DE1068244B - Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika Gegenstand des Patents 1011413 ist die Herstellung von neuen oral wirksamen Antidiabetika der allgemeinen Formel in welcher X Wasserstoff, die Methyl- oder eine Alkoxygruppe und R1 und R2 die Heteroatome S, O oder bzw. und N ein- oder mehrfach enthaltende, gesättigte oder ungesättigte, offenkettige oder ringförmige Kohlenwasserstoffreste bedeuten, wobei R1 auch Wasserstoff sein kann und R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom N2 des Harnstoffrestes auch einen gemeinsamen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) gegebenenfalls methylierte bzw. oxalkylierte Benzolsulfonylamide bzw. deren Alkalisalze mit einem Carbaminsäurehalogenid umsetzt; oder b) gegebenenfalls methylierte bzw. oxalkylierte Benzolsulfonylamide bzw. deren Alkalisalze mit einem Isocyansäureester bzw. mit solchen Verbindungen umsetzt, die unter den Reaktionsbedingungen in einen Isocyansäureester übergehen können; oder c) gegebenenfalls methylierte bzw. oxalkylierte Benzolsulfonyhsocyanate bzw. eine Benzolsulfonylverbindung, die unter geeigneten Reaktionsbedingungen in ein solches Benzolsulfonylisocyanat übergehen kann, mit einem Amin umsetzt, wobei dieses Amin auch schon vor der Reaktion ein Bestandteil der eingesetzten Benzolsulfonylverbindung sein kann; oder d) gegebenenfalls methylierte bzw. oxalkylierte Benzolsulfonylhalogenide mit einem Isoharnstoff-alkyläther umsetzt und das entstehende Isoharnstoffderivat mit Halogenwasserstoffsäure behandelt; oder e) gegebenenfalls methylierte bzw. oxalkylierte BenzolsulfonylguaDidine in den entsprechenden Sulfonylharnstoff überführt durch Abspaltung von Ammoniak und Wiederanlagerung von Wasser; oder daß man f) gegebenenfalls methylierte bzw. oxalkylierte Benzolsulfonylthioharnstoffe in den entsprechenden Sulfonylharnstoff überführt durch Abspaltung von Schwefelwasserstoff und Wiederanlagerung von Wasser.
• In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens des Hauptpatents wurde nun gefunden, daß auch Sulfonylcarbamide der Formel in welcher X und Y Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein können und R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie oben haben, eine zuverlässige und gleichmäßige Wirkung auf den Kohlenhydrathaushalt des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerscheinungen haben, so daß sie wertvolle orale Antidiabetika vorstellen.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung solcher Verbindungen, wobei die im Hauptpatent genannten Herstellungsverfahren in Betracht kommen. Beispiele 1. Ni-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-N2-(3-methoxypropyl)-harnstoff 18 g N-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-carbamidsäuremethylester (Schmelzpunkt 113 bis 115°C; hergestellt aus 3,4-Dimethoxy-benzolsulfamid und Chlorkohlensäuremethylester in acetonischer Lösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat) werden zusammen mit 30 g Xylol und 5,8 g 3-Methoxypropylamin 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt erkalten und erhält einen Kristallbrei von N,7 (3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-N-2 (3-methoxypropyl)-harnstoff, der mit verdünntem Ammoniak (1 Teil konzentriertes Ammoniak und 20 Teile Wasser) behandelt wird. Nach Abtrennen des Xylols wird die ammoniakalische Lösung angesäuert, der ausgefallene kristalline N,-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-N2-(3-methoxypropyl)-harnstoff getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 152 bis 154° C; Ausbeute etwa 60°/o der Theorie. In analoger Weise erhält man aus 18 g N-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-cärbämidsäüre-methylester und 6,7 g 3-Äthoxypropylamin in 70 °/oiger Ausbeute den Nl-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-Nz (3-äthoxypropyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 154 bis 156° C.
• 2. Nl-(3-Methoxy-4-methyl-benzolsulfonyl)-N$ (3-methoxypropyl)-harnstoff 60g N-(3-Methoxy-4-methyl-benzolsulfonyl)-carbamidsäureäthylester (dargestellt aus 3-Methoxy-4-methylbenzolsulfamidundChlorameisensäureäthylester in Aceton in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat) und 24 g 3 .Methoxy-propylamin-werden in 150 ccm Glykolmonomethyläther 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter Zusatz von Natronlauge in 500 ccm Wasser gelöst. Man klärt die Lösung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure vorsichtig an. Der zunächst etwas teigige, nach kurzem Digerieren in der Kälte kristallisierende Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und in 350 ccm verdünntem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert] Der in etwa 80°/oiger Ausbeute ausfallendeNl-(3-Methoxy-4-methyl-benzolsulfonyl)-NZ-(3-methöxypropyl)-harnstbff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 128 bis 129° C.
• 3. N,-(3-Methoxy-4-methyl-benzolsulfonyl)-N,7 tetrahydrofurfuryl-harnstoff _ 57g N-(3-Methoxy-4-methyl-benzolsulfonyl)-carbamidsäureäthylester und 22 g Tetrahydrofurfurylamin werden in 150 ccm Glykolmonomethyläther 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Man destilliert das Lösungsmittel unter xerigindertem Druck ab und löst den Rückstand in verdünnter Natronlauge. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure vorsichtig wieder angesäuert, Der zunächst etwas teigig ausfallende Niederschlag kristallisiert beim Stehen in der Kälte. Er wird einige Zeit in 1 Liter verdünntem Ammoniak digeriert. Man saugt ab, klärt die Lösung mit Kohle und säuert mit Salzsäure an. Der ausgefallene Nl-(3-Methoxy-4-methyl-benzolsulfonyl)-Nß-tetrahydrofurfuryl-harnstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt 133° C, Ausbeute etwa 60 °/o der Theorie.
• 4. Nl-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-Nä (3-methoxypropyl)-harnstoff 24,3 g N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-carbamidsäuremethylester vom Schmelzpunkt 90 bis 92° C (hergestellt durch Umsetzung von 3,4-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von trockenem KaliumcarbonatinAceton), 9 g 3-Methoxy-.propylamin und 40 g 1,2-Dichlorbenzol werden 11 Stunden auf 120° C erhitzt. Man kühlt ab, verdünnt mit Äther und schüttelt die so erhaltene Lösung mehrmals mit je etwa 25 ccm 0,5n-Natronlauge aus. Die vereinigten alkalischen Auszüge schüttelt man, um Spuren von 1,2-Dichlorbenzol zu entfernen, zweimal mit wenig Äther durch, behandelt zwecks Entfärbung mit Tierkohle .und säuert mit 2n-Salzsäure langsam an. Der weiße kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gut - gewaschen, Nach LTmkristallisieren aus 150 ccm 50°/oigem Äthanol erhält man den Ni (3,4-Dimethylbenzolsulfonyl)-Nz (3-methoxypropyl)-harnstoff in etwa 70%iger Ausbeute; Schmelzpunkt 116 bis 117,5° C.
• 5. Ni (3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-NZ (3-äthoxypropyl)-harnstoff Durch Umsetzung von 24,3 g N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-carbamidsäuremethylester mit 10,3 g 3-Äthoxypropylamin in Gegenwart von 40 g 1,2-Dichlorbenzol erhält man analog der im Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise und nach dem Umkristallisieren aus 160 ccm 50°/jgem Äthanol den Nl _(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-Nä (3-äthoxypropyl)-harnstoff in 95°/oiger Ausbeute vom Schmelzpunkt 107 bis 108,5° C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika der allgemeinen Formel in welcher X und Y Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein können und R1 und R2 gesättigte oder ungesättigte, ein- oder mehrfach die Heteroatome S, O oder bzw. und N enthaltende, offenkettige oder ringförmige Kohlenwasserstoffreste bedeuten, wobei Rl auch Wasserstoff sein kann und R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom N2 des Harnstoffrestes auch einen gemeinsamen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man in weiterer Ausgestaltung des Verfahrens von Patent 1011413 a) alkylierte bzw. oxalkylierte Benzolsulfonamide bzw. deren Alkalisalze mit einem Carbaminsäurehalogenid b) alkylierte bzw. oxalkylierteBenzolsulfonylamide bzw. deren Alkalisalze mit einem Isocyansäureester O = C = N R, bzw. mit solchen Verbindungen umsetzt, die unter den Reaktionsbedingungen in einen Isocyansäureester übergehen können; oder c) alkylierte bzw. oxalkylierte Benzolsulfonylisocyanate bzw. eine Benzolsulfonylverbindung, die unter geeigneten Reaktionsbedingungen in ein solches Benzolsulfonylisocyanat übergehen kann, mit einem Amin umsetzt, wobei dieses Amin auch schon vor der Reaktion ein Bestandteil der eingesetzten Benzolsulfonylverbindung sein kann; oder d) alkylierte bzw. oxalkylierte Benzolsulfonylhalogenide mit einem Isoharnstoff-alkyläther umsetzt und das entstehende Isoharnstoffderivat mit Halogenwasserstoffsäure behandelt; oder e) alkylierte bzw. oxalkylierte Benzolsulfonylguanidine in den entsprechenden Sulfonylharnstoff überführ durch Abspaltung von Ammoniak und Wiederan Lagerung von Wasser; oder daB man f) alkylierte bzw. oxalkylierte Benzolsulfonylthio harnstoffe in den entsprechenden Sulfonylharnstoff überführt durch Abspaltung von Schwefelwasserstoff und Wiederanlagerung von Wasser. In Betracht gezogene Druckschriften: Naturwissenschaften, 43 (1956), S. 93.