DE1056116B - Verfahren zur Herstellung von N'-substituierten N-p-Fluorbenzolsulfonyl-harnstoffen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND!

DEUTSCHES ^VftS^ PATENTAMT

ία 12 ο 17/03

INTERNAT KL C 07 C

AUSLEGESCHRIFT 1056116

G 22629 TVb/12 ο

ANME LDEjTA G 26 JULI 1957

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGAB^ DER AUSLEGESCHKIPT 30 APKIL 1959

Als blu1 zuckersenkende Wirkstoffe haben sich der N-Sulfaniryl-N'-n-butyl-hamstoff und der N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff m umfangreicher klinischer Erprobung fm die perorale Behandlung von Diabetes meUitus geeignet erwiesen Beide Verbindungen wurden auch bereits in die Praxis eingeführt

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß N'-substituierte N-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-harnstoffe der allgemeinen Formel

SO₂-NH-CO-NH-R I

worm R einen _Alky_l-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, eine entsprechende Senkung des Blutzuckerspiegels schon m wesentlich geringeren Dosen bewirken und sich überdies durch eine gleichmäßige, langanhaltende Wirkung auszeichnen

Man kann die vorstehend defimeiten Verbindungen herstellen, indem man p-Fhiorbenzolsulfonamid oder em Alkahsalz desselben mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylisocyanat der allgemeinen Formel

R-N = C= O

II

oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Alkyl-, Alken}?!- oder Cycloalkylcarbaminsaure der allgemeinen Formel

R —NH-COOH, III

gegebenenfalls m Gegenwart eines Kondensationsmittels, umsetzt und das gegebenenfalls zunächst erhaltene N'-substituierte N-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-guanidm partiell zum entsprechenden Harnstoff hydrolysiert Geeignete funkhonelle Derivate von Carbonsauren sind insbesondere deren Ester, ζ B niedermolekulare Alkylester, oder deren Halogenide, sowie die Amide, d h Harnstoffe der Formel

R-NH-CO-NH₂,
und die Nitrile, d h Cyanamide der Formel

R-NH- CN,

bei deren Anwendung zunächst die obengenannten Guanidine entstehen An Stelle von Isocyanaten können auch die leicht zu solchen zersetzbaren Azide, N-Bromamide und N-Chlor-amide von Carbonsäuren der Formel R — COOH verwendet werden

Man kann die oben definierten Verbindungen auch herstellen, indem man em Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylamm der allgemeinen Formel

R-NH,

IV

Verfahren zu}: Herstellung

von N'-substituierten
N-p-Fluorbenzolsu][fonyl-harnstoffen

Anmelder:

J. R. Geig^ A.-G.,
Basel (Scjhweiz)

Vertreter Dr f Zumstem
und Dipl -Chem Dr re|r nat E Assmann,

Patentanwälte,
München 2, Braiuhausstr 4

Beanspruchte Priorität
Schweiz vom 27 Juli 1956

Dr Willy Stoll und DiI Henry Dietrich,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder gemannt worden

saure, gegebenenfalls m Gegenwart eines Kondensaüons-

mittels, umsetzt und das gegebenenfalls zunächst erhaltene N'-substituierte N-(p-Fhiiorbenzolsulfonyl)-guanldm partiell zum entsprechenden' Harnstoff hydroiysiert Als reaktionsfähige funktionelle JDenvate der genannten Carbaminsäure kommen auch hier insbesondere deren

Ester, ζ B niedermolekulare ^.lkylester, oder deren Halogenide, ζ B das Chlorid, sojwie das Amid ur.d das Nitiil, d h der N-(p-Fluorbenzol|sulfonyl)-harnstoi'f und das N-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-cyänamid, in Frage Aus der letztgenannten Verbindung entstehen bei der Um-

setzung mit Ammen zunächst die obengenannten Guanidine Schließlich kann man zur Herstellung der neuen N'-substituierten N - (ρ - Fluorben solsulf onyl) - harnstoffe auch p-Fluor-benzolsulfohalogeni de der allgemeinen Formel

SQ₂-X V

worin X Chlor oder Brom bedeutet^ mit einem Athei der

Isoform eines Alkyl-, Alkenyl- odei

insbesondere mit einem Methyl- cder Athylather, um-

worm R die oben angegebene Bedeutung hat, mit p-Fluorbenzolsulfonyhsocyanat oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat der p-Fluorbenzolsulfonylcarbammsetzen und den zunächst erhaltei
N-(p-Fluoibenzolsulfonyl)-isoharnst
besondere mittels Salzsaure, zum e
stoff hydrolysieren.

3ycloalkylharnst offs,

en N'-substituierten ffather partiell, lnsitsprechenden H.irn-

,Als Kondensationsmittel, insbesondere fur das erst-"genaWte* und zweitgenannte Herstellungsverfahren, können basische Kondensationsmittel, wie ζ B Alkahalkoholate, Pyridin oder Tnathylamin, Verwendung finden und kommen insbesondere dann in Betracht, wenn die Reaktion unter Freisetzung einer Saure vor sich geht Beim erstgenannten Herstellungsverfahren kann man das p-Fluorbenzolsulfonamid auch vor der Umsetzung durch Behandlung mit einer Alkaliverbmdung m em Alkahsalz überfuhren und, an Stelle des freien Sulfonamids in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, dessen vorgebildete Alkahsalze zur Umsetzung verwenden Anderseits kommt als Kondensationsmittel fur die Umsetzungen von p-Fluorbenzolsulfonamid oder von Ammen mit Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylcyanamid bzw mit p-Fluorbenzolsulfonylcyanamiden insbesondere Chlorwasserstoff in Betracht

Das 4-Fluorbenzolsulfonamid laßt sich beispielsweise mit dem Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, ao /9-Methylpentyl-, n-Octyl-, /J-Athyl-hexyl-, Allyl-, Crotyl-, Methallyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-isocyanat umsetzen Zur Anwendung im zweitgenannten Verfahren geeignete Amme sind beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, ß-Methyl-pentyl-, n-Octyl-, ß-Athyl-hexyl-, Allyl-, Crotyl-, Methallyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Endomethylencyclohexylmethylamm, wahrend von diesen Ammen sich ableitende Carbaminsäurederivate im erstgenannten Herstellungverfahren an Stelle der Isocyanate verwendbar sind

Die erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in üblicher Weise m bestandige wasserlösliche Alkahsalze überfuhren

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffe naher erläutern Teile bedeuten dann Gewichtsteüe, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm³ Die Temperaturen sind m ° C angegeben

Beispiel 1

17,5 Teile p-Fluorbenzolsulfonamid werden in 50Volumteilen Aceton gelost und durch Versetzen nut 20 Volumteilen 5 η-Natronlauge in das Natnumsalz übergeführt Hierauf laßt man unter Ruhren 10 Teile n-Butyhso- +5 cyanat zutropfen Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Gemisch noch 2 Stunden unter Ruckfluß gekocht Das Aceton wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft, der Ruckstand nut Wasser versetzt und von wenig unlöslichem Nebenprodukt ab- 5« filtriert Durch Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Salzsaure unter gutem Ruhren wird der N-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-N'-n-butylhamstoff ausgefallt Aus Alkohol umknstallisiert, schmilzt die reme Substanz bei 98 bis 100°

Man kann auch vorher gebildetes p-Fluorbenzolsulfonamidnatnum (19,7 Teile) verwenden oder auch dessen Herstellung mit Natriumcarbonat an Stelle der Natronlauge vornehmen Ebenso eignet sich ζ B das Kahumsalz des Sulfonamide als Ausgangsstoff An Stelle von Aceton—Wasser kann Alkohol—Wasser als Losungsmittelgemisch verwendet werden Die Reaktion kann aber auch wasserfrei, ζ B m Alkohol, Aceton, Benzol, Nitrobenzol, durchgeführt werden

Beispiel 2 ^6s

23,3 Teile N-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-carbammsauremethylester werden mit 8 Teilen Isobutylamm in 50 Volumteilen Glykolmonomethylather 4 Stunden unter Ruckfluß gekocht Anschließend -engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, lost den Ruckstand m verdünntem wäßrigem Ammoniak, filtriert, entfärbt das Filtrat mit Tierkohle und fallt daraus das Reaktionsprodukt durch Ansäuern mit verdünnter Salzsaure

Nach Umkristallisieren aus 120 Volumteilen Benzol erhalt man den N-(p-Fhiorbenzolsulfonyl)-N'-isobutylharnstoff als weiße Nadeln, die bei 152,5 bis 154,5° schmelzen

Beispiel 3

Zu einer Losung von 20,1 Teilen p-Fluorbenzolsulfonylisocyanat m 100 Volumteilen absolutem Toluol werden unter Ruhren und gutem Kuhlen bei 10 bis 20° 8 Teile sek Butylamm, gelost m 18 Volumteilen Toluol, zugetropft Nach Abklingen der Reaktion wird noch 3 Stunden unter Ruckfluß gekocht und anschließend das Losungsmittel im Vakuum abgesaugt Der Ruckstand wird in verdünntem wäßrigem Ammoniak gelost, filtriert und mit Tierkohle entfärbt Anschließend wird der N-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-N'-sek butyl-harnstoff mittels verdünnter Salzsaure ausgefallt Aus Alkohol kristallisiert die Substanz m farblosen Nadeln, welche bei 129 bis 131° schmelzen

Auf die m den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise erhalt man ζ B auch den

N-(p-Fmorbenzolsulfonyl)-N'-athylharnstoff vom Schmelzpunkt 112 bis 114,5°, den

N - (p - Fluorbenzolsulf onyl) - N' - η - propylharnst off vom Schmelzpunkt 129 bis 130°, den

N-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-N'-isopropylharnstoff vom Schmelzpunkt 140 bis 142°, den

N - (p - Fluorbenzolsulfonyl) - N' - allylharnstoff vom Schmelzpunkt 160 bis 162° und den N-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von N'-substituierten N-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-harnstoffen dsr allgemeinen Formel

   40 F—<

   SO₉-NH-CO-NH-R

   worin R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein p-Fluorbenzolsulfonamid oder ein Alkahsalz desselben mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

   R-N=C=O

   oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Den vat, insbesondere einem Ester, Halogenid, dem Amid oder Nitnl, einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel

   R —NH-COOH,

   gegebenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, umsetzt und das gegebenenfalls zunächst erhaltene N'-substituierte N-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-guanidm partiell zum entsprechenden Harnstoff hydrolysiert oder daß man em Amm der allgemeinen Formel

   R-NH₂,

   worm R die oben angegebene Bedeutung hat, mit p-Fluorbenzolsulfonyhsocyanat oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat, insbesondere einem Ester, Halogenid, dem Amid oder Nitnl der p-Fluorbenzolsulfonylcarbaminsaure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmitteis umsetzt und das gegebenenfalls zunächst erhaltene N'-substituierte N-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-guanidin partiell zum entsprechenden Harnstoff hydrolysiert, oder daß man

   5 6

   em p-Fluorbenzolsulfohalogemd der allgemeinen harnstoffe umsetzt,: und den zunächst erhaltenen

   Formel N'-substituiertenN-Airylstilfonyl-isohainstoflatherpar-

   tiell, insbesondere mittels Salzsaure, zum entsprechen-

   SO₂-X _den Harnstoff hydrolysiert

   worin X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Äther In Betracht gezogene Druckschriften

   der Isoform eines Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkyl- Chemical Reviews, 50 Il 952), S 1 bis 46.

   ι 909 505/449 4 5»