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Verfahren zur Herstellung von N'-substituierten N-Thiophensulfonylharnstoffen
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer N'-substituierter N-Thiophensulfonylharnstoffe.
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Es wurde gefunden, daB N'-substituierte N-Thiophensulfonylharnstoffe
der allgemeinen Formel
in der R einen niedrigmolekularen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Cycloalkylrest,
X und/oder Y Wasserstoffatome oder Halogenatome bedeuten, eine starke Senkung des
Blutzuckerspiegels bewirken.
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Die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Verbindungen wurde an Kaninchen
nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen bestimmt, die auf dem Prinzip der
Reduktion von Ferricyankalium durch den Blutzucker und jodometrische Titration des
überschüssigen Ferricyankaliums beruht.
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Für diese Bestimmung wurde den Versuchstieren eine Dosis von 100 mg
Substanz je Kilogramm intravenös verabreicht. Der vor der Injektion der Wirkstoffe
festgestellte Blutzuckergehalt wird gleich 100% gesetzt. Die Blutzuckergehaltsbestimmung
erfolgte dann in bestimmten Zeitabständen nach der Injektion. Die dabei ermittelten
Blutzuckerwerte sind in der folgenden Tabelle in Prozenten des ursprünglichen Wertes
(100%) ausgedrückt. Die maximal erzielte Blutzuckersenkung entspricht dem Wert des
minimalen Blutzuckergehaltes, der je nach dem verwendeten Wirkstoff nach 2 bis 10
Stunden erreicht ist. Die erhaltenen Werte sind Mittelwerte aus 5 bis 10 Versuchstieren.
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Die Versuche wurden mit den folgenden Verbindungen N-(5-Brom-2-thiophensulfonyl)-N'-n-butylharnstoff
(I) N-(5-Chlor-2-thiophensulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (II) N-(5-Chlor-2-thiophensulfonyl)-N'-isoamylharnstoff
(III) durchgeführt und diese Substanzen in ihrer blutzuckersenkenden Wirkung mit
dem bekannten N - (4 - Methyl - benzolsulfonyl) - N'- n - butylharnstoff (IV), der
eine bemerkenswerte blutzuckersenkende Wirkung besitzt (Deutsche Medizinische Wochenschrift,
81 [1956], S. 823 bis 846 und S. 887 bis 906), verglichen. Hierbei wurden die folgenden
Ergebnisse erhalten: Blutzuckergehalt nach der intravenösen Applikation von 100
mg Substanz/kg Kaninchen
| Verbindung |
| I 11 1 III I IV |
| Zeit nach der Applikation Tierzahl |
| 10 5 1 6 10 |
| Blutzucker |
| in % des Ausgangswertes |
| 0 Stunde ............... 100 100 100 100 |
| 1 Stunde ............... 87 71 90 77 |
| 2 Stunden .............. 69 66 71 _71 |
| 3 Stunden .............. _63 65 62 72 |
| 4 Stunden .............. 63 63 59 74 |
| 7 Stunden .............. 64 59 _56 79 |
| 10 Stunden .............. 69 47 62 79 |
| 24 Stunden .............. 103 120 105 100 |
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daB die Verfahrensprodukte eine bessere blutzuckersenkende
Wirkung besitzen als der bekannte, für den gleichen Zweck verwendete N-(4-Methyl=benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff.
Die Werte der maximal
erzielbaren Senkung des Blutzuckerspiegels
(unterstrichen) liegen bei den neuen Verbindungen I bis III um 8 bis 24°/o niedriger
als bei der bekannten Vergleichsverbindung IV.
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Die neuen N'-substituierten N-Thiophensulfonylharnstoffe werden dadurch
hergestellt, daß man 1. ein Thiophensulfonamid der allgemeinen Formel
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, oder dessen Alkalisalz in an
sich bekannter Weise a) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-N=C=O in der
R die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt oder in an sich bekannter Weise b)
mit einem Ester, Halogenid, Amid oder Nitril einer Carbaminsäure der allgemeinen
Formel R - NH - COOH in der R die gleiche Bedeutung wie oben hat, gegebenenfalls
in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt und das gegebenenfalls erhaltene
N'-substituierte N-Thiophensulfonylguanidin zum entsprechenden N'-substituierten
N-Thiophensulfonyl-harnstoff hydrolysiert, oder 2. ein Amin der allgemeinen Formel
R-NH2 in der R die gleiche Bedeutung wie oben hat, in an sich bekannter Weise a)
mit einem Thiophensulfonylisocyanat der allgemeinen Formel
umsetzt oder in an sich bekannter Weise b) mit einem Ester, Halogenid, Amid bzw.
Nitril einer Thiophensulfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel
gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, umsetzt und das gegebenenfalls
erhaltene N'-substituierte N-Thiophensulfonylguanidin zum entsprechenden N'-substituierten
N-Thiophensulfonylharnstoff hydrolysiert oder 3. ein Thiophensulfonylhalogenid der
allgemeinen Formel
in der Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem
Methyl- oder Äthyläther der Isoform eines substituierten Harnstoffs der allgemeinen
Formel H2N-CO=NH-R in der R die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt und den
erhaltenen N'-substituierten N-Thiophensulfonyl-isoharnstoffäther, zum entsprechenden
N`-substituierten N-Thiophensulfonylharnstoff hydrolysiert.
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Als Kondensationsmittel können für die unter 1, b) und 2, b) genannten
Arbeitsweisen basische Kondensationsmittel, z. B. Alkalialkoholate, Pyridin oder
Triäthylamin verwendet werden. Diese kommen insbesondere dann in Betracht, wenn
die Reaktion unter Freisetzung einer Säure vor sich geht. Bei der unter 1, b) genannten
Methode kann man die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Thiophensulfonamide auch
vor der Umsetzung durch Behandlung mit einer Alkaliverbindung in ein Alkalisalz
überführen und dieses in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels zur Umsetzung
bringen. Wird bei den unter 1, b) und 2, b) angegebenen Verfahren als Reaktionskomponente
ein Nitril einer entsprechenden Carbaminsäure verwendet, so kommt als Kondensationsmittel
insbesondere Chlorwasserstoff in Betracht.
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Für die unter Ziffer 1 und 3 genannten Arbeitsweisen können als Thiophensulfonamide
und -halogenide beispielsweise die Amide bzw. Chloride der folgenden Thiophensulfonsäuren
verwendet werden 2-Thiophensulfonsäure, 5-Chlor-2-thiophensulfonsäure, 4,5-Dichlor-2-thiophensulfonsäure,
3-Brom-2-thiophensulfonsäure, 5-Brom-2-thiophensulfonsäure, 3,4-Dibrom-2-thiophensulfonsäure,
4,5-Dibrom-2-thiophensulfonsäure, 3-Thiophensulfonsäure und 2,5-Dibrom-3-thiophensulfonsäure.
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Die Amide der genannten Säuren lassen sich beispielsweise mit dem
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Amyl-,
Isoamyl-, n-Hexyl-, ß-Methylpentyl-, Allyl-, Crotyl-, Methallyl-, Cyclopentyl- oder
Cyclohexyl-isocyanat, -carbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenid, -carbaminsäureamid
oder -carbaminsäurenitril, umsetzen.
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Geeignete Amine für die unter Ziffer 2 genannten Arbeitsweisen sind
beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-,
sek. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, ß-Methyl-pentyl-,Allyl-, Crotyl-, Methallyl-,
Cyclopentyl- oder Cyclohexylamin.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen N'-substituierten
N-Thiophensulfonylharnstoffe. Hierbei bedeuten Teile Gewichtsteile, Volumteile sind
in Kubikzentimeter und die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 24,2 Teile 5-Brom-2-thiophensulfonsäureamid werden in 50
Volumteilen Aceton gelöst und durch Zugabe von 20 Volumteilen 5 n-Natronlauge in
das Natriumsalz übergeführt. Hierauf läßt man zu dem Gemisch unter Rühren 10 Teile
n-Butylisocyanat zutropfen. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das
erhaltene Reaktionsgemisch noch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das
Aceton unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und
das unlösliche
Nebenprodukt abfiltriert. Durch Ansäuern des Filtrates
mit verdünnter Salzsäure unter gutem Rühren wird der N-(5-Brom-2-thiophensulfonyl)-N'-n-butylharnstoff
ausgefällt. Zur weiteren Reinigung wird das Reaktionsprodukt in verdünntem Ammoniak
gelöst, die Lösung mit Tierkohle entfärbt und das Verfahrensprodukt durch Zugabe
von verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus
Äthanol schmilzt die reine Substanz bei 125 bis 127°. Die Ausbeute beträgt 82 bis
850% der Theorie. Beispiel 2 22,1 Teile 2-Thiophensulfonyl-carbaminsäuremethylester
werden mit 8 Teilen n-Butylamin in 50 Volumteilen Glykolmonomethyläther 4 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt,
der erhaltene Rückstand in verdünntem Ammoniak gelöst, die Lösung filtriert, das
Filtrat mit Tierkohle entfärbt und daraus der N-(2-Thiophensulfonyl)-N'-n-butylharnstoff
mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Nach der Umkristallisation aus Äthanol schmilzt
die Substanz bei 152 bis 154,5°. Die Ausbeute beträgt 72 bis 800% der Theorie. Beispiel
3 19,75 Teile 5-Chlor-2-thiophensulfonsäureamid werden mit 13,1 Teilen n-Propylcarbaminsäureäthylester
in 50 Volumteilen Äthylenglykohnonomethyläther unter Rückfluß 6 Stunden gekocht.
Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand in verdünntem
Ammoniak gelöst, die Lösung filtriert, das Filtrat mit Tierkohle entfärbt und hieraus
das Reaktionsprodukt mit verdünnter Salzsäure in der Kälte ausgefällt.
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Durch Umkristallisation des Niederschlags aus Alkohol erhält man reinen
N-(5-Chlor-2-thiophensulfonyl)-N'-n-propylharnstoff vom F. 170,5 bis 172,5". Die
Ausbeute beträgt 72 bis 76% der Theorie. Beispiel 4 Eine Lösung, bestehend aus 8
Teilen n-Butylamin und 18 Volumteilen absolutem Toluol, wird unter gutem Rühren
und Kühlen bei 10 bis 20° zu 28,2 Teilen 5-Brom-2-thiophensulfonylisocyanat, die
in 100 Volumteilen absolutem Toluol gelöst sind, zugetropft. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch noch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf die Lösung im
Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in verdünntem Ammoniak gelöst, die
Lösung mit Tierkohle entfärbt und filtriert. Aus dem farblosen Filtrat wird derN-(5-Brom-2-thiophensulfonyl)-N'-n-butylharnstoff
mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Die Substanz schmilzt nach der Umkristallisation
aus Alkohol bei
125 bis l27°. Die Ausbeute beträgt 82 bis 86% der Theorie.
Beispiel 5 Zu einer Lösung, bestehend aus 17 Teilen n-Butylisohärnstoffmethyläther-hydrochlorid,
100 Volumteilen Aceton und 100 Volumteilen 5 n-Natronlauge werden bei 0 bis 10°
portionenweise 18,25 Teile 2-Thiophensulfonylchlorid innerhalb von 30 Minuten unter
Rühren zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird anschließend 2 Stunden bei 15 bis
20° weitergerührt. Die alkalische Lösung wird dann mit 2 n-Salzsäure angesäuert
und der gebildete Isoharnstoffäther ab-
| -')2__1H_ t C-NH-R |
| t ' - Schmelzpunkt |
| 2#4 |
| 1 ! H u -C3H7 ' 140 bis 140,5° |
| 1i so - -- C37 147 bis 148,5° |
| 1-1 @ iso C.iH" 179,5 bis 182,5° |
| H ; sek. C,H9 162,5 bis 163,5° |
| H , iso --- C5Hll 133,5 bis 135,5° |
| 6 H Cyclohexyl 191 bis 192° |
| 7 Cl iso -- C3H7 155 bis 156,5° |
| 8 Cl n - C4H9 132,5 bis 133,5° |
| 9 Cl iso - C4H9 163 bis 164° |
| 10 Cl sek. C4H9 127,5 bis 129° |
| 11 Cl iso - CSHii i 132 bis 133> |
| 12 . Cl - CH2 - CH = CH2 131,5 bis 132° |
| 13 Br n - C3H7 165 bis 166,5° |
| 14 Br iso - C3H7 165,5 bis 167,5° |
| 15 Br iso - C4H9 166 bis 167,5° |
| 16 Br sek. C4H9 135 bis 136° |
| 17 Br iso - C5H11 131,5 bis 133° |
| 18 Br Cyclohexyl 176,5 bis 177° |
und die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel
| Nr. X Y R Schmelzpunkt |
| 19 Br Br n-Butyl 185 bis 186° |
| 20 Cl Cl n-Butyl 159 bis 161' |