DE2031826B2 - Verfahren zur n-acylierung von aminogruppen enthaltenden anorganischen oder organischen verbindungen - Google Patents

Verfahren zur n-acylierung von aminogruppen enthaltenden anorganischen oder organischen verbindungen

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DE2031826B2 DE19702031826 DE2031826A DE2031826B2 DE 2031826 B2 DE2031826 B2 DE 2031826B2 DE 19702031826 DE19702031826 DE 19702031826 DE 2031826 A DE2031826 A DE 2031826A DE 2031826 B2 DE2031826 B2 DE 2031826B2
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur N-Acylierung von Aminogruppen enthaltenden anorganischen oder organischen Verbindungen, die am Stickstoffatom wenigstens ein Wasserstoffatom tragen, insbesondere zur Herstellung von Acylierungsprodukten, die eine
— C — N- oder eine — C — N-Gruppierung
O S
enthalten.
Die Verwendung von Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden zur N-Acylierung z. B. von Aminen ist allgemein bekannt. Auch Carbonsäureester werden manchmal zur Acylierung verwendet. Sie sind jedoch im allgemeinen wenig reaktiv und sind deshalb in den meisten Fällen ungeeignet. Seit einiger Zeit werden in der Peptidsynthese sogenannte aktive Ester, z. B. p-Nitrophenylester oder mehrfach halogenierte Phenylester, in weitem Umfang angewendet. Die Reaktivität dieser reaktiven Ester ist zwar wesentlich höher als die der herkömmlichen Alkylester, jedoch verläuft die Reaktion auch in diesem Fall manchmal zu langsam. Man hat deshalb versucht, die Acylierungsgeschwindigkeit durch Anwendung von Katalysatoren zu vergrößern (s. R. Schwyzer, M. Feurei und B. I sei in in »Helv. Chim. Acta«, 38, 1955, 83; H. C. Beyerman und W. Maassen van den B r i η k in »Proc. Chem. Soc«, 1963, S. 266; N a k a-Diizo in »Bull. Chem. Soc. Japan, 42,1969,1071 und 1072),
Da von den Acylierungsmitteln die Alkylester, wie Methylester, billiger sind als z. B. Säurehalogenide, Säureanhydride oder aktive Ester, erscheint ihre Verwendung vom wirtschaftlichen Standpunkt her vorteilhaft.
Aufgabe der Erfindung war deshalb, ein wirtschaftlicheres Verfahren zur N-Acylierung von Aminogruppen enthaltenden anorganischen oder organischen Verbindungen, die am Stickstoffatom wenigstens ein Wasserstoffatom tragen ,zu entwickeln, das mit größerer Reaktionsgeschwindigkeit abläuft und bei dem außer den aktiven Estern auch die Alkylester verwendet werden können. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur N-Acylierung von Aminogruppen enthaltenden anorganischen oder organischen Verbindungen, die am Stickstoffatom wenigstens ein Wasserstoffatom tragen, durch deren Umsetzung mit dem Ester einer Carbonsäure, der Kohlensäure oder Carbaminsäure oder deren Schwefelaaalogen in Gegenwart von Pyridinverbindungen als Katalysatoren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Katalysator ein
ίο Alkali-, ein quartäres Ammoniumsalz oder ein Erdalkaüsalz einer Verbindung verwendet, die einen durch Hydroxyl- oder Mercaptogruppen substituierten Pyridinring enthält
Bevorzugte Alkalisalze sind die Lithium-, Nclrium- oder Kaliumsalze; bevorzugte Erdalkalisalze sind die Calciumsalze. Bevorzugte quartäre _Ammoniumsalze enthalten niedere Alkylreste, z. B. Äthylgruppen, als Substituenten.
Darüber hinaus kann der Pyridinring außer der Hydroxy- oder Mercaptogruppe noch einen oder mehrere weitere Substituenten tragen, wie Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, ζ. B. Methyl-, Äthyl- oder tert.-Butylgruppen, Arylreste, wie Phenyl- oder Tolylgruppen, Phenylalkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest, wie Benzylgruppen, Alkoxyreste mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen, Nitro- oder Cyangruppen. Außerdem kann der Substituent die Form eines ankondensierten Ringes haben, so daß der Pyridinring mit einem weiteren Ring verbunden ist.
Spezielle Beispiele hierfür sind Chinolin oder Isochinolin.
Die für das Verfahren der Erfindung verwendeten Katalysatoren besitzen, verglichen mit herkömmlichen Katalysatoren, wie Essigsäure, 2-Hydroxypyridin oder 1,2,4-Triazol, eine außerordentlich hohe katalytische Aktivität. Zum Beispiel beträgt bei der Herstellung des Carbobenzoxy -L- phenylalanyl - glycin - tert. - butylesters aus Carbobenzoxy-L-phenylalanin-p-nitrophenylester und Glycin-tert.-butylester bei 30'C in wasserfreiem Dioxan die katalytische Geschwindigkeitskonstante der Essigsäure etwa 50 (1 · 2/Mol2 · Min.) und die des 2-Hydroxypyridins etwa 40 (1 · 2/Mol2 · Min.). Im Gegensatz hierzu beträgt die katalytische Geschwindigkeitskonstante z. B. des Natr' umsalzes von 2-Hydroxypyridin etwa 20 000 (1 · 2/Mol2 · Min.). Auf Grund Jieser hohen katalytisohen Aktivität kann die Reaktionszeit bei dem Verfahren der Erfindung gegenüber den herkömmlichen Verfahren beträchtlich verkürzt werden. In einigen Fällen ist es sogar möglich, Acylierungen durchzuführen, die nach den herkömmlichen Verfahren ni;ht möglich sind.
Für das Verfahren der Erfindung geeignete, mindestens ein Wasserstoffatom am Stickstoffatom enthaltende Verbindungen sind primäre oder sekundäre Amine, ζ. B. Alkylamine, wie Methylamin, Arylamine, wie Benzylamin oder Anilin, substituierte Arylamine, wie Nitranilin, heterocyclische Amine, wie Piperidin, Hydrazine oder substituierte Hydrazine, wie Phenylhydrazin, Amide oder substituierte Amide, Harnstoff oder substituierte Harnstoffe, wie Thioharnstoff, Hydroxylamin oder substituierte Hydroxylamine, Aminosäuren oder Peptide.
Die für das Verfahren der Erfindung geeigneten Ester enthalten als Alkoholkomponente vorzugsweise Alkyl-, Aryl- oder substituierte Ary'alkohole. Auch Schwefelanaloge dieser Ester sind geeignet.
Das Verfahren der Erfindung läßt sich in weitem Umfang zur Herstellung verschiedener Carbonsäure-
amide oder -imide, wie Peptide, Polyamide, Hydrazide, Hydroxamsäuren, N-Acylamide, N-Acylguanidine' Harnstoffderivate, Urethanderivate oder Stickstoff enthaltende Heterocyclen mit einer Amidbindung, anwenden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Carbobenzoxy-L-valyl-L-valin-methylester Die Herstellung erfolgt nach der Reaktionsgleichung
Z —L —Val —O
NO, -f-H — L — VaI- -OMe
— Z — L — VaI — VaI — OMe + HO
in der Z eine Carb^benzoxygruppe, VaI ein Valinrest und Me eine Methylgruppe darstellen.
Valinmethylester, hergestellt aus 1,7 g Valinmethylesterhydrochlorid, wird in 50 ml Äthylacetat gelöst und mit 0,12 g des Natriumsalzes von 2-Hydroxypyridin versetzt. Bei Zugabe von 3,7 s Carbobenzoxyl-\ alin-p-nitrophenylester bei Raumtemperatur tritt sofortige Umsetzung ein und die Rraktionslösung färbt sich auf Grund der Bildung von p-Nitrophenol gelb. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß nach 20 Minuten die Umsetzung praktisch vollständig ist. Anschließend wird die Reaktionslösung lmal mit 30 ml Wasser, 5mal mit 30 ml wäßriger 1 n-Natriumcarbonatlösung, 2mal mit 30 ml In-Sa'rsäure und anschließend 3mal mit 50 ml Wasser gewaschen. Dann wird die organische Schicht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und der ölige Rückstand wird aus einem Äthylacetat-Petroläther-Gemisch, Siedebereich 120 bis 130°C, (1: 3) umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 85%.
Analyse C
Berechnet
gefunden
., 9H28N2O5:
40
C 62,62, H 7,74, N 7,69; C 62,83, H 7,69, N 7,45.
nylalanin-p-nitrophenylester gegeben. Nach 25stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden 200 ml einer wäßrigen 1 n-Natriumcarbonatlösung zugesetzt und die Lösur,r zur Hydrolyse nichtumgesetzten Esters 1 Stunde gerührt. Anschließend wird mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird dann 6mal mit 50 TtA einer wäßrigen 1 n-Natriumcarbonatlösung, 4mal mit 50 ml einer 1 n-Salzsäure und 3mal mit 70 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird die organische Schicht eingeengt, und man trhält nach Umkristallisieren aus einem Chloroform-Äther-Gemisch 6,1g (73 %) Carbobenzoxy-L-phenylalanin-p-nitrrnilid vom F. 211'C.
Analyse Cj3
Berechnet
gefunden
Die Ausbeuten an Carbobenzoxy-L-valyl-L-valinmetnylester bei Verwendung des Natriumsalzes von 6-n-Amyl-2-hydroxypyridin, 5-Cyano-2-hydroxypyridin, 2-Hydroxy-4-methoxypyridin, 2-Hydroxy-6-phenylpyridin, 2-Hydroxy-6-phenäthylpyridin bzw. von 1-Hydroxyisochinolin an Stelle des Natriumsalzes von 2-Hydroxyp> ridin betragen 72, 83, 81, 76, 80 bzw.
Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß bei Durchführung der Reaktion ohne Katalysator nach 3 Stunden nur Spuren des gewünschten Produktes gebildet worden sind und daß selbst nach 92 Stunden eine große Menge des Ausgangsmaterials noch nicht umgesetzt ist.
Bei Verwendung von 0,095 g 2-Hydroxypyridin an Stelle des entsprechenden Natriumsalzes im Verfahren gemäß Beispiel 1 wird nach 20stündiger Umsetzung das Produkt in nur 41%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 2 Carbobenzoxy-L-phenylalanin-p-nitranilid
Zu einer Lösung aus 2,8 g p-Nitranilin und 2,66 g des Kaliumsalzes von 2-Hydroxypyridin in 50 ml Dimetiiylacetamid werden 8,4 g Carbobenzoxy-L-phe-C 65,86, H 5,05, N 10,02;
C 66,07, H 5,43, N 10,19.
Verwendet man das Kaliumsalz ues 4-Hydroxypyridins an Stelle des Kaliumsalzes von 2-Hydroxypyridin, so erhält man das gewünschte Produkt in 52%iger Ausbeute. Ohne Katalysator tritt überhaupt keine Reaktion ein. Bei Verwendung von 1,9 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren gemäß Beispiel 2 erfolgt praktisch keine Umsetzung.
Beispiel 3
Carbobenzoxy-i.-valin-benzylamid
In einer Lösung aus 1,1 ml Benzylamin in 200 ml DicMormethan werden 0,13 g des Natriumsalzes von 2-Mercaptopyridin suspendiert. Hierzu werden 5,0 g Carbobenzoxy-L-valin-pentachlorphenylester gegeben. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß nach etwa 10 Minuten die Hälfte der Ausgangsstoffe verbraucht ist. Die Weiterverarbeitung nach 3 Stunden erfolgt gemäß Beispiel 2. Nach Einengen der Dichlormethan-Schicht erhält man 3,1 g (91 %) verunreinigter Kristalle. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat er= hält man 2,7 g nadeiförmige Kristalle des Carbobenzoxy-L-valinbenzylamids vom F. 174,5°C.
Analyse C20H24N2O3:
Berechnet ... C 70,56, H 7,11, N 8,23;
gefunden ... C 70,64, H 6,81, N 8,23.
Wird die Reaktion ohne Katalysator ausgeführt, so ist nach etwa einem Tag die Hälfte der Ausgangsstoffe verbraucht.
Bei Verwendung von 0,095 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren gemäß Beispiel 3 enthält das Reaktionsgemisch nach 3stündiger Umsetzung noch große Mengen an eingesetztem Ester.
Beispiel 4 N-Benzylacetamid
Eine Lösung aus 2,1 g Benzylamin, 7,4 g Methylacetat und 1,5 g Natriumsalz des 4,6-Dimethyl-2-hydroxypyridins in 30 ml Dimethylacetamid wird 4,5 Stunden auf etwa 78° C erhitzt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Benzylamin bis auf Spuren umgesetzt ist. Dann wird die Lösung mit 200 ml Wasser und 0,9 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und anschließend 3mal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Nach Waschen mit 10ü ml Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird die organische Schicht eingeengt und auskristaUisiert. Nach Umkristallisieren aus 300 ml eines Äther-Petroläther-Gemisches, Siedebereich 120 bis 150C (1: 1), erhält man 2,5 g (84%) N-Bcnzylacetamld als nadeiförmige Kristalle vom F. 60,5 bis 620C.
Verwendet man keinen Katalysator, io erhält man nur eine sehr kleine Menge des gewünschten Produktes, und der größte Teil des Benzylamins wird unverbraucht zurückgewonnen.
Bei Verwendung von 0,95 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren gemäß Beispiel 4 wird das Produkt in 15%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 5 N-(Carbobenzoxyglycyi)-piperidin
Eine Lösung aus 8,5 g Piperidin und 1,2 g Natriumsalz des 3-Hydroxypyridins in 100 ml Äthylacetat wird mit 28,5 g Carbobenzoxyglycyl-phenylester versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion tritt unmittelbar ein und ist nach 2 Stunden beendet. Nach Aufarbeiten in vorgenannter Weise erhält man zunächst ein Öl, das nach Kristallisation in einem Aceton-Wasser-Genisch 18,7 g (68%) kristallines N-(Carbobenzoxyglycyl)-piperidin vom F. 111 bis 1120C ergibt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt hierbei nur einen einzigen Fleck. Beim Aufarbeiten der Mutterlauge erhält man nochmals 5,9 g (21 %) kristallines Produkt vom F. 109,5 bis 112°C.
Analyse Ci5H20N2Oo (erste Fraktion):
Berechnet ... C 65,19, H 7,30, N 10,14; gefunden ... C 65,12, H 7,50, N 10,06.
Verwendet man Carbobenzoxyglycin-thiophenylester an Stelle von Carbobenzoxyglycin-phenylester, so ist die Reaktion bereits nach einer Stunde abgeschlossen, und man erhält d?s gewünschte Produkt in 93%iger Ausbeute.
Wird bei Verwendung des Phenylesters die Umsetzung ohne Katalysator durchgeführt, so erhält man nach 6,5 Stunden nur 44% des kristallinen Produktes. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Produkt noch eine große Menge an nicht umgesetztem Carbobenzoxyglycin-phenylester enthält. „Dies zeigt, daß der Katalysator sehr wirksam hi. Bei Verwendung von 0,95 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren gemäß Beispiel 5 erhält man nach 2stündiger Umsetzung das Produkt in 38%iger Ausbeute.
Beispiel 6 4-Amino-6-hydroxy-2-mercaptopyrimidin
0,57 g Cyanessigsäureäthylester und 0,38 g Thioharnstoff werden in Gegenwart von 1,17 g Natriumsalz des 2-Hydroxypyridins in 3 ml Methanol unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion werden 4 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 0,58 ml Essigsäure neutralisiert. Man erhält hierbei das gewünschte Monohydrat als kristallinen Niederschlag in 82%iger Ausbeute. Das UV-Absorptionsspektrum stimmt gut mit den in der Literatur angegebenen Weiten überein. Bei Verwendung von Harnstoff, Guanidin oder Acetamidin an Stelle von Thioharnstoff erhält man das entsprechende substituierte Pyrimidin.
Verwendet man bei den vorgenannten Reaktionen kein Natriumsalz des 2-Hydroxypyridins oder ersetzt man dieses durch die äquimolare Menge an Triäthylamin, so erhält man keines der gewünschten Produkte.
Bei Verwendung von 0,93 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren gemäß Beispie! 6 erfo1... keine Umsetzung.
Beispiel 7
N-Benzoyl-N'-phenylhydraziii
Eine Lösung aus 2,16 g Phenylhydrazin und 3,22 g Benzoesäurecyanmethylester wird in Gegenwart von 1,14 g Calciumsalz des 2-Hydroxypyridins in 10 ml Äthanol auf 500C erhitzt. Man erhält N-Benzoyl-N'-phenylhydrazin vom F. 170° C in 88%iger Ausbeute.
Wird die vorgenannte Reaktion unter den gleichen Bedingungen, jedoch ohne den Katalysator, durchgeführt, so beträgt die Ausbeute nur 23 %. Bei Verwendung von 0,95 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren gemäß Beispiel 7 beträgt die Ausbeute 43 %.
Beispiel 8
Palrnitinhydroxamsäure
14,2 g Äthylpalmitat und 2 g Hydroxylamin werden in Gegenwart von 1,7 g Natriumsalz des 2-Hydroxychinolins in 300 ml Äthanol bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 5 Stunden ist die Reaktion beendet.
Man erhält nach Umkristallisation aus einem Äthanol-Petroläther-Gemisch, Siedebereich 40 bis 603C, (1:1) 11,7 g (85%) der Palmitinhydroxamsäure vom
F. 100 bis lOrc. '
Verwendet man keinen Katalysator, so beträgt die Reaktionszeit etwa 2 Tage. Bei Verwendung von 0,95 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren gemäß Beispiel 8 beträgt die Ausbeute nach 5stündiger Umsetzung
Beispiel 9
Carbobenzoxy-tert.-butyl-L-prolin
Zu einer I ösung aus 11,5 g L-Prolin in 4n-Natronlauge werden 100 ml Dimethylformamid, 50 ml Chloroform, 10,1 g Lithiumsalz des 2-Hydroxvpyridins und 36,6 g tert.-Butylpentachlorpheuylcarbonat gegeben und die erhaltene Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 100 ml Chloroform und 200 ml Wasser zugegeben, die Lösung durchgeschüttelt und die wäßrige Schicht mit 1 η-Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Nach Aufarbeiten in vorgenannter Weise erhält man Carbobenzoxy-tert.-butyl-L-orolin vom F. 137°C in 79%iger Ausbeute.
Verwendet man Triäthylaniin an Stelle des Lithiumsalzes von 2-Hydroxypyridin, so braucht man etwa 20 Stunden, um die gleiche Menge an Reaktionsprodukt zu erhalten. Bei Verwendung von 9,5 g 2-Hy-
droxypyridin im Verfahren gemäß Beispiel 9 beträgt die Ausbeute nach 3stündiger Umsetzung 54%.
Beispiel 10
N-Methyl-N'-phenyJharnstoff
15,1 g Phenyl-N-methylcarbamat, 9,3 g Anilin und 5,4 g Tetraäthylammoniumsalz des 2-Hydroxy-5-nitropyridins werden in 200 ml Äthanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, nacheinander mit 50 ml 1 n-Natriumcarbonatlösung, 50 ml ln-Salzsäure und 100 ml Wasser gewaschen und an-
schließend getrocknet. Nach Einengen bis zur Trockne und Umkristallisieren aus 120 ml Äthanol erhält man N-Methyl-N'-phenylharnstoff vom F. 150 bis 151°C als kristallines Produkt in einer Ausbeute von 91%·
Verwendet man Phenyl-N-methyldithiocarbamat an Stelle von Phenyl-N-methylcarbamat, so erhält man N-Methyl-N'-phenylthioharnstoff vom F. 113°C in 79%iger Ausbeute. In beiden Fällen ist die Reaktionsgeschwindigkeit bei Abwesenheit des Katalysators beträchtlich niedriger als bei Verwendung des Katalysators.
Bei Verwendung von 1,9 g 2-Hydroxypyridin im Verfahren gemäß Beispiel 10 beträgt die Ausbeute

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur N-Acyliening von Aminogruppen enthaltenden anorganischen oder organischen Verbindungen, die am Stickstoffatom wenigstens ein Wasserstoffatom tragen, durch deren Umsetzung mit dem Ester einer Carbonsäure, der Kohlensäure oder Carbaminsäure oder deren Schwefelanalogen in Gegenwart von Pyridinverbindungen als Katalysatoren, dadurch gekennzeichnet,daß man als Katalysator ein Alkali-, ein quartäres Ammoniumsalz oder ein Erdalkalisalz einer Verbindung verwendet, die einen durch Hydroxyl- oder Mercaptogruppen substituierten Pyridinring enthält.
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