DE1695939A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen

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DE1695939A1
DE1695939A1 DE19661695939 DE1695939A DE1695939A1 DE 1695939 A1 DE1695939 A1 DE 1695939A1 DE 19661695939 DE19661695939 DE 19661695939 DE 1695939 A DE1695939 A DE 1695939A DE 1695939 A1 DE1695939 A1 DE 1695939A1
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hydrogen
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dihydro
nitro
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Upjohn Co
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Description

Dr/ί««-.·.>·.-Befl 20/Αργϊϊ 1967
Frankfurt a. M.-Höchst
AdebuetxaJfe58 - XeLSi 264»
Unsere Ur. 13 739
The Upjohn. Company Kalamazoo (Hichigan,
^erfahren zur Herstellung iron 1,2-Dihydro-i-hydroxy-
pyrimidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-i-hydroxy-pyrimidinen der allgemeinen Formel
R in der R4 den Rest
-if ■■·
darstellt, in dem R~ und R. Wasserstoff, niedrige Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylreste bedeuten und R- und R, nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder R,. den Aziridin-, Azetidin-,
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Pyrrolidin-, Piperidin·-, Hexahydroazepin-, Heptamethylenimino-, Oktamethylenimino-, Morpholin- oder 4-niedr« Alkylpiperaz inr es t bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste über ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden sind und an den Kohlenstoffatomen durch bis drei niedere Alkylreste substituiert sein könT neiif R die Nitro—, Nitroso- oder Aminogmppe ist und A.., Ap und A- Wasserstoff oder Acylreste bedeuten, und von deren Säureanlagerungssalzen,
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat» mit Salpetersäure oder salpetriger Säure,behandelt und gegebenenfalls die eingeführte 5-ständige Nitro- bzw. Nitrosogruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert oder b) ein 4-Phenoxy-pyrimidin der allgemeinen Formel
in der X Fluor, Chlor oder Brom darstellt und 21 eine Zahl von 0 bis 3 ist, mit Salpetersäure oder salpetriger Säure behandelt, gegebenenfalls die eingeführte 5-ständige Nitro- oder Nitroso-
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gruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
OH
E.
mit einem Amin der allgemeinen Formel R|H umsetzt, in der 3L· die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit einem Garbonsäurechlorid oder -anhydrid acyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführt«
Die Verfahrensprodukte, d.h. die freien Basen und ihre Säureanlagerungssalze sowie die Acylate und ihre Säureanlagerungssalze wirken bei orales? und parenteraler Verabreichung an Vögel, Säugetiere und Menschen blutdrucksenkend und gefässerweiternd. Sie eignen sich daher zur Behandlung von überhöhtem Blutdruck und zur Schockbehandlung. Sie setzen ferner die Fertilität herab und wirken gegen Entzündungen sowie gegen Virusinfektionen« Ausserdem stellen sie Stimulantien für das Zentralnervensystem dar und verursachen eine Elektrolyt— und Wasserretention« Sie können daher bei Versuchstieren, wie Ratten und Hunden zur Erzeugung eines überhöhten Elektrolytspiegels verwendet werden, mit Hilfe dessen eine mögliche diuretische Wirkung von Testverbindungen ermittelt werden kanno
Die alternativen Wege des erfindungsgemässen Verfahrens lassen sich durch folgendes Formelschema darstellen:
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H9, Kat alys at ο r HO
Τ··
, Katalysator
EnS
, Katalysator
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Da bei der Nitrierung der 4-Phenoxy-pyrimIdine auch der Phenoxyrest nitriert -werden kann und ein Nitrosubstituent im Phenoxyrest gelegentlich die nachfolgende Umsetzung mit dem mono- oder disubstituierteji Amin stört, bevorzugt man gewöhnlich den Reaktionsweg a)„
Überraschender V/eise werden bei der Hydrierung der Nitro- und Nitrοsogruppe die Kohlenstoff-Kohlenstoff- und Kohlenstoff-Stickstoff —Doppelbindungen im 1,2-Dihydropyrimidinring nicht ebenso leicht hydriert« Man kann daher die Hydrierungsbedingungen so wählen, dass nur die Nitroso- oder Nitrogruppe hydriert wird» Dabei wird jedoch auch eine im Substituent IL· enthaltene Alkenylgruppe hydrierte Zur Herstellung von 5-Amino-pyrimidinen mit ä C-C-Doppelbindungen im Rest R.. geht man daher von den 4—Phenoxypyrimidinen aus, die nitriert bzw* nitrosiert, anschliessend reduziert und dann mit einem Amin der Formel R>H umgesetzt werden, das die G-C-Doppelbindung enthält. Man kann auch die Nitroso- bzw· Nitrο-Gruppen mit Reduktionsmitteln reduzieren, die C-C-Doppelbindungen nicht angreifen, wie Natriumdithionit oder Natriumhydrosulfit, vgl, z.B. J.Chem.Soc« (London) S.985.(1956); J.Am.Chem.Soe. 79, S.1518 (1957); Ber.Deut.Chem.SS, S. 1306 (1955) ibid. 89, S. 2799, (1956); ibid. 90, Se 2272 (1957).
Die Nitrosierung der 1,2-D ihydro-1-hydroxy- und 1,2-Dihydro-ihydroxy-4-phenoxypyrimj[dine erfolgt zweckmässig dadurch, dass man ,das Pyrimidin mit einer starken Saure mischt und dann unter j
Kühlen ein Nitrit, vorzugsweise Natriumnitrat, zugibt. Bevorzugt wird als starke Säure konzentrierte Schwefelsäure. !Für jedes Mol-ÄquiVaient Pyrimdin sollte etwa 1 Mol-Äquivalent Nitrit eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen etwq. 0 C und 25 C. Vorteilhaft setzt man der sauren Lösung des Pyrimüins eine wässrige Lösung des Nitrits zu.
Die NitrosieBung erfordert im bevorzugten Temperaturbereich gewöhn· lieh zwischen etwa 15 Minuten und etwa 4 Stunden* Nach beendeter Umsetzung kann die Nitrosoverbindung durch Verdünnen des Reaktions* gemische mit Wasser und Neutralisieren der Saure mit einer Base isoliert werden, wobei man durch Zugabe von Eis die Temperatur
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vorzugsweise unter etwa 25°C hält. Man kann beliebige Basen verwenden, bevorzugt werden jedoch Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat. Die Nitrosoverbindung fea* ist gewöhnlich fest und kann in üblicher Weise isoliert werden, Z0B8 durch Abfiltrieren und Zentrifugieren, worauf durch Umkristallisieren aus einen geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gereinigt werden kann.
Die nitrierung wird zweckmässig so durchgeführt, dass man das Pyrimidin mit konzentrierter Schwefelsäure (95$ig) mischt, die erhaltene Lösung kühlt und dann langsam unter ständigem Kühlen auf etwa O0C bis 25°C, vorzugsweise etwa 100C bis 15°C ein Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure (95^ig) und konzentrierter Salpetersäure (lOfoig) zugibt. Gewöhnlieh genügt eine Gesamtreaktionszeit von etwa 1 bis 5 Stunden. Je MoI-Aquivalent Pz1TJ aidin reicht ein MoI-A" äquivalent Salpetersäure aus, falls 2iiwi, *· auch der Phenoxyrest nitriert werden soll» In diesem Fall müssen 2 Mol-A'quivalente Salpetersäure verwendet werden,
Falls sich das Pyrimidin besonders leicht nitrieren lässt, kann auch weniger konzentrierte* Schwefelsäure oder weniger konzentrierte Salpetersäure verwendet werden. Die Verwendung weniger konzentrierter Säuren empfiehlt sich auch, wenn der Phenoxy-.rest und Z1B, vorhandene Alkenylreste nicht nitriert" werden sol-, len. Die optimalen Nitrierungsbedingungen für jedes Pyrimdin, wie Konzentration der Salpeter- und Schwefelsäure, Reaktionszeit und Reaktionstemperatur können leicht durch. Vorversuche ermittelt werden«
Bas nitrierte 1,2-Dihydro-i-hydroxypyrimidin kann dadurch isoliert werden, dass man das Reaktionsgemisch auf gestossenes Eis giesst, dag erhaltene Gemisch alkalisch macht und dann das ITitrierungsprodukt in üblicher Weise, z.B* durch Abfiltrieren, Zentrifugieren oder Extrahieren, isoliert. Die Nitrierungs— produkte sind gewöhnlich fest und können durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Chromatographieren gereinigt werden.
Die Reduktion der Nitro- und Nitrosogruppe erfolgt zweckmässig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart einesι Hydrierungs-
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kataljEatprs, z„B« eines Edelmetalls, wie Platin, Palladium, Rhodium oder eines irägermetalls, wie Raney-Nickel und Raney— kobalt, und in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Dioxan und Äthylacetat, Palladiumkatalysatoren werden "bevorzugte Die Drucke "bei der Hydrierung liegen zwischen etwa Atmosphärendruek Ms 7 Atmosphären, die Temperaturen ■vorzugsweise zwischen etwa 10 C und 100 C.
Ferner ist es zweckmässig, vor der Hydrierung eine starke Säure, z.B. eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure uder Phosphorsäure zuzugeben, so dass die protonierte Porm hydriert und das Säureanlagerungssalz des 5-Aminopyrimidins gebildet wird» Gelegentlich ist das Säureanlagerungssalz beständiger und kann leichter isoliert werden als die freie Base«,
Die Ajnine werden in üblicher Weise aus dem -^ydrierungsgemisch isoliert, z.B. durch Abfiltrieren oder Zentrifugieren des Katalysators und Abdestillieren des Verdünnungsmittels« Wenn die verwendeten 5-Nitropyrimidine oder 5-^itrosopyrimidine rein waren, ist es gewöhnlich nicht notwendig, das aus ihnen erhaltene 5-Aminopyrimidin zu reinigen. Palis eine Reinigung notwendig ist, wird vorzugsweise das Säureanlagerungssalz durch "Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.
Die 1,2-Dihydro-i-hydroxypyrimidine gemäss der Erfindung sind Amine und können daher in Porm der freien Basen oder als Säureanlagerungssalze hergestellt werden. Beim Neutralisieren mit geeigneten Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsaure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure Benzoesäure, Salicylsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoinsäure, Methansulfonsäure, Gyclohexansulfaminsäure, Pikrinsäure und Milchsäure können sie in Mono- und Di-Säureanlagerungssalze übergeführt werden, die sich zum Reinigen der freien Basen eignen,» Die freien Basen können auch als Säureakzeptoren in einer chemischen Umsetzung, z«B, einer Halogenwasserstoffabspaltung verwendet werden.
Die Salze mit Penicillinen weisen Lösliehkeitseigenschaften auf, die sie zur Isolierung und Reinigung von Penicillinen, insbe-
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sondere Benzylpenicillin geeignet machen« Sie können entweder durch Neutralisation mit einem in der Säureform vorliegenden Penicillin oder durch metathetisehen Austausch des Anions eines Säureanlagerungssalzes, z,B» des Ghloridions gegen den anioni-SGhen Penicillinanteil hergestellt, werden«
Die Verfahrensprodukte können ferner in Acylate übergeführt werden, ζβΒβ mit einem Carbonsäureanhydrid ode£ -Chlorid· Die Acylate werden je nach der Art des 1,2-Dihydro-1—hydroxy-pyrimidins, des Acylierungsmittels und den Reaktionsbedingungen als einheitliche Verbindungen oder Gemische erhalten. Sie können ebenso wie die Säureanlagerungssalze zum Reinigen der freien Basen verwendet werden. Man kann hierzu die Basen in ein Acylat L· überführen, dieses in üblicher Weise reinigen, z.B« durch Umkristallisieren oder Chromatographieren und aus dem gereinigten Acylat, vorzugsweise durch Alkoholyse die Acylatgruppe freisetzen» _,-"=■
Die Acylate bilden bei der neutralisation mit geeigneten starken Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure ebenfalls beständige Säureanlagerungssalze.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahrene
Beispiel 1 a) 6-Aminό-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino<-5-nitroso-' : 4-plperidino-pyrimidin*
4»5 g ö-Amino-ijZ-aihydrö-i-hydroxy-Z-imino^-piperidino-pyri-' midin wurden mit 25 ml=95^iger Schwefelsäure gemischt· Dabei wurde die temperatur des Gemische unter 4O0C gehalten« Die erhaltene Iiösung wurde auf 15 C gekühlt und in sie unter Rühren eine lösung von 1,4 g Batriumnitrit in 2 ml Wasser getropft» wobei man die iEempera-f;Ur unter 200C hielt. Das erhaltene Gemisch wurde 45 Minuten bei 150C gerührt und dann in ein Gemisch aus 37 g Natriumhydroxyd, 100 g gestossenem Sis und 200 ml Wasser gegossen· Dieses Gemisch wurde gerührt und mit festem natriumcarbonat neutralisiert· Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 75 ml Äthanol umkristallisiert· Man erhielt 2,1 g 6-AminO-1,2-dihydr0-~1^ 4-piperidino-pyrifflidin vom. Sehmelapunkt .190Ö-191#50Ö·
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ORtGlNALiNSPECTED
Analyse: Berechnet für GgIL JSgO2:
C 45,37; H 5,92. Gefunden: 0 45,51! H 5,73·
U8T. (Äthanol) 219 mu (£ = 17300), Sch 240 mu ( € = i280Ö)j
264 mu (£ = 16150); 325 mu ( 6 » 12350). (0,01 η H2SO4) 242 mu (£ = 22700); 322 mu ( ί * 12550). (0,01 η EOH) 238 ψχ {£ * 16350); Seh 270 mu ((« 69OO)j
347 yu (C * 12050),
I8E8 (Hauptbanden, Mineralöl) 3390, 3200, 3190, 1655, 1615, 1560, 1525, 1485, 1340, 1180, 1140, 1125, 1020, 855, 755, 725 cm"1.
Durch Zugabe von absolutem ein Äquivalent Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol zu einer Lösung der obigen Verbindung " in absolutem Äthanol und nachfolgende Zugabe von etwa 4 Volumteilefeen Diäthyläther erhielt man das entsprechende Hydrochloride
b ) 6-Amino-1,2-dihydro-1 pyrimidin8
Eine Lösung von 3,0 g 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-^-imino-^- piperidino-pyrimidin in 10 ml 959^iger Schwefelsäure wurde auf 100C gekühlt« Dann wurde unter Rohren innerhalb von 1,5 Stunden ein Gemisch aus 1 ml 70$iger Salpetersäure und 4 ml 95$iger Schwefelsäure zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde noch 30 Minuten gerührt und dann auf 250 g gestossenes Ms gegossen« Das Gemisch wurde zunächst mit 25,5 g 85$igem Kaliumhydroxyd und dann mit 12,0 g Kaliumbicarbonat versetzt, wobei man die Semperatur unter 2O0C hielt. Dann wurde filtriert, der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und in 300 ml Wasser aufgeschlämmt» Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff aus einem' Gemisch von 175 ml Wasser und 75 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 2,4 g 6-Amino-1 ,^-dihydro-i-hydroxy^-imino-S-nitro-4-piperidino-pyrimidin vom Schmelzpunkt 248°-250°C«erhielt.
Analyse: Berechnet für CqH1.NgO,:
C 42,51; H 5,55; 0 18,88, Gefunden: C 42,37; H 5,44; 0 18,75·
10 9 8 2 0/2228 0R1GINAL lNSPECTE0
UoV8 (Äthanol) 222 mu (fc = 21000); 270 mu ( t = 20900); schWoSch 340 mu (£ = 5300); 378 mu ( £ = 5800), (0,01 η H2SO4) Sch 236 mu (£ = 1740); 260 mu (£ = 26050);
293 mu (£■ = 6750); 343 mu (( = 7250)·
(0,01 η KOH) 220 mu (fc = 2O7OO);Seh 248 mu(f= 15450);
268 mu (£ - 14550); 378 mu(£= 935O)„
I0R0 (Hauptbanden, Mineralöl) 3140, 3390, 3150, 1655, 1640, 1610, 1565, .1525, 1480, 1265, 1175, 1120, 1020 cm"1.
In abs. Äthanol kann aus der erhaltenen Verbindung nach dem Verfahren des Beispiels 1a) das Hydroehlorid hergestellt werden.
I9R0 (Hauptbanden, Mineralöl) 3440, 3360, 3320, 3260, 1655, . 1640, 1625, 1525, 1510, 1490, 1560, 1365, 1345, 1235, * 1215, 1140, 1090, 815, 790, 760, 730 Cm-1O
c) 5,6-Diamino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2~imino-4-piperidinopyrimidin«
Ein Gemisch aus 5,5 g 6-Amino-1, 2-dihydro-1-hydroxy^-imino-S-nitro-4-piperidino-pyrimidin, 50 ml Methanol, 2,0 ml konzentrierter Salzsäure und 1,0 g 10bigem Palladium auf Kohle wurde bei etwa 25 mit Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 3,5 Atmosphären geschüttelt. Die theoretische Wasserstoff menge wurde in etwa 30 Minuten absorbiert» Dann wurde filtriert und das lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 5,3g 5,6-Diamino-1,2-dihydro~1-hydroxy-2-imino-4-piperidino- W pyrimidin-hydroChlorid in Form eines hygroskopischen, amorphen Feststoffs,
U.V. (Äthanol) Sch 223 mu (fc = H670); 240 mu (t - 17790);
315 mu (£ = 8640).
(0,01 η KOH) Sch 223 mu (^= 15750); 238 mu ( t = 18540); Sch 263 mu (t = 7130); 317 mu (-fc = 7540). I.R. (Hauptbanden, Mineralöl) 3300,3160, 2600, 1650, 1620, 1545, 1525, 1235, 1205, 1160, 1125, 1020 cm"1.
Durch Zugabe der äquivalenten Menge wässriger liatriumhydroxydlösung zu einer wässrigen lösung des Hydroehlorids erhielt man
1 Cy* 8 2 0 / 2 2 2 8 ORIGINAL INSPECTED
- ti -
die entsprechende freie Base* Diese wurde dadurch isoliert, dass man eine methanolische Lösung des Hydrochlorids über ein "bagisches Ionenaustauscherharz, zeB* Amberlite IR-400 leitete und anschliessend den Äther unter vermindertem Druck in Abwesenheit von Feuchtigkeit und Sauerstoff abdampfte«
Das obige Eydrochlorid wurde auch erhalten, wenn man das nach a) erhaltene 6-Amino-1 ^-dihydro-i-hydroxy-^-imino^-nitrosoH--piperidino-pyrimidin mit Wasserstoff in Gegenwart τοη Palladium auf Kohle schüttelte.
Beispiel 2 a) 6-Ämino-4-(2,4-dichlor-6-nitro phenoxy )-1,2— ———————— dihydro-i-hydroxy^-imino-S-nitropyrimidin. - a
Eine Lösung von 3,0 g 6-AminoHi»4-(2,4-dlchlQrphehoxy)~1,2-dihydro-i-hydroxy-2-imino-pyrimidin in io ml 95$iger Schwefelsäure wurde auf 1O°G gekühlt. Dann wurde unter Kühren innerhalb von 1,5 Stunden ein Gemisch aus 1 ml 7Q$iger Salpetersäure und 5 ml 95$igea: Schwefelsäure augetropft» Das erhaltene Gemisch wurde noch 1 Stunde bei 20°G gerührt und dann auf gestossenes Eis gegossen* Anschliessend wurde weiter gerührt und die Innenwand des Behälters mit einem Glasstab gerieben^ bis das Eis schmolz. Der erhaltene Feststoff wurde äbfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Äthanol extrahiert. Man erhielt 2,2 g 6-Amino-4- (2,4-dichlor-6-nitrophenoxy )-1, 2-dihydro-1 ~h.ydröxy-2-iminQ-5~ nitro-pyrimdin vom Schmelzpunkt 229-230°G·
Analyse; Berechnet für G^gHglFgOgp
G 51,85} H 1,60j Gl 18,80V.-Gefundens C 32,39; H 1,81 ϊ Cl 18,35»
Ü.Y. (Äthanol) 218 ra (fe= 36950)ί 26? mu (f - 14650)?
(f )
313 fx (f - 126oo)
(0,01 η H2SO4) 21? ρ (f = 36850)j 266 mu (C ~ 14540);
1 ik )
311 au ik - 13520). (0,01 η KOH) 220 mu (^* 36550)Γ 269 mu (ζ β 9425);
369 WU tk β 13680)·
Die TerwendUE^ von 95^Iger Schwefelsäure und Hatriumnitrit naoa dem Verfahrens des Beispiels 1a) ergab 6-laii3,o-4-(2,4-iiohlo2f-
109820/2228
phenoxy)-1,2-dihydro-1-hydroxy^-imino-S-nitroso-pyrimidino
b) 5,6-Diamino-(-2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-imino-pyrimidino
Nach dem Verfahren des Beispiels 1c) wurde 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-1-hydroxy-^-imino-S-nitroso-pyrimidin mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle geschüttelt. Man erhielt das Hydrochlorid des 5>6-Diamino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-imino-pyrimxlins» Die freie Base wurde durch Neutralisation des Hydrochlorids gewonnen.
In analoger Weise erhielt man aus dem 6-Amino-4-(2,4—dichlor— 6-nitro-phenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy^-imino^-nitropyrimidin das Hydrochlorid des 5>6-Diamino-4-(2~amino-4,6-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminQ~pyrimidins das durch Neutralisation in die freie Base übergeführt wurde,
c) 5,6-Diamino-1,2-dihydro~1-hydroxy-2-imino~4~piperidino-
5,6-Diamino-4- ( 2,4-dichlorphenoxy )-1, 2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin wurde mit Piperidin gemischt und in einem verschlossener Glasrohr in eine.m Ölbad innerhalb einer Stunde auf 175-1800G erhitzte Anschliessend wurde 4 Stunden auf dieser temperatur gehalten,, Dann wurde innerhalb von etwa 9 Stunden auf 25°C ge- ' kühlt, das Rohr geöffnet und das Eeaktionsgemisch filtriert, Dec erhaltene Feststoff wurde erst mit Piperidin und dann mit Diäthyläther gewaschen. Das erhaltene 5,6—Diamino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin-hydrochlorid war mit dem Produkt des Beispiels 1c) identisch. Diese "Verbindung konnte unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens auch aus dem 5,6-Diamino-4-(2-amino-4,6-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidin erhalten werden
10 9 8 2 0/ 22 2 8

Claims (1)

  1. PAI BSTAHSPBUOH :
    Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-i-nydroxy-pyrimidinen der allgemeinen Formel
    in der
    den Rest
    darstellt, in dem R, und R. Wasserstoff, niedrige Alkyl-, Alkenyl, Arälkyl- oder Cycloalkylreste bedeuten und R, und R^ nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder R^ den Aziridin-, Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexahydroazepin-, Heptamethylenimino-, Oktamethylenimino-, Morpholin- oder 4- niedr«Alkylpiperazinrest bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste über ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden sind und an den Kohlenstoffatomen durch bis drei niedere Alkylreste substituiert sein können, R die Nitro-, nitroso- oder Aminogruppe ist und A-, Ap und A, Wasserstoff oder Acylreste bedeuten und von deren Säureanlagerungssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    109820/2228
    in der R.. die oben angegebene Bedeutung hat, mit Salpetersäure oder salpetriger Säure behandelt und gegebenenfalls die eingeführte 5-ständige Nitro- bzw» Nitrosogruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert, oder
    b) ein 4-Ehenoxy-pyrimidin der allgemeinen Formel
    OH
    in der X Fluor, Chlor oder Brom darstellt und η eine Zahl von
    0 bis 3 ist, mit Salpetersäure oder salpetriger Säure behandelt, gegebenenfalls die eingeführte 5-ständige Nitro- oder Nitrosogruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    )H
    mit einem Amin der allgemeinen Formel R^H umsetzt, in der R^
    die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit einem Carbonsäurechlorid oder -anhydrid acyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführt,
    Für ' The Upjohn Company
    Kalamazoo (Michigan, VStA)
    Rechtsanwalt
    109820/2228
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