DE2031826A1 - Verfahren zur N Acylierung - Google Patents

Verfahren zur N Acylierung

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DE2031826A1 DE19702031826 DE2031826A DE2031826A1 DE 2031826 A1 DE2031826 A1 DE 2031826A1 DE 19702031826 DE19702031826 DE 19702031826 DE 2031826 A DE2031826 A DE 2031826A DE 2031826 A1 DE2031826 A1 DE 2031826A1
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Description

"Verfahren zur N-Acylierung"
Priorität: 30. Juni 1969, Japan, Ur. 51061/69
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur N-Acylierung, insbesondere zur Herstellung von Acylierungsprodukten, die eine -C-N- oder eine r-C-N- Gruppierung enthalten.
Il Il .
0 S
Die Verwendung von Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden zur N-Acylierung z.B. von Aminen ist allgemein bekannt. Auch Garbonsäureester werden manchmal zur Acylierung verwendet. Sie sind jedoch im allgemeinen wenig reaktiv und sind deshalb in den meisten Fällen ungeeignet. Seit einiger Zeit werden in der Peptidsynthese sog. aktive Ester, z.B. p-Nitrophenylester oder mehrfach halogenierte Phenylester, in weitem Umfang angewendet. Die Reaktivität dieser reaktiven Ester ist zwar wesentlich höher als die der herkömmlichen Alkylester, Jedoch verläuft die Reaktion
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auch in diesem Fall manchmal zu langsam. Man hat deshalb versuuht, die Acylierungsgeschwindigkeit.durch Anwendung von Katalysatoren zu vergrößern (siehe R. Sshwyzer, M. Feurer und B. Iselin in "HeIv. Chim.. Acta", J58, 1955, 83; H.C. Beyerman und W. Maassen van den Brink in "Proc. Chem. Soc", 1963, S. 266; Nakamizo in "Bull. Chem. Soc. Japan, 42., 1969, 1071 und 1072).
Da von den Acylierungsmitteln die Alkylester, wie Methylester, billiger sind als z.B. Säurehalogenide, Säureanhydride oder aktive Ester, erscheint ihre Verwendung vom wirtschaftlichen Standpunkt her vorteilhaft. .
Aufgabe der Erfindung war deshalb,· ein wirtschaftlicheres Veras
fahren zur N-Acylierung zu entwickeln, das mit größerer Reaktionsgeschwindigkeit abläuft und bei dem außer den aktiven Estern auch die Alkylester verwendet werden können. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Somit betrifft die Erfindung ein Verfahren zur N-Acylierung mit Säureestern in Gegenwart von Katalysatoren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Katalysator ein Salz einer Verbindung, die einen Hydroxy- oder Mercapto-substituierten Pyridinring enthält, verwendet. · .
Die in dem Verfahren der Erfindung als Katalysatoren verwendeten Salze enthalten als Kation ein Metallion oder ein quartäres Ammoniumion. Bevorzugte Metalle sind z.B. Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium oder Kalium oder Erdalkalimetalle, wie Calcium. Bevorzugte quartäre Ammoniumionen enthalten Niederalkylreste, z.B. Äthylgruppen, als Substituenten. .
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ρ 20 >; 826.7 L*-niSAL. > -jut
Kyoiva Hakko Kogyo Co.j Ltd. υτ·^' 'ν1
u.Z.: F ^17C (Case 12-4) «V ■ <\ -^ · u - 22. Sept. 1970
p. I/Oii .ien ** vi«i^jn«y. * Vo/DP
Dariiberhinaus kann der Pyridinring außer der Hydroxy— oder Mercaptogruppe noch einen oder mehrere weitere Substituenten tragen, wie Hiederalkylrente mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methyl-, Äthyloder tert.-Butylgruppen, Arylreste, wie Phenyl- oder Tolylgruppen, Aralkylreste, wie Benzylgruppen, Niederalkoxyreste, wie Methoxy - oder Äthoxygruppen , Nitro- oder Cyangruppen. Außerdem kann der Substituent die Forin eines ankondensierten Ringes haben, so daß der Pyridinring mit einem weiteren Ring verbunden ist. Spezielle Beispiele hierfür sind Chinolin oder Isochinolin. M
Die für das Verfahren der Erfindung verwendeten Katalysatoren besitzen, verglichen mit herkömmlichen Katalysatoren, wie Essigsäure, 2-Hydroxypyridin oder 1,2,4-Triazol, eine außerordentlich
hohe kataDytische Aktivität. Zum Beispiel beträgt bei der Herstel-■ glycin-
lung des Carbobensoxy-L-phenylalanyl-Aert.-butylesters aus Carbobenzoxy-L-phenylalanin-p-nitropheny!ester und Glycin-tert.-butylester bei 300C in wasserfreiem Dioxan die katalytische Geschwindigkeitskonstante der Essigsäure etwa 50 (1. /Mol «Min.) und die
OO
des 2-Hydroxypyridins etwa ,40 (1. /Hol »Min.). Im Gegensatz hier- ^ zu beträgt die katalytische Geschwindigkeitskonstante z.B. des Natriumsalces-von 2-Hydroxypyridin etwa 20 000 (l.2/iiol2*Min.). Aufgrund dieser hohen katalytisehen Aktivität kann die Reaktionszeit bei dem Verfahren der Erfindung gegenüber den herkömmlichen Verfahren beträchtlich verkürzt werden. In einigen Fällen ist es sogar möglich, Acylierungen durchzuführen, die nach den herkömmlichen Verfahren nicht möglich sind.
Für das Verfahren der Erfindung geeignete, mindestens ein "tfasserstoffatom am Stickstoffatom enthaltende Verbindungen sind pri-
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.märe oder sekundäre Amine, z.B. Alkylamine, wie Methylamin, Arylamine, wie Benzylamin oder Anilinj substituierte Arylamine,' wie Nitranilin, heterocyclische Amine, wie Piperidin, Hydrazine oder substituierte Hydrazine, wie Phenylhydrazin, Amide oder
substituierte Amide, Harnstoff oder substituierte Harnstoffe, wie Thioharnstoff, Hydroxylamine oder substituierte Hydroxylamine/ Aminosäuren oder Peptide.
Für das Verfahren der Erfindung geeignete Ester enthalten als Säurekomponente vorzugsweise aromatische Carbonsäuren, gesättigte ^ aliphatische Carbonsäuren, Kohlensäuren oder Carbaminsäuren und w als Alkoholkomponente Alkyl-, Aryl- oder substituierte Arylalkohole. Auch Schwefelanaloge dieser Ester sind geeignet.
Das Verfahren der Erfindung laßt sich in weitem Umfang zur Herstellung verschiedener Carbonsäureamide oder -imide, wie Peptide, Polyamide, Hydrazide, Hydroxamsäuren, N-Acylamide, N-Acylguanidine, Harnstoffderivate, Urethanderivate oder Stickstoff enthaltende Heterocyclen mit einer Amidbindung, anwenden.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
v Beispiel 1 ·
Oarbobenzoxy-L-valyl-L-valin-methylester
Die Herstellung erfolgt nach der Reaktionsgleichung
Z-L-TaI-O—^\—NO2 + H-L-VaI-OMe
Z-L-Val-Val-OMe + HO
in der Z eine Carbobenzoxygruppe, VaI ein Valinrest und Me eine Methylgruppe darstellen.
■"■■■■
Valinmethylester, hergestellt aus 1,7 g Valininethylesterhydrochlorid, wird in 50 ml Äthylacetat gelöst und miyt 0,1.2 g des Natriumsalzes von 2-Hydroxypyridin versetzt. Bei Zugabe von 3»7 g
Garbobenzoxy-L-valin-p-nitrophenylester bei Raumtemperatur tritt sofortige Umsetzung ein und die Reaktionslösung färbt sich aufgrund der Bildung von p-Nitrophenol gelb. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß nach 20 Minuten die Umsetzung praktisch vollständig ist. Anschließend wird die Reaktionslösung 1 mal mit 30 ml Wasser, 5 mal mit 30 ml wässriger 1 η Natriumcarbonatlösung , 2 mal mit 30 ml 1 η Salzsäure und anschließend. 3 mal mit 50 ml Wasser gewaschen. Dann wird die organische Schicht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats wird das Filtrat unter vermindertem ■ Druck eingeengt und der ölige Rückstand wird aus einem Äthylacetat-Petroläther-Gemisch (1:3) umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 85 $. .
*' Siedebereich 12O-15O°C
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Analyse
• 62 C 7 H 7 N
ber.: 62 ,62' 7 ,74 7 ,69
gef.: ,83 ,69 ,45
Die Ausbeuten an. Carbobenzoxy-L-valyl-L-valin-methylester bei Verwendung des Natriumsalzes von 6-n-Amyl-2-hydroxypyridin, 5-Cyano-2-hydroxypyridin, 2-Hydroxy-4-methoxypyridin,
2-Hydroxy-6-phenylpyridin, ' 2-Hydroxy-6-phenäthylpyridin bzw. von 1-Hydroxyisochinolin anstelle des Natriumsalzes von 2-Hydroxypyridin betragen 72, 83, 81, 76, 80 bzw. 73 $.
Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß bei Durchführung der Reaktion ohne Katalysator nach 3 Stunden nur Spuren des gewünschten Produktes gebildet worden sind und daß selbst nach 92 Stunden eine große Menge des Ausgangsmaterials noch nicht umgesetzt ist.
Beispiel 2 Carbobenzoxy-L-phenylalanin-p-nitranilid
Zu einer Lösung aus 2,8 g p-Nitranilin und 2,66 g des Kaliumsalzes von 2-Hydroxypyridin in 50 ml Dimethylacetamid, werden 8,4 g Oarbobenzöxy-L-phenylalanin-p-nitrophenylester gegeben. Nach 25 stündigem Stehen bei Baumtemperatur werden 200 ml einer wässrigen 1 η Natriumcarbonatlösung zugesetzt und die Lösung zur Hydrolyse nichtumgesetzten Esters 1 Stunde gerührt. Anschließend wird mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird dann 6 mal mit 50 ml einer wässrigen 1 η Natrium carbonatlösung, 4 mal mit 50 ml einer 1-n Salzsäure und 3 mal mit
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70 ml 7/asser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird die organische Schicht eingeengt und man erhält nach Umkristallisieren aus einem Chloroform-Äther-Gemisch 6,1 g (73 $>) Carbobenzoxy-L-phenylalanin-p-nitranilid vom P. 2110C.
Analyse C23H21N3°5 :
• : 65 C 5 H N 02
ber. S 66 ,86 5 ,05 10, 19
gef. ,07 ,43 10,
Verwendet man das Kaliumsalz des 4-Hydroxypyridins anstelle des Kaliumsalzes von 2-Hydroxypyridin, so erhält man das gewünschte ■ Produkt in 52 #iger Ausbeute. Ohne Katalysator tritt überhaupt keine Reaktion ein. . ·
Beispiel 3 Carbobengoxy-L-valin-benzylamid
In einer Lösung aus 1,1 ml Benzylanin in 200 ml Dichlormethan werden 0,13 g des Natr.iümealzee von 2-Mercaptopyridin suspendiert. Hierzu werden 5,0 g Carbobenzoxy-L-valin-pentachlorphenylester gegeben. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß nach M etwa 10 Minuten die Hälfte der Ausgangsstoffe verbraucht ist. Die Weiterverarbeitung nach 3 Stunden erfolgt gemäß Beispiel 2. Nach Einengen der Dichlormethan-Schicht erhält man 3,1 g (91 $) verunreinigter Kristalle. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 2,7 g nadeiförmige Kristalle dee Carbobenzoxy-L-valinbenzylamidsvom F. 174,5°C.
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Analyee C2oH24N2°3 '"
C • H N
ber.: 70,56' 7,11 8,23
gef .j 70» 64 6,81 8,23
Wird die Reaktion ohne Katalysator ausgeführt, so ist nach etwa einem Tag die Hälfte der Ausgangsstoffe, verbraucht.
Beispiel 4
N-Benzylacetamid · ■
Eine Lösung aus 2,1 g Benzylamin, 7,4 g Methylacetat und 1,5 g Natriumsalz des 4,6-Dimethyl-2-hydroxypyridins in 30 ml Dimethy1-acetamid wird 4f5 Stunden auf etwa 780C erhitzt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Benzylamin bis auf Spuren umgesetzt ist. Dann wird die Lösung mit 200 ml V/asser und 0,9 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und anschließend 3 mal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Nach Waschen mit 100 ml Y/asser und Trocknen mit Natriumsulfat wird die organische Schicht eingeengt und auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus 300 ml eines Äther-Petroläther-Gemisches (1:1) erhält man 2,5 g (84 $>) N-Benzylacetamid als nadelförraige Kristalle vom P. 60,5 bis 620C.
Verwendet man keinen Katalysator, so erhält man nur eine sehr kleine Menge des gewünschten Produktes und der größte Teil des Benzy!amins wird unverbraucht zurückgewonnen.
Siedebereich 12O-15Ö°C
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Beispiel 5 N-CCarbobenzoxyfilyeylKpiperidin
Eine Lösung aus 8,5 g Piperidin und 1,2 g Natriumsalz des 3-Hydroxypyridins in 100 ml Äthylacetat wird mit 28,5 g Carbobenzoxyglycyl-phenylester versetzt und be.i Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktion tritt unmittelbar ein und ist nach 2 Stunden beendet.
Nach Aufarbeiten in vorgenannter Weise erhält man zunächst ein Öl, das nach Kristallisation in einem Aceton-Wasser-Gemisch 18,7 g (68 fo) kristallines N-(CarbobenzoxyglycyD-piperidin vom Fo 111—1120G ergibt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt hierbei *.
nur einen einzigen Fleck. Beim Aufarbeiten der Mutterlauge er- ~ hält man nochmals 5,9 g (21 ψ) kristallines Produkt vom F. 109,5
bis 1120C. 20N2°3 • Fraktion) •
•		 7 H N 14
Analyse C-icH (erste C . 7 ,30 10, 06
ber. 65,19 ,50- 10,
gef. 9
m 		65,12
• -
« *
Verwendet man Oarbobenzoxyglycin-thiophenylester anstelle von
Garbobenzoxyglycin-phenylester, so ist die Reaktion bereits nach einer Stunde abgeschlossen und man erhält das gewünschte Produkt in 93 %iger Ausbeute.
Wird bei Verwendung des Phenylesters die Umsetzung ohne Kataly- ■ sator durchgeführt, so erhält man nach 6,5 Stunden nur 44 ?<> des kristallinen Produktes. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Produkt noch eine große Menge an nicht umgesetztem Carbobenzoxyglycin-phenylester enthält. Dies zeigt, daß der Katalysator sehr wirksam ist.. 0 0 9 8 8 A / 2 2 6 5
Beispiel 6
^Amino-G-hydrox'y^-mercaptopyrimjdin.
°i57 g Cyanessigsäureäthylester und 0,38 g Thioharnstoff werden
in Gegenwart von 1,17 g Natriumsalz des 2-Hydroxypyridins in 3 ml unter
Methanol V Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion werden 4 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 0,58 ml Essigsäure neutralisiert. Man erhält hierbei das gewünschte Monohydrat als kristallinen Niederschlag in 82 #iger Ausbeute. Das UV-Absorptionsspektrum stimmt Sufc mit den in der Literatur angegebenen Y/erten überein.
Bei Verwendung von Harnstoff, Guanidin oder Acetamidin anstelle von Thioharnstoff erhält man das entsprechende substituierte Pyrimidin.
Verwendet man bei den vorgenannten Reaktionen kein.Natriumsalz des 2-Hydroxypyridins oder ersetzt man dieses durch die äquimolare Menge an Triäthylamin, so erhält man keines der gewünschten Produkte. - "
Beispiel 7 N-Benzoyl-N'-pheny!hydrazin
Eine Lösung aus 2,16 g Phenylhydrazin und 3,22 g Benzoesäurecyanmethylester wird in Gegenwart von 1,14 g Calciumsalz des
2-Hydroxypyridins in 10 ml Äthanol eine Stunde auf 500C erhitzt.
Man erhält N-Benzoyl-N'-phenylhydrazin vom P. 1700C in 88 $iger Ausbeute.
Wird die vorgenannte Reaktion unter den gleichen Bedingungen, jedoch ohne den Katalysator, durchgeführt-, so beträgt die Ausbeute
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nur 23
Beispiel 8
t Palmitinhydroxacslture
14,2 g Äthylpaliaitat und 2g Hydroxylamin werden in Gegenwart von 1,7 g Natriumsalz des 2-Hydroxychinolins in 300 ral Äthanol bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 5 Stunden ist die Reaktion beendet. Man erhält nach Umkristallisation aus einem Äthanol-Petrol-
äther-Gemiseh (1:1) 11,7 g (85 $>) der PalmitinhydroxamsKure vom
P. 100 bis 1010C.
Verwendet man keinen Katalysator, so beträgt die Reaktionszeit etwa 2 Tage. . ..'■'*'
Beispiel 9 ' Carbobenzoxy-tert.-butyl-L-prolin
Zu einer Lösung aus 11,"5 g L-Prolin in 4 η Natronlauge werden 100 ml Dimethylformamid, 50 ml Chloroform, 10,1 g Lithiumsalz des 2-Hydroxypyridins und 36,6 g tert.-Butylpentachlorphenylcarbonat gegeben und die erhaltene Lösunp 3 Stunden bei Raumtem-" peratur gerührt. Tann werden 100 ml Chloroform und 200ml Wasser zugegeben, die Lösung durchgeschüttelt und die wässrige Schicht mit 1 η Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Nach Aufarbeiten in vorgenannter Y/eise erhält man . Carbobenzoxy-tert.-taityl-L-prolln vom P. 1370C in 79 ?iiger Ausbeute,
Verwendet man Triäthylamin anstelle des Lithiumsalzes von 2-Hydroxypyridin, so braucht man etwa 20 Stunden, um die gleiche Menge an Reaktionsprodukt zu erhalten.
*'Siedebereich 40-6O0C
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Beispiel 10
N-Methyl-N'-pheny!harnstoff ' ' ·
15t 1 g Pheny 1-N-me thy Ic arbamat, 9",2 g Anilin und 5,4 g T'etraäthylammoniumsalz des 2-Hydroxy-5-nitropyridins werden in 200 ml
unter
Äthanol 5 Stunden"V Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, nacheinander mit 50 ml 1 η Natriumcarbonatlösung, 50 ml 1 η Salzsäure und 100 ml Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Nach Einengen bis zur Trockne und Umkristallisieren aus 120 ml Äthanol erhält man N-Methyl-N'-pheny!harnstoff vom P. 150 bis 1510C als kristallines Produkt in einer Ausbeute von 91 #·
Verwendet man Phenyl-N-methyldithiocarbamat anstelle von Phenyl-N-methylcarbamat, so erhält man N-Methyl-H'-phenylthioharnstoff vom P. 1130C in 79 #iger Ausbeute. In beiden Fällen ist die Reaktionsgeschwindigkeit bei Abwesenheit des Katalysators beträchtlich niedriger als bei Verwendung des Katalysators.
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Claims (9)

  1. P ate nt a η s ρ r ü' c h e
    Verfahren zur N-Acylierung mit Säureestern in Gegenwart von Katalysatoren, d ad u r c h g ek e η η ζ e i c h η e t , daß man als Katalysator ein Salz einer Verbindung, die einen Hydroxy- oder Mercapto-substituierten Pyridinring enthält, verwendet.
  2. 2. Verfahren nach.Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz ein Alkali-, Erdalkali- oder quartäres Ammoniumsalz, insbesondere ein Alkalisalz, verwendet.
  3. 3· Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß M man ein Salz eines Hydroxypyridine-verwendet;
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man das Uatriumsalz des 2-Hydroxypyridins verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als einen Pyridinring enthaltende Verbindung Ghinolin oder ein Isochinolin verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
    man eine Verbindung verwendet, deren Pyridinring zusätzlich zur (Ά Hydroxy- oder Mercapto-Gruppe einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenylgruppen, Phenylalkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest, Alkoxyreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Nitro- oder Cyangruppen enthält.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
    daß man als Säureester einen Carbonsäure-, Kohlensäure- oder Carbaminsäureester, oder deren Schwefelanaloge verwendet.
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  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit einer organischen Stickstoff enthaltenden Verbindung durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Peptid verwendet.
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DE2031826A 1969-06-30 1970-06-26 Verfahren zur N-Acylierung von Aminogruppen enthaltenden anorganischen oder organischen Verbindungen Expired DE2031826C3 (de)

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