研和後の融点１２２−１２４℃。［実測値、−Ｃ１６６，５；Ｎ１５．５４；Ｎ 、１２９；Ｓ、１４．８％；　Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｓ２に対する計算値、−Ｃ１６ ６，６３：Ｎ１５．５９；Ｎ、１２．９５；Ｓ、１４８２％］。

４．５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール（５，０４ｇ）およびカリウム ターンヤリーーブトキンド（２，３５ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）（７５ｍｌ）中温合物を１５分間にわたり撹拌して、黄色懸濁液を与えた。１ −メチル−２−（３−クロロプロピルスルホニル）イミダゾール（４，６８ｇ） の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を加え、そして生じた混合物を周囲温度におい て一夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル中に溶解さ せそして水で２回洗浄した。残渣をシリカ上で酢酸エチルを用いて溶離するクロ マトグラフィーにかけると、２−［３−（１−メチルイミダゾリ−２−ルスルホ ニル）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾールが白色固体の形状で得 ら−Ｃ，５９，８；Ｎ１５．０４；Ｎ、１２．７；Ｓ、１４．６％：ＣｚｚＨ２ ｚＮ４０ｚＳｚに対する計算値ニーＣ，６０，２５、Ｎ１５．０６；Ｎ、１２． ７８；Ｓ、１４．６２％１゜ｉ）実施例１に記されているのと同様な方法で進行 させたが、カリウムターシャリーーブトキシドの最初の使用を水素化ナトリウム （鉱油中８０％分散液）により置換しモして２−メルカプトピリミジンを４−メ チル−２−メルカプト−１，２，４−トリアゾールにより置換し、１−クロロ− ３−アイオドプロパンの添加後に一夜撹拌しそして酢酸エチルおよびその後に酢 酸エチル／メタノール（４：　１）を溶離剤として使用することにより、：２− ［３−（４−メチル−１，２，４−トリアシリ−３−ルチオ）プロピルチオ］− ４，５−ジフェニルイミダゾールが白色固体の形状で製造された。酢酸エチルか らの結晶化後の融点１４１−１４２°Ｃ０［実測値　−Ｃ，６１，５：Ｈ，５， ０；Ｎ、１７．５　；　Ｓ、１５．６％：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｓ２に対する計算値 ニーＣ１６１，８９：Ｎ１５．１９；Ｎ、１７．１８；Ｓ、１５．７４％］。

ｌｉ）実施例１に記されているのと同様な方法で進行させたが、カリウムターシ ャリー−ブトキシドの最初の使用を省略しそして２−メルカプトピリミジンを１ −メチル−５−メルカプト−テトラゾールのナトリウム塩により置換し、１−ク ロロ−３−アイオドプロパンの添加後に一夜撹拌しそして酢酸エチル／ジクロロ メタン（１２）を溶離剤として使用することにより、２−［３−（１−メチルテ トラシリ−５−ルチオ）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾールが白 色固体の形状で製造された。酢酸エチルからの結晶化後の融点１３１℃。［実測 値ニーＣ１５８，８：Ｎ１４．８６；Ｎ、２１．０；Ｓ、１５．７％；Ｃ２１１ Ｈ２ＯＮ８Ｓ２に対する計算値ニーＣ１５８，７９：Ｎ１４９３：Ｎ、　２０． ５７：Ｓ、　１５．７０％］。

カリウムターシャリーーブトキシド（０，５６ｇ）を２−メルカプト−４，５− ビリジー２−ルイミダゾール（１，２７ｇ）の乾燥ＤＭＦ　（３０ｍｌ）中溶液 に加えた。１５分間撹拌した後に、２−（３−クロロプロピルチオ）−４，５− ジフェニルイミダゾール（１，６４ｇ）の乾燥ＤＭＦ　（１０ｍｌ）中溶液を加 えた。生じた混合物を周囲温度において一夜撹拌し、そして次に減圧下で濃縮し また。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に加え、そして水で２回洗浄し、次に 硫酸マグネシウム上で乾燥した。ソリ力士で酢酸エチルを用いて溶離するクロマ トグラフィーにより黄色固体が得られ、それをエタノール（５０ｍｌ）中に溶解 させ、そして塩化水素のエタノール中溶液で処理した。３０分間撹拌した後に、 溶液を減圧下で濃縮し、モして残渣をジエチルエーテルを用いて研和して、１− （４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオ）−３−［（４，５−ジビリジー ２−ル）イミダゾリ−２−ルチオ］プロパンニ塩酸塩を黄色固体状で与えた。［ 実測値・−Ｃ，５７，７；Ｎ１５．１　；Ｎ１１２．７　；Ｃ１，１０，６；ｓ 、　９．６％；Ｃ３１Ｈ２８Ｎ８Ｓ２．２ＨＣ１，１１／２Ｈ２０に対する計算 値・−Ｃ１５７，５９；Ｈ，４，８３：Ｎ、　１３．０　；ＣＩ、１０．９７； Ｓ、９．９２％］。

化合物り 実施例５に記されているのと同様な方法で進行させたが、１−メチル−２−（３ −クロロプロピルスルホニル）イミダゾールを１−メチル−５−（３−クロロプ ロピルスルホニル）テトラゾールで置換することにより、２−［３−（１−メチ ルテトラシリ−５−ルスルホニル）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダ ゾールが酢酸エチルから結晶性固体状で製造された。融点１５７−１５８℃。［ 実測値ニー〇、５４１゜Ｈ，４，４４：Ｎ、１９．２　；　Ｓ、１４．５％、Ｃ ２゜８２ＯＮ６０゜Ｓ２に対する計算値ニーＣ１４，５３；Ｈ１４，５８；Ｎ、 １９．０８：Ｓ、１４．５６％］。

１）実施例１に記されているのと同様な方法で進行させたが、２−メルカプトピ リミジンを２−メルカプトイミダゾールにより置換しそして酢酸エチルを溶媒と して使用することにより、２−［３−（イミダゾリ−２−ルチオ）プロピルチオ ］−４，５−ノフェニルイミダゾールが白色固体の形状で製造された。酢酸エチ ルからの結晶化後の融点１６３−１６４℃。［実測値・−Ｃ１６３，９：Ｈ２Ｓ Ｏ，Ｎ、１４４゜Ｓ、１６２％：　Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｓ２に対する計算値　−〇 、６４．２５；Ｆ（，５，１４；Ｎ、１４．２７＋Ｓ、１６．３４％１゜１１） 実施例１に記されているのと同様な方法で進行させたが、２−メルカプトピリミ ジンを１−メチル−２−メルカプトイミダゾールにより置換しモして１−クロロ −３−アイオドブタンくンを１−クロロ−４−アイオドブタンで置換しそして酢 酸エチルを溶媒として使用することにより、２−［４−（１−メチルイミダゾリ −２−ルチオ）ブチルチオ］−４゜５−ジフェニルイミダゾールが固体状で製造 された。ジエチルエーテルを用いる研和および酢酸エチルからの結晶化後の融点 １．１１−１１２℃。

［実測値・−Ｃ１６５，９；Ｈ，５，７３；Ｎ、１３．３：Ｓ、１５．３％；　 Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｓ２に対する計算値ニーＣ，６５，６８：Ｈ２Ｓ　７５；Ｎ、 １３．３２．Ｓ、１５．２５％］。

２−［４−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）ブチルチオ］−４，５−ジフ ェニルイミダゾール（２，５ｇ）のジクロロメタン’（１５０ｍｌ）中懸濁液を ｍ−クロロ−過安息香酸（７，２ｇ、水との７２％混合物）で処理した。混合物 を周囲温度において一夜撹拌し、そして次にメタ亜硫酸水素ナトリウムの水溶液 を加えた。有機相を水性炭酸水素ナトリウムで２回そして次に水で洗浄し、そし て硫酸マグネシウム上で乾燥した。

減圧下での濃縮によりフオームが残り、それを酢酸エチルから結晶化させて、２ −［４−（１−メチルイミダゾリ−２−ルスルホニル）ブチルスルホニル］−４ ，５−ンフェニルイミダゾールを与えた。融点１４Ｌ−１５０℃。［実測値ニー Ｃ，５７，０：Ｈ，５，０；Ｎ、　１１．６　：Ｓ、１３．２％：　Ｃ２３Ｈ２ ４Ｎ４０４Ｓ２に対する計算値・−Ｃ１５７，００：Ｈ２Ｓ、００；Ｎ、１１． ５７：Ｓ、１３．２３％］。

Ｉ）実施例３に記されているのと同様な方法で進行させたが、１．２−ジクロロ エタンを１−クロロ−４−ブロモブタンにより置換しそして粗製生成物（酢酸エ チル中での抽出により単離された）をシリカゲル上でジクロロメタン／メタノー ル（１９・１）を用いるクロマトグラフィーにより精製することにより、１．４ −ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオ）ブタンが無色の固体状で 製造された。融点２３０−２３２℃。［実測値・−Ｃ１７２，８；Ｈ，５，４； Ｎ、　１０．０１　；Ｓ、１１．６％：　Ｃ３４Ｈ３ＯＮ、Ｓ２に対する計算値 ニーＣ１７３，０８；Ｈ，５，４１；Ｎ、１０．０３；Ｓ、１１．４８％］。

ｉｆ）同様な方法で進行させたが、１．２−ジクロロエタンを１，４−ジブロモ ブチ−２−ンにより置換しそして粗製生成物（酢酸エチル中ての抽出により単離 された）をジクロロメタンからの結晶化およびその後のイソプロパツールからの 再結晶化により精製することにより、Ｅ〜１゜４−ビス（４，５−ジフェニルイ ミダゾリ−２−ルチオ）ブチ−２−ンが無色固体の形状で製造された。融点２３ ３−２３５°Ｃ，［実測値−Ｃ，７３，４：Ｈ，５，１６：Ｎ、１０．１　：Ｓ 、１１．６％：Ｃｓ４ＨｚｓＮ４Ｓｚに対する計算値・−Ｃ，７３，３５＋Ｈ， ５，０７：Ｎ、１０．０６；Ｓ、１１．５２％］。

実施％１１に記されているのと同様な方法で進行させたが、カリウムターシャリ ー−ブトキシドの最初の使用を水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液）により 置換し、２−メルカプトピリミジンを１−メチル−２−メルカプトイミダゾール により置換し、１−クロロ−３−アイオドプロパンを１−ブロモ−６−クロロヘ キサンにより置換し、そして酢酸エチル／ジクロロメタン（７・３）を溶離剤と して使用することにより、２−［６−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）へ キンルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾールが白色固体の形状で製造された 。酢酸エチルからの再結晶化後の融点１０７−１．０８°Ｃ０［実測値・−Ｃ１ ６６，７、Ｈ２Ｃ３：Ｎ、１２．６；Ｓ、１３９％；　Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｓ２に 対する計算値・−Ｃ，６６，９３；Ｈ，６，２９：Ｎ、１２．４．９：Ｓ、１４ ．２９％］。

実施例３　ｉｉ）に記されているのと同様な方法で進行させたが、１−クロロ− ３−アイオドプロパンを５当量の１．９−ジブロモノナンにより置換し、そして 粗製生成物をシリカ上でジエチルエーテル／シクロヘキサン（１５：８５）およ びその後ジエチルエーテルを用いて溶離するクロマトグラフィーにより精製する ことにより、Ｉ）エーテル／シクロヘキサン溶離液から、白色固体状の２−（９ −ブロモノニルチオ）−４，５−ジフェニルイミダゾール、シクロヘキサンから の再結晶化後の融点９６−９７℃、［実測値　−Ｃ１６２，６；Ｈ２Ｃ，３；Ｎ 、　６．０　；Ｂｒ、１７．４＋Ｓ、７．０％：Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＮ２Ｓに対す る計算値ニーＣ１６３，０１；Ｈ２Ｃ，３９；Ｎ、６．１２：Ｂｒ、１７．４７ ；Ｓ、７．０１％Ｊ１およびｉｉ）エーテル溶離液から、白色固体状の１．９− ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオ）ノナン。酢酸エチルからの 融点１９９−２００℃、［実測値ニーＣ，７３，５：Ｈ，，６，４：Ｎ、　８． ７　；Ｓ、１０．０％；　Ｃ３９Ｈ４ＯＮ４Ｓ２．０．３ＣｚＨｓＯ２ＣＣＨｓ に対する計算匂直　、−〇、　７３．６８　：Ｈ，６，５２：Ｎ、　８．５５； Ｓ、９．７９％コが製造された。

実施例７に記されているのと同様な方法で進行させたが、２−メルカプト−４， ５−ジビリンー２−ルイミダゾールを１−メチル−２−メルカプトイミダゾール により置換し、２−（３−クロロプロピルチオ）−４゜５−ジフェニルイミダゾ ールを２−（９−ブロモノニルチオ−４，５−ジフェニルイミダゾール（実施例 １３中の如くして製造された）により置換し、そしてジクロロメタン／メタノー ル（３１）を用いて溶離することにより、２−［９−（１−メチルイミダゾリ− ２−ルチオ）ノニルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾールが白色の固体状で 製造された。軽油（沸点４０−６０℃）を用いる研和後の融点１０１−１０２° Ｃ０［実測値ニーＣ，６８，４：Ｈ，６，９５：Ｎ、１１．５　；Ｓ、１３．０ ％。

Ｃ２５Ｈ３＜Ｎ＜Ｓ２に対する計算値　−Ｃ１６８，５３：Ｈ，６，９８＋Ｎ、 １１．４２：Ｓ、１３．０７％］。

４．５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール（５，０４ｇ）の乾燥テトラヒ ドロフラン（１５０ｍｌ）中懸濁液を周囲温度において不活性雰囲気下で水素化 ナトリウム（油中６０％分散液、０．８８ｇ、２２ミリモル）で処理し、そして ３０分間撹拌した。生じた溶液を１．２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（２， ６４ｇ）で処理し、そしてさらに１時間の期間にわたり撹拌した。次に混合物を ３０分間加熱還流させ、そして次にそれを食塩水（２００ｍｌ）中に注いだ。有 機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発させ、そして生じた残渣を沸騰し ている２−エトキシエタノール（ＩＸ５００ｍｌ）で抽出した。抽出物を（約５ ０ｍ１）に濃縮すると固体が得られ、それを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し そして乾燥して、１，２−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオメ チル）ベンゼン（１，７５ｇ）を無色固体の形状で与えた。

融点２５５−２５７℃。［元素分析　−Ｃ１７４，９０；Ｈ，５，０１；Ｎ、９ ．２０；Ｓ、１０８０％；計算値　−Ｃ１７５，２１；Ｈ１４，９８ＩＮ、９． ２３；Ｓ、１０．５７％］。

同様な方法で進行させたが、１．２−ビス（ブロモメチル）ベンゼンをそれぞれ 適当量の１．３−ビス（ブロモメチル）ベンゼンおよび１．４−ビス（ブロモメ チル）ベンゼンにより置換することにより、無色固体の形状の１．３−ビス（４ ，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオメチル）ベンゼン、融点２３１−２３ ２℃、［元素分析ニーＣ，７５，６０；Ｈ，５，１７；Ｎ、８．９０　：　Ｓ、 １０．７０％：計算値　−Ｃ１７５，２１；Ｈ，４，９８：Ｎ、９．２３　：　 Ｓ、１０５７％］、および 無色固体の形状の１，４−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオメ チル）ベンゼン、融点２５９−２６０℃、［元素分析ニーＣ，７４，８０；Ｈ１ ４，９８；Ｎ、９．１０；Ｓ、１０．４０％：計算値ニーＣ１７５，２１；Ｈ１ ４，９８：Ｎ、９．２３　：Ｓ、　１０．５７％］ が製造された。

４．５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール（１０，０ｇ）および１−メチ ル−２−メルカプトイミダゾール（４，５４ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ ００ｍ　ｌ　）中の撹拌されている懸濁液を不活性雰囲気下で周囲温度において 水素化ナトリウム（油中６０％分散液）で処理し、そして２０分間撹拌した。生 じた溶液を１，３−ジクロロプロパツー−２−ル（３，８ｍ１）で処理し、そし て混合物を周囲温度において２０時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、そして 残渣を水（５００ｍ　ｌ　）および酢酸エチル（５００ｍｌ）の間に分配させた 。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発させ、そして生じた 残渣をシリカゲル上で溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラ フィーにかけた。

得られた第一主要成分は無色固体の形状の１．３−ヒス（４，５−ジフェニルイ ミダゾリ−２−ルチオ）プロパツー−２−ル（１，８ｇＬ融点２２５−２２７℃ 、［元素分析ニーＣ１７０，３０；Ｈ２Ｓ、１０；Ｎ、９．７０：Ｓ、１１．４ ０％：計算値　−Ｃ，７０，６８＋Ｈ１５，０３：Ｎ、９．９９；Ｓ、１１．４ ３％］であり、そして得られた第二主要成分は無色固体の形状の４．５−ジフェ ニル−２−［３−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）−２−ヒドロキシプロ ピルチオコイミダゾール（３，５ｇ）、融点１９８−２００℃、［元素分析ニー Ｃ，６２，４０：Ｈ２Ｓ、２３：Ｎ、１３．２０；Ｓ、１５．３０％：計算値・ −Ｃ，６２，５３；Ｈ２Ｓ、２４：Ｎ、１３．２６＋Ｓ、１５．１７％Ｊであっ た。

マレイン酸（３０，４７ｇ）のアセトン（２００ｍｌ）中溶液を、４゜５−ジフ ェニル−２−［３−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）プロピル第１イミダ ゾール（５０，８２ｇ）のアセトン（４００ｍｌ）中の撹拌されている懸濁液に 加えた。懸濁液を周囲温度において撹拌すると透明溶液が生成し、次に固体が結 晶化した。固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして次に乾燥して、４． ５−ジフェニル−２−［３−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）プロビルオ ］イミダゾールニマレイン酸塩を白色粉末の形状で与えた。融点９２−９４℃。

［元素分析ニーＣ１５５，０：Ｈ１４７：Ｎ、８６：Ｓ、９７％；Ｃ３ｏＨｓａ Ｎ＜０ｓＳ２：Ｈ２Ｏに対する計算値ニーＣ，５４，８７；Ｈ１４，９１＋Ｎ、 ８．５３：Ｓ、９７６％］明細書中に記されている方法と、より特に実施例およ び参考実施例中に記されている方法と、同様な方法を実施することにより、下記 の化合物が製造された。

４．５−ジフェニル−２−［３−（３−アミノ−１，２，４−トリアシリ−５− ルチオ）プロピルチオコイミダゾール、エタノールからの融点１７１−１７３℃ 、 ４．５−ジフェニル−２−［３−（ピリジ−２−ルチオ）プロピルチオコイミダ ゾール、シリカ上でジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物を用いて溶離する クロマトグラフィー後の融点１２０−１２２℃、Ｅ−４，５−ジフェニル−２− ［４−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）ブチ−２−ニルチオコイミダゾー ル、ｔ−ブチルメチルエーテルからの融点１２５−１２７℃、 ４．５−ジフェニル−２−［３−（ピリミジニー２−ルスルホニル）プロピルチ オコイミダゾール、酢酸エチルからの融点１４４−１４５°Ｃ１４，５−ジフェ ニル−２−［４−（ピリミジニー２−ルスルホニル）ブチルチオコイミダゾール 、酢酸エチルからの融点１３８−１３９℃、４．５−ジフェニル−２−［３−（ ビリジ−２−ルスルフィニル）プロピルチオコイミダゾール、酢酸エチルからの 融点１０８−１０９°Ｃ１４，５−ジフェニル−２−［４−（ピリミジニー２− ルチオ）ブチルチオコイミダゾール、ジエチルエチルからの融点１１０℃、１． ６−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオ）ヘキサン、アセトニト リルからの融点２０５−２０７℃、４．５−ビス（４−メチルフェニル）−［３ −（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）プロピルチオコイミダゾール、酢酸エ チルおよびシクロヘキサンの混合物からの融点１４１−１４２℃、４．５−ビス （４−メトキノフェニル）−２−［３−（ピリミジニー２−ルスルホニル）プロ ピルチオコイミダゾール、軽油（沸点６０−８０℃）を用いる研和後の融点５７ −６３℃、 ４．５−ジフェニル−２−［４−（イミダゾリ−２〜ルチオ）ブチルチオコイミ ダゾール、酢酸エチルからの融点１５５−１５６°Ｃ１４，５−ジフェニル−２ −［３−（ビリジ−４−ルスルホニル）プロピルチオコイミダゾール、酢酸エチ ルからの融点１７１〜１７３６Ｃ１４，５−’、’フェニルー２−［３−（ピリ ノー２−ルスルホニル）プロピルチオコイミダゾール、ジエチルエーテルを用い る研和後の融点１４３−１４４℃、 ４．５−ジフェニル−２−［４，−（ピリジ−２−ルチオ）ブチルチオコイミダ ゾール、トルエンおよび軽油の混合物からの融点１２２−１２４℃、１．５−ビ ス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオ）ペンタン、酢酸エチルからの 融点２１１−２１３℃、１．４−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ル チオ）ブチ−２−ン、酢酸エチルからの融点２００−２０２℃、４．５−ジフェ ニル−２−［４−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）ブチ−２−ニルチオコ イミダゾール、イソプロパツールからの融点１５〇−１５２℃、 ４．５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−［３−（１−メチルイミダゾリ− ２−ルチオ）プロピルチオコイミダゾール、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの 混合物からの融点１７８−１８０℃、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）− ２−［４−（ピリミジニー２−ルスルホニル）ブチルチオコイミダゾール、軽油 を用いる研和後の融点８２−８４℃、 ４．５−ジフェニル−２−［４−（ビリジ−２−ルスルホニル）ブチルチオコイ ミダゾール、酢酸エチルからの融点１０７−１０８℃、４．５−ジフェニル−２ −［４−（ピリジ−２−ルスルフイニル）ブチルチオコイミダゾール、ンイソプ ロビルエーテルを用いる研和後の融点８２−８４°Ｃ１ ４，５−ジフェニル−２−ｆ３−［４（５）−メチルイミダゾリ−２−ルチオ］ プロピルチオ）イミダゾール、酢酸エチルおよび軽油の混合物からの融点１８５ ℃、 ４．５−ジフェニル−２−［５−（イミダゾリ−２−ルチオ）ペンチルチオコイ ミダゾール、エタノールおよび酢酸エチルの混合物からの融点１６５−１６６℃ 、 ４．５−ジフェニル−２−Ｅ３−（イミダゾリ−２−ルチオ）プロピルチオ］イ ミダゾールニ塩酸塩、ジエチルエーテルを用いる研和後の融点２０８−２１０℃ 、〔元素分析・−Ｃ，５３，８；Ｈ，４，７，Ｎ、１１．９；Ｃ１，１５，６８ ；Ｓ、１３６％；　Ｃ２１Ｈ２ＯＮ４Ｓ２：　２ＨＣｌに対する計算値・−Ｃ１ ５４，１７：Ｈ，４，７６；Ｎ、　１２．０　；ＣＬ　１５．２３；Ｓ、１３． ７７％］、４．５−ノフェニルー２−［３−（イミダゾリ−２−ルチオ）プロピ ルチオ］イミダゾールニマレイン酸塩、水からの融点１６２−１６４°Ｃ１［元 素分析、−Ｃ１５４，６：Ｈ１４，５；Ｎ、８．９＋Ｓ、１０２％；Ｃ２ｅＨ２ ｍ？’ＬＯｓＳｘ：　０．５ＨＣ１に対する計算値ニーｃ、５４．９１Ｈ１４， ６１；Ｎ、８．８４；Ｓ、１０１２％］、Ｚ−１，４−ビス（４，５−ジフェニ ルイミダゾリ−２−ルチオ）ブチ−２−ン、イソプロパツールからの融点２１５ −２１７℃、［元素分析ニーＣ，７２，１；Ｈ１５，１４；Ｎ、９．７．Ｓ、１ １．３％：水、０．９％＋Ｃ３４Ｈ２ｓＮ４Ｓｔ：０．５ＨｚＯに対する計算値 ニーＣ１７２，１８；Ｈ２Ｓ、１７：Ｎ、９．９０：Ｓ、１１．３３；水、１５ ９％］、４．５−ジフェニル−２−［４−（ピリジ−２−ルスルホニル）ブチル チオコイミダゾール塩酸塩、ジエチルエーテルを用いる研和後の融点１５６−１ ５８℃、［元素分析ニーＣ，５８，８；Ｈ２Ｓ、０３；Ｎ、８，２゜ＣＩ、７． ２：Ｓ、１３．０、水、１６７％。

ＣｔａＨｔｓＮ３ＳｚＯ２：ＨＣＩ　：　０．４Ｈ２０に対する計算値ニーＣ， ５８，４９：Ｈ，５，２３：Ｎ、８．５２：Ｃｌ、７．４２；Ｓ、１３．０１； 水１，４６％］、および４．５−ジフェニル−２−［４−（イミダゾリ−２−ル スルホニル）ブチルチオコイミダゾール、エタノールからの融点２１５℃、［元 素分析ニーＣ１５９，１；Ｈ２Ｓ、０＋Ｎ、１２．６；Ｓ、１４，５％；Ｃ２２ ＨｚｚＮａＳ２０２：Ｈ２０ｒ’ニ一対するｔｎｎコニ−Ｃ１５９３９；Ｈ１４ ，９４＋Ｎ、１２．５８　：　Ｓ、１４．４％］。

参考実施例１ 水素化ナトリウム（１，６ｇ、鉱油中８０％分散液）を、１−メチルイミダゾー ル−２−チオール（５，７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の撹 拌されている溶液に注意深く加えた。１５分後に、１−クロロ−３−アイオドプ ロパン（１０，２ｇ）を加え、そして混合物を周囲温度において一夜撹拌した。

混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（７５ ｍｌ）の間に分配させた。

有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１− メチル−２−（３−クロロプロピルチオ）イミダゾールを黄色の油状で生成し、 それをさらに精製せずに使用した。

１−メチル−２−（３−クロロプロピルチオ）イミダゾール（８，８ｇ）の乾燥 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を１０℃に冷却し、モしてｍ−クロロ過安 息香酸（２７，６ｇ、水との７２％混合物）を加えた。

混合物を周囲温度において１２時間攪拌し、そして次に濾過した。濾液を１０％ 水性メタ亜硫酸水素ナトリウムで、次に１０％水性炭酸水素ナトリウムで、そし て最後に水で２回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下でａ縮す ると黄色の油が残り、それを放置すると結晶化した。シリカ上でジエチルエーテ ルを用いて溶離するクロマトグラフィ−により、１−メチル−２−（３−クロロ プロピルスルホニル）イミダゾールを黄色の油状で与えた。

参考実施例２ カリウムｔ−ブトキシド（１２，３ｇ）を乾燥ＤＭＦ　（３００ｍｌ）中の４． ５−ジフェニル−２−メルカプトイミダゾール（２５，２ｇ）に加え、そして混 合物を周囲温度において３０分間撹拌し、次に１−クロロ−３−アイオドプロパ ン（２１，０ｇ）を加え、そして混合物を一夜撹拌した。減圧下で濃縮した後に 残った残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配させた。水性留分を酢酸エチルで２ 回抽出し、そして次に一緒にした酢酸エチルを水で洗浄しそして硫酸マグネシウ ム上で乾燥した。シリカ上でクロロホルムを用いて溶離するクロマトグラフィー により、２−（３−クロロプロピルチオ）−４，５−ジフェニルイミダゾールが 白色固体の形状で得られた。酢酸エチル／軽油からの融点１４７−１５０°ｃ０ ［実測値ニーＣ，６５，６；Ｈ１５，２１；Ｎ、　８．４　：Ｃ１，１０，９： Ｓ１９８％；　Ｃｌ８ＨＩ７ＣｌＮ２５に対する計算値・−Ｃ，６５，７４。

Ｈ，５，２１；Ｎ、８．５２；Ｃ１，１０，７８；ｓ、９．７５％］。

臨床的実施においては、本発明の化合物は非経口的に、直腸にまたは経口的に投 与することができる。

経口的投与用の固体組成物には、圧縮錠剤、丸薬、粉末および顆粒が包含される 。そのような固体組成物中では、１種以上の活性化合物を少なくとも１種の不活 性希釈剤、例えば澱粉、スクロースまたはラクトース、と混合する。組成物は、 通常の実施における如く、不活性希釈剤以外の別の物質、例えばステアリン酸マ グネシウムの如き潤滑剤、を含有することもてきる。

経口的投与用の液体組成物には、当技術で一般的に使用されている例えば水およ び液体パラフィンの如き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な乳化液 、溶液、懸濁液、ンロツブおよびエリキシルが包含される。不活性希釈剤の他に 、該組成物は佐薬、例えば湿潤剤および懸濁剤、並びに甘味料、香料、香水およ び防腐剤、を含むことができる。

経口的投与用の本発明に従う組成物には、１種以上の活性物質を含有しており希 釈剤または賦形薬を含んでいるかもしくは含んでいない例えばゼラチンの如き吸 収性物質のカプセルも包含される。

非経口的投与用の本発明に従う組成物には、殺菌性の水性、水性−有機性、およ び有機性の溶液、懸濁液および乳化液が包含される。有機溶媒または墾濁用媒体 の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性の油類、例え ばオリーブ油、および注射用有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、である 。該組成物は佐薬、例えば安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤、を含 有することもできる。それらは、例えば、バクテリア−保有用フィルターを通す 濾過により、殺菌剤の組成物中への添加により、照射によりまたは加熱により、 殺菌することができる。それらは殺菌性の固体組成物の形状に製造することもで き、それらを使用の直前に殺菌水または池の殺菌性の注射媒体中に溶解させるこ とができる。

直腸投与用の固体組成物には、公知の方法に従い調合されておりそして少なくと も１種の式（Ｉ）の化合物を含有している坐薬が包含される。

本発明の組成物中の活性成分の百分率は変えることができ、それが適切な投与量 が得られるような割合を構成していることが必要である。もちろん、数種の単位 投与量形をほぼ同時に投与することもできる。使用される投与量は医師により決 められ、そしてそれは希望する治療効果、投与方式および治療期間、並びに患者 の状態に依存している。成人では、投与量は一般的には１日当たり経口的投与に よると０．５−７０、好適には１−１０、ｍｇ／ｋｇの体重である。

下記の実施例は本発明に従う薬学的組成物を示している。

組成物実施例１ それぞれが ２−［３−（１−メチルイミダゾリ−２−ルチオ）プロピルチオ］−４，５−ジ フェニルイミダゾール　２Ｑｍｇラクトース　１００ｍｇ 澱粉　６０ｍｇ デキストリン　４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ を含有しているＮｏ、２サイズのゼラチンカプセルを一般的工程に従い製造した 。

組成物実施例２ それぞれが １．２−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾリ−２−ルチオメチル）ベンゼン　 ２０ｍｇ ラクトース　１００ｍｇ 澱粉　６０ｍｇ デキストリン　４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ を含有しているＮｏ、２サイズのゼラチンカプセルを一般的工程に従い製造した 。

組成物実施例３ それぞれが ２−［３−（イミダゾリ−２−ルチオ）プロビルチ第１−を含有しているＮｏ、 ２サイズのゼラチンカプセルを一般的工程に従い製造した。

東 式： Ａはメチレンまたは基−ＣＨ２−Ａ’−ＣＨ２−を表し、ここでＡ′は直接結合 、線状アルカンジイル、アルケンジイルもしくはアルケンジイル、ヒドロキシメ チレン、または任意に置換されていてもよいフェニレン基を表し、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれが水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキル チす、アルキルアミノ、カルボキノまたはアルコキンカルボニルを表し、 ａおよびｂは０．１または２であり、そしてＨｅｔは、炭素、窒素、硫黄および 酸素原子から選択される５−７個の環原子を含有している複素環式基を表す］の イミダゾール誘導体類およびそれらの塩類は、例えばアテローム性動脈硬化症、 過脂肪血症、コレステロールエステル貯蔵疾患または静脈移植中の粥種の如き症 状の治療用に有用なアシル補酵素Ａであるコレステロール−〇−アノル転移酵素 の抑制剤である。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成４年６月１１日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アシル補酵素Ａであるコレステロール−Ｏ−アシル転移酵素の抑制剤の投与 により回復可能な症状を治療するための薬学的組成物の製造における使用のため の、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ａはメチレン基または基−ＣＨ２−Ａ′−ＣＨ２−を表し、ここでＡ′は直接結 合、炭素数が１４までの線状アルカンジイル、アルケンジイルもしくはアルキン ジイル基、またはヒドロキシメチレン基を表すか、或いはＡ′は任意にハロゲン 原子、アルキル基（任意に１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい ）、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、カルボキシおよびアルコキシ カルボニル基により置換されていてもよいフェニレン基を表し、Ｒ１およびＲ２ は同一もしくは異なっており、そしてそれぞれが水素もしくはハロゲン原子、ア ルキル基（任意に１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、また はアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、カルボキシもしくはアルコキシ カルボニル基を表し、 ａおよびｂは同一もしくは異なっており、そしてそれぞれが０、１または２を表 し、そして Ｈｅｔは、炭素、窒素、硫黄および酸素原子から選択される５−７個の環原子を 含有しており、任意にハロゲン原子、アルキル基（任意に１個以上のハロゲン原 子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキル チオ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびピリジル基、 並びにフェニル基［任意にハロゲン原子、アルキル基（任意に１個以上のハロゲ ン原子により置換されていてもよい）、並びにアルコキシ、アルキルチオ、アル キルアミノ、カルボキシおよびアルコキシカルボニル基から選択された１個以上 の置換基により置換されていてもよい］から独立して選択された置換基により置 換されていてもよい複素環式基を表し、ここで 全てのアルキル基および部分は断らない限り直鎖もしくは分枝鎖状であり且つ炭 素数が１−５であり、そして全てのハロゲン原子は断らない限り弗素、塩素、臭 素またはヨウ素原子を示す］のイミダゾール誘導体およびそれの薬学的に許容可 能な塩類。 ２．アテローム性動脈硬化症、過脂肪血症、コレステロールエステル貯蔵疾患ま たは静脈移植中の粥腫の治療用の薬学的組成物の製造における使用のための、請 求項１に記載の化合物。 ３．療法による人間または動物身体の治療方法における使用のための、Ｒ１およ びＲ２が同一でありそしてそれぞれがパラ位置にある弗素、塩素もしくは臭素原 子またはトリフルオロメチル、メトキシもしくはメチルチオ基を表し、そしてＡ がメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、２−ヒドロキシ −１，３−プロパンジイルまたは１，４−ブタンジイル基を表す時には、Ｈｅｔ が一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、 Ｒ３は水素原子またはメチル基を表し、そして記号Ｒ４は同一でありそしてそれ ぞれがパラ位置にある弗素、塩素もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル、 メトキシもしくはメチルチオ基を表す］ の基以外を表す請求項１で定義されている一般式Ｉのイミダゾール誘導体。 ４．アテローム性動脈硬化症、過脂肪血症、コレステロールエステル貯蔵疾患ま たは静脈移植中の粥腫の、療法による人間または動物身体の治療方法における使 用のための、請求項３に記載の化合物。 ５．条件として、 （１）Ｒ１およびＲ２が同一でありそしてそれぞれがパラ位置にある弗素、塩素 もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル、メトキシもしくはメチルチオ基を 表し、そしてＡがメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、 ２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイルまたは１，４−ブタンジイル基を表す 時には、Ｈｅｔが式（ＶＩＩＩ）の基（ここでＲ３は水素原子またはメチル基を 表し、そして記号Ｒ４は同一でありそしてそれぞれがパラ位置にある弗素、塩素 もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル、メトキシもしくはメチルチオ基を 表す）以外を表し、そして （２）Ａが１，３−プロパンジイルまたは２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジ イル基を表し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子を表し、そしてａおよびｂの両 方が０を表す時には、Ｈｅｔが式（ＶＩＩＩ）の基（ここでＲ３は水素原子を表 し、そして記号Ｒ４は両方とも水素原子を表す）以外を表す、 請求項１で定義されている一般式Ｉのイミダゾール誘導体またはそれの薬学的に 許容可能な塩。 ６．記号の少なくとも１種が下記の事項から選択される意味を有する、請求項５ に記載の化合物： （ｉ）Ａが基−ＣＨ２−Ａ′−ＣＨ２−を表し、ここでＡ′は直接結合、炭素数 が７までの線状アルカンジイル、アルケンジイルもしくはアルキンジイル基、ま たはヒドロキシメチレン基、または置換されたもしくは未置換のフェニレン基を 表し、 （ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なっており、そしてそれぞれが水素も しくはハロゲン原子、またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、そして （ｉｉｉ）Ｈｅｔが、４個までの窒素原子を含有している未置換のまたはアルキ ル、アミノ、ピリジルもしくは任意に置換されていてもよいフェニルにより置換 されている任意に置換されていてもよい５−もしくは６−員の複素環式基を表す 。 ７．（ｉ）Ａ′がメチレン基または炭素数が２、３、４もしくは７の線状アルカ ンジイル基またはビニレンもしくはエチニレン基、または未置換のフェニレン基 を表し、 （ｉｉ）Ｒ１およびＲ２が同一もしくは異なっており、そしてそれぞれが４−位 置にある水素原子もしくは弗素原子、またはメチルもしくはメトキシ基を表し、 および／または （ｉｉｉ）Ｈｅｔが未置換のまたはメチル、アミノ、ピリジ−２−ルもしくは任 意に置換されていてもよいフェニルにより置換されたピリミジニ−２−ル、ピリ ジ−２−ル、ピリジ−４−ル、イミダゾリ−２−ル、１，２，４−トリアゾリ− ３−ル、またはテトラゾリ−５−ル基を表す、請求項５または６に記載の化合物 。 ８．上記の化合物類Ａ−Ｅ、Ｇ−ＡＣおよびＡＥ−ＣＣのいずれかであると同定 されている、請求項１に記載の化合物。 ９．請求項５で定義されている一般式（Ｉ）の化合物の製造方法において、該方 法が （Ａ）Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｂおよびＨｅｔが請求項５で定義されている如くであり そしてａが０を表す時には、一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ ）［式中、 Ｒ１およびＲ２は請求項５で定義されている如くであり、そしてＭはアルカリ金 属原子を表す］ の塩と式： Ｚ１−Ａ−Ｓ（Ｏ）ｂ−Ｈｅｔ（ＩＩＩ）［式中、 Ａ、ｂおよびＨｅｔは請求項５で定義されている如くであり、そして Ｚ１は塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはアルキル−もしくはアリール−ス ルホニルオキシ基を表す］の化合物との反応、 （Ｂ）Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ａおよびＨｅｔが請求項５で定義されている如くであり そしてｂが０を表す時には、式：Ｈｅｔ−Ｓ−Ｍ＋（Ｖ） ［式中、 ＨｅｔおよびＭは上記で定義されている如くである］の塩と一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、 Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびａは請求項５で定義されている如くであり、そして Ｚ２は塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはアルキル−もしくはアリール−ス ルホニルオキシ基を表す］の化合物との反応、 （Ｃ）式（Ｉ）の化合物が一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、 Ａ、Ｒ１およびＲ２は請求項５で定義されている如くである］を構成している時 には、式（ＩＩ）の塩と式：Ｚ１−Ａ−Ｚ２（ＶＩＩ） ［式中、 Ａ、Ｚ１およびＺ２は上記で定義されている如くである〕の化合物との反応、 （Ｄ）Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＨｅｔが請求項５で定義されている如くでありそし てａおよびｂの両方が０である時には、式（ＩＩ）の塩および式（Ｖ）の塩と式 （ＶＩＩ）の化合物との反応（ここで種々の記号は上記で定義されている如くで ある）、 （Ｅ）Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＨｅｔが請求項５で定義されている如くでありそし てａおよびｂの少なくとも１個が１または２を表す時には、Ａ、Ｒ１およびＨｅ ｔが上記で定義されている如くでありそしてａおよび／またはｂが希望する生成 物より小さい式（Ｉ）の化合物の酸化、任意にその後の、一般式（Ｉ）の化合物 から他の一般式（Ｉ）の化合物への転化、 任意にその後の、一般式（Ｉ）の化合物からそれの薬学的に許容可能な塩への転 化、 を含んでなる方法。 １０．請求項３で定義されている如き式（Ｉ）のイミダゾール誘導体またはそれ の薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体またはコーティングと組み合 わせて含んでなる、薬学的組成物。 １１．アシル補酵素−Ａであるコレステロール−Ｏ−アシル転移酵素の抑制剤の 投与により回復可能な症状の治療において有用な、該症状を回復させるのに有効 な量の請求項１で定義されている如き一般式（Ｉ）のイミダゾール誘導体または それの薬学的に許容可能な塩を含んでなる薬学的組成物。 １２．アシル補酵素−Ａであるコレステロール−Ｏ−アシル転移酵素の抑制剤の 投与により回復可能な症状に罹っているかもしくは罹りやすい人間または動物宿 主に、該症状を回復させるのに有効な量の請求項１で定義されている如き一般式 （Ｉ）のイミダゾール誘導体またはそれの薬学的に許容可能な塩を投与すること からなる、該宿主の治療方法。 １３．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ａはメチレン基または基−ＣＨ２−Ａ′−ＣＨ２−を表し、ここでＡ′は直接結 合、炭素数が１４までの線状アルカンジイル、アルケンジイルもしくはアルキン ジイル基、またはヒドロキシメチレン基を表すか、或いはＡ′は任意にハロゲン 原子、アルキル基（任意に１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい ）、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、カルボキシおよびアルコキシ カルボニル基により置換されていてもよいフェニレン基を表し、Ｒ１およびＲ２ は同一もしくは異なっており、そしてそれぞれが水素もしくはハロゲン原子、ア ルキル基（任意に１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、また はアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、カルボキシもしくはアルコキシ カルボニル基を表し、 ａおよびｂは同一もしくは異なっており、そしてそれぞれが０、１または２を表 し、そして Ｈｅｔは、炭素、窒素、硫黄および酸素原子から選択される５−７個の環原子を 含有しており、任意にハロゲン原子、アルキル基（任意に１個以上のハロゲン原 子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキル チオ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびピリジル基、 並びにフェニル基［任意にハロゲン原子、アルキル基（任意に１個以上のハロゲ ン原子により置換されていてもよい）、並びにアルコキシ、アルキルチオ、アル キルアミノ、カルボキシおよびアルコキシカルボニル基から選択された１個以上 の置換基により置換されていてもよい］から独立して選択された置換基により置 換されていてもよい複素環式基を表し、ここで 全てのアルキル基および部分は断らない限り直鎖もしくは分枝鎖状であり且つ炭 素数が１−５であり、そして全てのハロゲン原子は断らない限り弗素、塩素、臭 素またはヨウ素原子を示す］のイミダゾール誘導体およびそれの薬学的に許容可 能な塩類を含んでなる、アシル補酵素Ａであるコレステロール−Ｏ−アシル転移 酵素の抑制剤の投与により回復可能な症状の治療において使用するための薬剤。