DE2031826C3 - Verfahren zur N-Acylierung von Aminogruppen enthaltenden anorganischen oder organischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur N-Acylierung von Aminogruppen enthaltenden anorganischen oder organischen VerbindungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur N-Acylierung von Aminogruppen enthaltenden anorganischen
oder organischen Verbindungen, die am Stickstoffatom wenigstens ein Wasserstoffatom tragen,
insbesondere zur Herstellung von Acylierungsprodukten, die eine
C — N- oder eine — C — N-Gruppierung
O S
enthalten.
Die Verwendung von Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden zur N-Acylierung z. B. von Aminen ist
allgemein bekannt. Auch Carbonsäureester werden manchmal zur Acylierung verwendet. Sie sind jedoch
im allgemeinen wenig reaktiv und sind deshalb in den meisten Fällen ungeeignet. Seit einiger Zeit werden in
der Peptidsynthese sogenannte aktive Ester, z. B. p-Nitrophenylester oder mehrfach halogenierte Phenylester,
in weitem Umfang angewendet. Die Reaktivität dieser reaktiven Ester ist zwar wesentlich höher als die
der herkömmlichen Alkylester, jedoch verläuft die Reaktion auch in diesem Fall manchmal zu langsam.
Man hat deshalb versucht, die Acylierungsgeschwindigkeit durch Anwendung von Katalysatoren zu vergrößern
(s. R. Schwyzer, M. Feurer und Π. I sei in in »Helv. Chim. Acta«, 38, 1955, 83;
H. C. Beyerman und W. Maassen van den B r i η k in »Proc. Chem. Soc«, 1963, S. 266; N a k araizo
in »Bull. Chem. Soc. Japan, 42,1969,1071 und 1072).
Da von den Acylierungsmitteln die Alkylester, wie
Methylester, billiger sind als z. B. Säurehalogenide, Säureanhydride oder aktive Ester, erscheint ihre Verwendung
vom wirtschaftlichen Standpunkt her vorteilhaft.
Aufgabe der Erfindung war deshalb, ein wirtschaftlicheres
Verfahren zur N-Acylieiung von Aminogruppen enthaltenden anorganischen oder organischen
Verbindungen, die am Stickstoffatom wenigstens ein Wasserstoffatom tragen ,zu entwickeln, das mit größerer
Reaktionsgeschwindigkeit abläuft und bei dem außer den aktiven Estern auch die Alkylester verwendet
werden können. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur N-Acylierung von Aminogruppen enthaltenden
anorganischen oder organischen Verbindungen, die am Stickstoffatom wenigstens ein Wasser-Stoffatom
tragen, durch deren Umsetzung mit dem Ester einer Carbonsäure, der Kohlensäure oder Carbaminsäure
oder deren Schwefelanalogen in Gegenwart von Pyridinverbindungen als Katalysatoren, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man als Katalysator ein
ίο Alkali-, ein quartäres Ammoniumsalz oder ein Erdalkalisalz
einer Verbindung verwendet, die einen durch Hydroxyl- oder Mercaptogruppen substituierten Pyridinring
enthält.
Bevorzugte A alisalze sind die Lithium-, Natrium- oder Kaliumsai/.c; bevorzugte Erdalkalisal/.i sind die
Calciumsalze. Bevorzugte quartäre_ Ammoniumsalze enthalten niedere Alkylreste, z. B. Äthylgruppen, als
Substituenten.
Darüber hinaus kann der Pyridinring außer der Hy-
ao droxy- oder Mercaptogruppe noch einen oder mehrere
weitere Substituenten tragen, wie Akylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, z. B. Methyl-, Äthyl- oder tert.-Butylgruppen,
Arylreste, wie Phenyl- oder Tolylgruppen,
Phenylalkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest, wie Benzylgruppen, Alkoxyreste mit 1 bis 6 C-Atomen,
wie Methoxy- oder Athoxygruppen, Nitro- oder Cyangruppen. Außerdem kann der Substituent die Form
eines ankondensierten Ringes haben, so daß der Pyridinriiig
mit einem weiteren Ring verbunden ist Spezielle Beispiele hierfür sind Chinolin oder lsochinolin.
Die für das Verfahren der Erfindung verwendeten Katalysatoren besitzen, verglichen mit herkömmlichen
Kataly.satoren, wie Essigsäure, 2-Hydroxypyridin oder 1,2,4-Triazoi, eine außerordentlich hohe katalytische
Aktivität. Zum Beispiel beträgt bei der Herstellung des Carbobenzoxy - 1 - phenjlala.nyl - glycin - tert. - buiylesters
aus Carbobenzoxy- i.-phenylalanin-p-nitrophenylester
und Glycin-tert.-butylester bei 30 C in wasserfreiem
Dioxan die katalytische Geschwindigkeitskonstante der Essigsäure etwa 50 (1 ■ 2IMoI- ■ Min.) und
die des 2-Hydroxypvridins etwa 40 (1 · 2/MoI2 · Min).
Im Gegensatz hierzu beträgt die katalytische Geschwindigkeitskonstante /. B. des Natpumsalzes von
2-Hydroxypyridin etwa 20 000 (1 · ä/IwoI2 · Min.). Auf
Grund dieser hohen katalytischen Aktivität kann die Reaktionszeit bei dem Verfahren der Erfindung gegenüber
den herkömmlichen Verfahren beträchtlich verkürzt werden. In einigen Fällen ist es sogar möglich,
Acylierungen durchzuführen, die nach den herkömmlichen Verfahren nicht möglich sind.
Für das Verfahren der Erfindung geeignete, mindestens uin Wasserstoffatom am Stickstoffatom enthaltende
Verbindungen sind primäre oder sekundäre Amine, z. B. Alkylamine, wie Methylamin, Arylamine,
wie Benzylamin oder Anilin, substituierte Arylamine, wie Nitranilin, heterocyclische Α-mine, wie Piperidin,
Hydrazine oder substituierte Hydrazine, wie Phenylhydrazin, Amide oder substituierte Amide, Harnstoff
oder substituierte Harnstoffe, wie Thioharnstoff, Hydroxylamin oder substituierte Hydroxylamine,
Aminosäuren oder Peptide.
Die für das Verfahren der Erfindung geeigneten Ester enthalten als Alkoholkomponente vorzugsweise
Alkyl-, Aryl- oder substituierte Arylalkohole. Auch Schwefelanaloge dieser Ester sind geeignet.
Das Verfahren der Erfindung läßt sich in weitern Umfang zur Herstellung verschiedener Carbonsäure-
,Me oder -imide, wie Peptide, Polyamide, Hydrazide, Mviroxamsäuren, N-Acylamide, N-Acylguanidine
Harnstoffderivate, Urethanderivate oder Stickstoff enthaltende Heterocyclen mit einer Amidbindung. an-
wenden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel
Carhobenz.oxy-i.-valyl-i.-valin-methyles.ter
ie IiErstellung erfolgt nach der Reaktionsgleichung
- i. —
VaI — O —
— NO, - H — i. — VaI — OMe
.+ - Z - ι- VaI - Va! — OMe , HO —
■ NO.,
nylalanm-p-
•r / eine Carbobenzoxygruppe, VaI ein Valinrest
■dMc eine Methylgruppe darstellen.
Vai; rnethylester, hergestellt aus 1,7 g Valinmethyl-
-,,crhvJrochlorid. wird in 50 ml Athylacetat gelöst ™
A r t OPg des Natriumsalzes von 2-Hydroxynvrid-'n
versetzt. Bei Zugabe von 3,7 g Carbobenzoxy-,salVp-nitrophenylester
bei Raumtemperatur tritt ' Jc Umsetzung ein und die Reaktionslosung
MCh auf Grund der Bildung von p-Nitrophenol
Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß m-h 1O Minuten die Umsetzung praktisch vollständig
", -nschließend wird die Reaklionslosung lmal mit
«j n.l Wasser, 5mal miv 30 m>
wäßriger 1 n-Natrium-
carbunatlösung, 2mal mit 30 ml In-Salzsäure und an- 30 C3H21N3O5:
cchliMiend 3mal mit 50ml Wai.er gewaschen. Dann Anaiy
wird'die organische Schicht mit wasserfreiem Natr.umsü
ht getrocknet. Nach Abfiltrieren des NatnumsulfMs'vvird
das Filtrat unter vermindertem Druck eingeen."
und der ölige Rückstand wird aus einem Äthylacetal-Petroläther-Gemisch,
S.edebereich 120 bis 130 C, (1: 3) umknstallisiert. Die Ausbeute betragt
85°;„.
1. Nach 25iiündi-
:i Kaumiempciaiui «^rden 200 ml einer
•Natriumcarbonatlosung zugesetzt und air Hydrolyse nichtumgesetzien Esters
1 Stunde gerührt. Anschließend w ird mit 200 ml
Athylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird dann 6mal mit 50 ml einer wäßrigen i n-Natriumcarbonatlösung,
4mal mit 50 ml einer 1 n-Salzsäure und 3mal mit 70 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen
mit " ' '" "'"-'"icfhp "srhichi einge-
Chloroform-Ather-Gem.sch , g oxy-i.-phenylalanin-p-nitranihd vom
Berechnet gefunden C 65,86, H 5,05, N 10.02: C 66,07, H 5.43, N 10.19.
Analyse C19H28N2O5:
Berechnet ... C 62,62, H 7,74, N 7,69; gefunden ... C 62,83, H 7.69, N 7,45.
Verwendet man das K.aliumsalz. des 4-Hydroxypyridins
an Stelle des Kaliuir. ,alzes von 2-Hydrüxypyridin,
so erhält man das gewünschte Produkt in 52°/oiger Ausbeute. Ohne Katalysator tritt überhaupt
keine Reaktion ein. Bei Verwendung von l.l> g 2-Hydroxypyridin
im Verfahren gemäß Beispiel 2 erfolgt praktisch keine Umsetzung.
Die Ausbeuten an Carbobenzoxy-i-valyl-i-valinmethylester
bei Verwendung des Natriumsalzes von
Amyl-2-hydroxypyridin, S-Cyano-J-hydroxypyndin
^-Hydroxy-4-methoxypyridin, 2-Hydroxy-6-Phe
al"' -...J ~ /tj i. -l.nSthulnvr Hin bZW. VOI
Beispiel 3
Caibobenzoiy-i.-valin-benzylamid
6-n-Amyi-z-nyuiuAyjjjnu^,,, ^ ^} _ In einer Lösung aus 1.1 ml Benzylamin in 200 ml
din, Z-Hydroxy^-methoxypyridin, 2-Hydroxy-6-phe- Dichlormethan werden 0.13 g des Natriun^alzes \on
nylpyridin, 2-Hydroxy-6-phenäthylpyridin bzw. von 2-Mercaptopyridin suspendiert. Hierzu wc den 5,0 g
1-Hydroxyisochinolin an Stelle des Natriumsalzes von Carbobenzoxy-i-valin-peinachlorphenylesv.-r gegeben.
2-Hydroxypyridin betragen 72, 83, 81, 76, 80 bzw. 50 Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß nach
73°/0. etwa 10 Minuten die Hälfte der Ausgangsstoffe \c
Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß bei braucht ist. Die Weiterverarbeitung nach 3 Stunden
Durchführung der Reaktion ohne Katalysator nach erfolgt gemäß Beispie! 2. Nach Einengen der Dichior-3
Stunden nur Spuren des gewünschten Produktes ge- methan-Schicht erhält man 3,1 g (91°/0) verunreinigter
bildet worden sind und daß selbst nach 92 Stunden eine 55 Kristalle. Nach Umkristallisieren aus Athylacetat ergroße
Menge des Ausgangsmaterials noch nicht umge- hält man 2,7 g nadeiförmige Kristalle de* Carbober./-setzt
ist. oxy-i.-valinbenzylamids vom F. 174,5'"C.
Bei Verwendung von 0 095 g 2-Hydroxypyridin an Anal C0H^O3:
Stelle des entsprechenden Natriumsalzes im Verfahren " " "
gemäß Beispiel 1 wird nach 20stündiger Umsetzung 60 Berechnet ... C 70,56, H 7,11,
das Produkt in nur 41°/0iger Ausbeute erhalten.
Carbobenzoxy-L-phenylalanin-p-nitranilid g
Zu einer Lösung aus 2,8 g p-Nitranilin und 2,66 g des Kaliumsalzes von 2-Hydroxypyridin in 50 mi Dimethylacetamid
werden 8,4 g Carbobenzoxy-L-phegefunden ... C 70,64', H6,8U N 8,23.
Wird die Reaktion ohne Katalysator ausgeführt, so ist nach etwa einem Tag die Hälfte der Ausgangsstoffe
verbraucht.
Bei Verwendung von 0,095 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren gemäß Beispiel 3 enthält das Reaktionsgemisch nach 3stündiger Umsetzung noch große
Mengen an eingesetztem Ester.
Beispiel 4
N-Benzylacetamid
N-Benzylacetamid
Eine Lösung aus 2,1 g Benzylamin, 7,4 g Methylacetat
und 1,5 g Natriumsalz des 4,6-Dimelhyl-2-hytlroxypyridinsin30
ml Dimethylacetamid wird 4,5Stunden auf etwa 78°C erhitzt. Die Diinnschichtchromatographie
zeigt, daß das Benzylamin bis auf Spuren umgesetzt ist. Dann wird die Lösung mit 200 ml Wasser
und 0,9 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und anschließend 3mal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert.
Nach Waschen mit 100 inl Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird die organische Schicht eingeengt
und auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus 300 ml eines Äther-Petroläther-Gemisches, Siedebereich
120 bis 150' C (1 : 1), erhält man 2,5 g (84%) N-Benzylacetaxnid als nadeiförmige Kristalle vom
F. 60,5 bis 62° C.
Verwendet man keinen Katalysator, so erhält man nur eine sehr kleine Menge des gewünschten Produktes,
und der größte Teil des Benzylamins wiid unverbraucht zurückgewonnen.
Bei Verwendung von 0,95 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren gemäß Beispiel 4 wird das Produkt in
15%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 5
N-(Carbobenzoxyglycyl)-piperidin
N-(Carbobenzoxyglycyl)-piperidin
Eine Lösung aus 8,5 g Piperidin und 1,2 g Natriumsalz des 3-Hydroxypyridins in 100 ml Äthyiacetat wird
mit 28,5 g Carbobenzoxyglycyl-phenylester versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion tritt
unmittelbar ein und ist nach 2 Stunden beendet. Nach Aufarbeiten in vorgenannter Weise erhält man zunächst
ein öl, das nach Kristallisation in einem Aceton-Wasser-Gemisch 18,7 g (68°/0) kristallines
N-(Carbobenzoxyglycyl)-piperidin vom F. 111 bis 112"C ergibt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt
hierbei nur einen einzigen Fleck. Beim Aufarbeiten der Mutterlauge erhält man nochmals 5,9 g (21%) kri-,
stallines Prcdukt vom F. 109,5 bis 112"C.
Analyse C15H20N2O3 (erste Fraktion):
Berechnet ... C 65,19, H 7,30, N 10,14; gefunden ... C 65,11, H 7,50, N 10,06.
Verwendet man Carbobenzoxyglycin-thiophenylester
an Stelle von Carbobenzoxyglycin-phenylester, so ist die Reaktion bereits nach einer Stunde abgeschlossen,
und man erhält das gewünschte Produkt in 93%iger Ausbeute.
Wird bei Verwendung des Phenylesters die Umsetzung ohne Katalysator durchgeführt, so erhält man
nach 6,5 Stunden nur 44% des kristallinen Produktes. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Produkt
noch eine große Menge an nicht umgesetztem Carbobenzoxyglycin-phenylester enthält. „Dies zeigt,
daß der Katalysator sehr wirksam ist. Bei Verwendung von 0,95 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren gemäß
Beispiel 5 erhält man nach 2slü'ndiger Umsetzung das Produkt in 38%iger Au'beute.
Beispiel 6
4-Amino-6-hydroxy-2-mercaptopyrimidin
4-Amino-6-hydroxy-2-mercaptopyrimidin
0,57 μ Cyancssigsäureülhyleslcr und 0,38 g Thioharnstoff
werden in Gegenwart von 1,17 g Natriumsalz
65 des ^-Hydroxypyridins in 3 ml Methanol unter Rückfiußerhitzt.
Nach beendeter Reaktion werden 4 mi Wasser zugeben und die Lösung mit 0,58 ml Essigsäure
neutralisiert. Man erhält hierbei das gewünschte Moiiohydrat als kristallinen Niederschlag in 82%iucr
Ausbeute. Das UV-Absorptionsspektrum stimmt uu mit den in der Literatur angegebenen Werten überein.
Bei Verwendung von Harnstoff, Guanidin oder Acetamidin
an Stelle \Όη Thioharnstoff erhält man das einsprechende
substituierte Pyrimidin.
Verwendet man bei den vorgenannten Reaktionen kein Natriumsalz des 2-Hydroxypyridins oder erset/i
man dieses durch die äquimolare Menge an Tnäthylamin,
so erhält man keines der gewünschten Produkte. Bei Verwendung von 0,93 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren
gemäß Beispiel 6 erfolgt keine Umsetzung.
Beispiel 7
N-Benzoyl-N'-phenylhyurazin
N-Benzoyl-N'-phenylhyurazin
Eine Lösung aus 2,16 g Phenylhydrazin und 3,22 g
Benzoesäurecyanmethylester wird in Gegenwart von 1,14 t Calciumsalz des 2-Hydroxypyridins in 10 ml
Äthanol auf 50 C erhitzt. Man erhält N-Benzoyl-N'-phenylhydrazin
vom F. 170 C in 88%iger Ausbeute.
Wird die vorgenannte Reaktion unter den gleichen Bedingungen, jedoch ohne den Katalysator, durchgeführt,
so beträgt die Ausbeute nur 230J0. Bei Verwendung
von 0,95 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren gemäß Beispiel 7 beträgt die Ausbeute 43%.
Beispiel 8
Palmitinhydroxamsäure
Palmitinhydroxamsäure
14,2 g Äthylpalmitat und 2 g Hydroxylamin werden in Gegenwart von 1,7 g Natriumsalz des 2-Hydroxychinolins
in 300 ml Äthanol bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 5 Stunden ist die Reaktion beendet.
Man erhält nach Umkristallisation aus einem Äthanol-Petroläther-Gemisch,
Siedebereich 40 bis 6O0C, (1:1) 11,7 g (85%) der Palmitinhydroxamsäure vom
F. 100 bis 1010C.
Verwendet man keinen Katalysator, so beträgt die Reaktionszeit etwa 2 Tage. Bei Verwendung von
0,95 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren gemäß Beispiel 8 beträgt die Ausbeute nach 5stündiger Umsetzung
46%.
Beispiel 9
Carbobenzoxy-tert.-butyl-i.-prulin
Carbobenzoxy-tert.-butyl-i.-prulin
Zu einer Lösung aus 11,5 g L-Prolin in 4n-Natronlauge
werden 100 ml Dimethylformamid, 50 ml Chloroform, 10,1 g Lhhiumsalz des 2-Hydroxypyridins und
36,6 g tert.-Butylpentachlorphenylcarbonat gegeben
und die erhaltene Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 100 ml Chloroform und
200 ml Wasser zugegeben, die Lösung durchgeschüttelt und die wäßrige Schicht mit 1 η-Salzsäure auf pH 2 eingestellt
und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Nach Aufarbeiten in vorgenannter Weise erhält man Carbobenzoxy-tert.-butyl-i.-prolin
vom F. 137"C in 79%iger Ausbeute,
Verwendet man Triäthylamin an Stelle des Lithiumsal/.es
von 2-Hydroxypyridin, so braucht man etwa 20 Stunden, um die gleiche Menge an Rcaklionspmdukl
zu erhalten. Hei Verwendung von 9,5 g 2-1 Iy-
droxypyridin im Verfahren gemäß Beispiel 9 beträgt die Ausbeute nach 3stündiger Umsetzung 54%.
Beispiel 10
N-Methyl-N'-phenylharnstoff
N-Methyl-N'-phenylharnstoff
15,1 g Phenyl-N-methylcarbamat, 9,3 g Anilin und
5,4 g Tetraäthylammoniumsalz des 2-Hydroxy-5-nitropyridins werden in 200 ml Äthanol 5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, nacheinander
mit 50 ml 1 n-Natriumcarbonatlösung, 50 ml 1 η-Salzsäure und 100 ml Wasser gewaschen und anschließend
getrocknet. Nach Einengen bis zur Trockne und Umkristallisieren aus 120 ml Äthanol erhält man
N-Methyl-N'-phenylharnstoff vom F. 150 bis 151° C als kristallines Produkt in einer Ausbeute von 91°/0.
Verwendet man Phenyl-N-methyldithiocarbamat an
Stelle von Phenyl-N-methylcarbamat, so erhält mar
N-Methyl-N'-phenylthiohamstoff vom F. 113°C ir 79%iger Ausbeute. In beiden Fällen ist die Reaktionsgeschwindigkeit
bei Abwesenheit des Katalysators be
to trächtlich niedriger als bei Verwendung des Kataly
sators.
Bei Verwendung von 1,9 g 2-Hydroxypyridin in Verfahren gemäß Beispiel 10 beträgt die Ausbeuti
56·/,,
10963
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur N-Acylierung von Aminogruppen enthaltenden anorganischen oder organischen Verbindungen, die am Stickstoffatom wenigstens ein Wasserstoffatom tragen, durch dere.i Umsetzung mit dem Ester einer Carbonsäure, der Kohlensäure oder Carbaminsäure oder deren Schwefelanalogen in Gegenwart von Pyridinverbindungen als Katalysatoren, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator ein Alkali-, ein quartäres Ammoniumsalz oder ein Erdalkalisalz einer Verbindung verwendet, die einen durch Hydroxyl- oder Mercaptoeruppen substituierten Pyridinring enthält.
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