AT201067B

AT201067B - Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffen

Info

Publication number: AT201067B
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1957-11-07
Filing date: 1957-11-07
Publication date: 1958-12-10

Description

EMI1.1

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Arylsulfonyl-harnstoffe mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Als blutzuckersenkende Wirkstoffe haben sich der N-Sulfanilyl-N'-n-butyl-harnstoff und der N- - (4 - Methyl- benzol- sulfonyl) - NI - n - butyl- harnstoff in umfangreicher klinischer Erprobung für die perorale Behandlung von Diabetes mellitus geeignet erwiesen. Beide Verbindungen wurden auch bereits in die Praxis eingeführt.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass N'-substituierte N-Arylsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R einen Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylrest bedeutet, eine entsprechende Senkung des Blutzuckerspiegels schon in wesentlich geringeren Dosen bewirken und sich überdies durch eine gleichmässige, langanhaltende Wirkung auszeichnen.

Man kann die vorstehend definierten Verbindungen herstellen, indem man p-Fluor-benzolsulfonamid oder ein Alkalisalz desselben mit einem Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkyl-isocyanat der allgemeinen Formel
EMI1.3
oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylcarbaminsäure der allgemeinen Formel
EMI1.4

EMI1.5
(p-Fluor-benzolsul-fonyl)-guanidin partiell zum entsprechenden Harnstoff hydrolysiert. Geeignete funktionelle Derivate von Carbaminsäuren sind insbesondere deren Ester, z. B. niedermolekulare Alkylester, oder deren Halogenide, sowie die Amide, d. h. Harnstoffe der Formel R-NH-CO-NH2, und die Nitrile, d. h. Cyanamide der Formel R-NH-CN, bei deren Anwendung zunächst die oben genannten Guanidine entstehen.

An Stelle von Isocyanaten können auch die leicht zu solchen zersetzbaren Azide, N-Brom-amide und N-Chlor- amide von Carbonsäuren der Formel R-COOH verwendet werden.

Im weiteren kann man die oben definierten Verbindungen auch herstellen, indem man ein Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylamin der allgemeinen Formel
EMI1.6
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit p-F1uor-benzolsulfonyl-isocyanat oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat der p- Fluor-benzolsulfony1carbaminsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, umsetzt und gegebenenfalls das zunächst erhaltene N'-substituierte N- (p-Fluor-benzolsulfonyl)guanidin partiell zum entsprechenden Harnstoff hydrolisiert. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der genannten Carbaminsäure kommen auch hier insbesondere deren Ester, z. B. niedermolekulare Alkylester, oder deren Halogenide, z.

B. das Chlorid, sowie das Amid und das Nitril, d. h. der N- (p-Fluor-benzolsulfonyl)harnstoff und das N- (p-Fluor-benzolsulfonyl)cyanamid, in Frage. Aus der letztgenannten Verbindung entstehen bei der Umsetzung mit Aminen zunächst die oben genannten Guanidine.

Schliesslich kann man zur Herstellung der neuen N'-substituierten N- - (p - Fluor - benzolsulfonyl) - harnstoffe auch p-Fluor-benzolsulfohalogenide der allgemeinen Formel
EMI1.7
worin X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Äther der Isoform eines Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylharnstoffes, insbesondere mit einem Methyl- oder Äthyläther, umsetzen und den zunächst erhaltenen N'-substituierten N- (p-Fluorbenzolsulfonyl)-isoharnstoffäther partiell, insbesondere mittels Salzsäure, zum entsprechenden Harnstoff hydrolysieren.

Als Kondensationsmittel, insbesondere für das erstgenannte und zweitgenannte Herstellungsverfahren, können basische Kondensationsmittel, wie z. B.-Alkalialkoholate, Pyridin oder Tri- äthylamin, Verwendung finden und kommen insbesondere dann in Betracht, wenn die Reaktion unter Freisetzung einer Säure vor sich geht. Beim

erstgenannten Herstellungsverfahren kann man das p-Fluor-benzolsulfonamid auch vor der Um- setzung durch Behandlung mit einer Alkali- verbindung in ein Alkalisalz überführen und, an Stelle des freien Sulfonamids in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, dessen vorgebildete Alkalisalze zur Umsetzung verwen- den.

Anderseits kommt als Kondensationsmittel für die Umsetzungen von p-Fluor-benzol-sulfon- amid oder von Aminen mit Alkyl-, Alkenyl-oder
Cycloalkylcyanamiden bzw. mit p-Fluor-benzol- sulfonyl-cyanamiden insbesondere Chlorwasser- stoff in Betracht.

Das 4-Fluor-benzolsulfonamid lässt sich bei- spielsweise mit dem Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n- Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, ss-Methy1-pentyl-, n-Octyl-, ss-Äthyl-hexy1-, Allyl-, Crotyl-, Meth-
EMI2.1

Cyclohexyl-isocyanatVerfahren geeignete Amine sind beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl, n-
Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, ss-Methyl-pentyl-, n-Octyl-, ss-Äthyl- hexyl-, Allyl-, Crotyl-, Methallyl-, Cyclopentyl-,
Cyclohexyl-und Endomethylen-cyclohexylmethyl- amin, während von diesen Aminen sich ableitende
Carbaminsäurederivate im erstgenannten Her- stellungsverfahren an Stelle der Isocyanate ver- wendbar sind.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbin- dungen der allgemeinen Formel I lassen sich in üblicher Weise in beständige wasserlösliche Alkali- salze überführen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffe näher erläutern. Teile bedeuten darin
Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in
Centigraden angegeben.

Beispiel l : 17, 5 Teile p-Fluor-benzolsulfon- amid werden in 50 Vol.-Teilen Aceton gelöst und durch Versetzen mit 20 Vol.-Teilen 5-n.

Natronlauge in das Natriumsalz übergeführt.

Hierauf lässt man unter Rühren 10 Teile nButylisocyanat zutropfen. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Gemisch noch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Aceton wird anschliessend unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und von wenig unlöslichem Nebenprodukt abfiltriert. Durch Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Salzsäure unter gutem Rühren wird der N- (p-Fluor-benzolsulfonyl)-N'- n-butyl-hamstoff ausgefällt. Aus Alkohol umkristallisiert, schmilzt die reine Substanz bei 98-100 .

Man kann auch vorher gebildetes p-Fluorbenzolsulfonamid-natrium (19, 7 Teile) verwenden oder auch dessen Herstellung mit Natriumcarbonat an Stelle der Natronlauge vornehmen. Ebenso eignet sich z. B. das Kaliumsalz des Sulfonamids als Ausgangsstoff. An Stelle von Aceton-Wasser kann Alkohol-Wasser als Lösungsmittelgemisch verwendet werden. Die Reaktion kann aber auch wasserfrei, z. B. in Alkohol, Aceton, Benzol,
Nitrobenzol durchgeführt werden.
Beispiel 2 : 23, 3 Teile N- (p-Fluor-benzol- sulfonyl) -carbaminsäure-methylester werden mit
8 Teilen Isobutylamin in 50 Vol.-Teilen Glykol- monomethyläther 4 Stunden unter Rückfluss ge- kocht.

Anschliessend engt man das Reaktions- gemisch im Vakuum ein, löst den Rückstand in verdünntem wässerigem Ammoniak, filtriert, entfärbt das Filtrat mit Tierkohle und fällt daraus das Reaktionsprodukt durch Ansäuern mit ver- dünnter Salzsäure.

Nach Umkristallisieren aus 120 Vol.-Teilen Benzol erhältman denN- (p-Fluor-benzolsulfonyl)- N'-isobutyl-harnstoff als weisse Nadeln, die bei
152, 5-154, 5 schmelzen.

Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 20, 1 Teilen p-Fluor-benzol-sulfonylisocyanat in 100 Vol.- Teilen absolutem Toluol werden unter Rühren und gutem Kühlen bei 10-20 8 Teile sek.

Butylamin, gelöst in 18 Vol.-Teilen Toluol, zugetropft. Nach Abklingen der Reaktion wird noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum abgesaugt. Der Rückstand wird in verdünntem wässerigem Ammoniak gelöst, filtriert und mit Tierkohle entfärbt. Anschliessend wird der N- (p-Fluor-benzolsulfonyl)-N'-sek. butyl-harnstoff mittels verdünnter Salzsäure ausgefällt. Aus Alkohol kristallisiert die Substanz in farblosen Nadeln, welche bei 129-131 0 schmelzen.

Beispiel 4 : 17, 5 Teile p-Fluorbenzolsulfon- amid werden mit 13, 1 Teilen n-Propylcarbaminsäure-äthylester in 50 Vol.-Teilen Methylcellosolve unter Rückfluss gekocht. Der nach dem Einengen am Vakuum erhaltene Rückstand wird in J verdünntem, wässerigem Ammoniak gelöst und filtriert. Aus dem mit Tierkohle entfärbten Filtrat erhält man das Reaktionsprodukt durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure in der Kälte.

Durch Umkristallisieren aus Alkohol wird N-p- Fluorbenzolsulfonyl- N2-n-propylharnstoff erhal- ten, der bei 129-1300 schmilzt.
EMI2.2
:100 -Teilen Aceton und 100 Vol.-Teilen 5 N-] Natronlauge werden bei 0-100 portionenweise 19, 5 Teile p-Fluorbenzolsulfochlorid unter Rühren zugegeben und anschliessend 2 Stunden bei 15- 200 weitergerührt. Die alkalische Lösung wird mit 2 N-Salzsäure angesäuert und der J Niederschlag abfiltriert. Der so erhaltene Isoharnstoffäther wird zur Zersetzung eine Stunde in 500 V ol. - Teilen 10%iger Salzsäure am Rückfluss erhitzt.

Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit
EMI2.3
butylharnstoff aus dem Filtrat durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure gefällt. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man die Reinsubstanz, die bei 98-100"schmilzt.

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise erhält man z. B. auch den N- (p-Fluor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-harnstoff vom

EMI3.1
;160-162 , und den N- (p-Fluor-benzolsulfonyl)N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 145, 5 bis 147 .

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N'substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffen der allgemeinen Formel EMI3.2 worin R einen Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man pFluor-benzol-sulfonamid oder ein Alkalisalz desselben mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel EMI3.3 oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat, insbesondere einem Ester, Halogenid, dem Amid oder Nitril, einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel EMI3.4 gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt und das allenfalls zunächst erhaltene N'-substituierte N- (p-Fluor-benzolsulfo- nyl)-guanidin partiell zum entsprechenden Harnstoff hydrolysiert, oder dass man ein Amin der allgemeinen Formel EMI3.5 worin R die oben angegebene Bedeutung hat,

mit p-Fluor-benzolsulfonyl-isocyanat oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat, insbesondere einem Ester, Halogenid, dem Amid oder Nitril der p-Fluor-benzolsulfonylcarbaminsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensations- EMI3.6 (p-Fluor-benzolsulfo-nyl)-guanidin partiell zum entsprechenden Harnstoff hydrolysiert, oder dass man ein p-Fluor-benzolsulfohalogenid der allgemeinen Formel EMI3.7 worin X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Äther der Isoform eines Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylharnstoffs umsetzt und den zunächst erhaltenen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-isoharnstoffäther partiell, insbesondere mittels Salzsäure, zum entsprechenden Harnstoff hydrolysiert.