DE1620649B2 - 1 ^-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
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Description
in der entweder Ri ein Wasserstoffatom und R2
einen Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl- oder Cyclohexylrest bedeutet oder Ri und R2 unabhängig voneinander
einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Allylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen Pyrrolidino-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-,
Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, wobei der Piperidinorest an einem Kohlenstoffatom
noch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, und ihre Säureanlagerungssalze.
2.1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino^-pjperidino-6-amino-pyrimidin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und deren Säureanlagerungssalzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel II
(II)
in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und η 0 bis
3 ist, mit einer Percarbonsäure umsetzt, die erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel III
OH
(III)
mit einem Amin der allgemeinen Formel RiR2NH, in
der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen, behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze
überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Percarbonsäure eine Perbenzoesäure
der allgemeinen Formel
CO3H
(IV)
in der Z Halogen, einen niederen Alkyl- oder
Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeutet Und π 0
bis 5 ist, verwendet.
Die Erfindung betrifft 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine
der allgemeinen Formel I
H7N
in der entweder Ri ein Wasserstoffatom und R2 einen
Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl- oder Cyclohexylrest bedeutet oder Ri und R2 unabhängig voneinander einen
Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Allylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Pyrrolidino-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, Piperidino- oder
Morpholinorest bedeuten, wobei der Piperidinorest an einem Kohlenstoffatom noch durch eine Methylgruppe
substituiert sein kann, und ihre Säureanlagerungssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
In der US-PS 30 93 645 wird ein Verfahren beschrieben, gemäß welchem 2,4-Diamino-s-triazine mit Persäure
in 2,6-Diamino-s-triazin-l-oxide überführt werden. Das heißt, gemäß diesem Verfahren wird eine
Triazinverbindung in das N-Oxid überführt, wobei die Bildung des N-Oxids an dem Stickstoffatom des
Triazinringes erfolgt, das sich in ortho-Stellung zum
Phenoxysubstituenten befindet.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine
können auch auf andere Weise wiedergegeben werden, beispielsweise durch die Formeln IA und IB:
OH
HN=Z1^V-NH2
VN
VN
(IA)
/ \
R. R2
R. R2
H2N
(IB)
Hierbei handelt es sich um Tautomere der Verbindungen
der Formel I. Der Einfachheit halber wird in der folgenden Beschreibung jeweils auf die Formel I Bezug
genommen. Selbstverständlich können jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Gemischen
tautomerer Formen vorliegen, wobei deren Zusammensetzung von Faktoren wie der Art des
Substituenten
—N
und dem umgebenden Milieu abhängt.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine der Formel I sind Amine und
existieren in nichtprotonierter Form oder als freie Base und in protonierter Form bzw. als Säureadditionssalze,
je nach dem pH-Wert der Umgebung. Sie bilden beständige Protonate, d. h. Mono- oder Disäureadditionssalze,
und zwar beim Neutralisieren mit geeigneten Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure,
Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoasäure, Methansulfonsäure,
Cyclohexanslufamidsäure, Pikrinsäure und Milchsäure. Diese Säureadditionssalze eignen sich
zum Reinigen der freien Basen. Die freien Basen sind geeignet als Säureakzeptoren zum Neutralisieren
unerwünschter Acidität oder zum Absorbieren einer Säure direkt bei ihrer Bildung innerhalb einer
chemischen Umsetzung, beispielsweise bei einer Dehydrohalogenierungsreaktion, bei welcher Wasserstoff
und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlenstoffatomen abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze mit Fluorkieselsäure, die als Mottenschutzmittel gemäß den
US-PS 19 15 334 und 20 75 359 geeignet sind. Sie bilden ferner Salze mit Thiocyansäure, die mit Formaldehyd
unter Bildung harzartiger Materialien kondensieren, welche als Beizinhibitoren gemäß den US-PS 24 25 320
und 26 06 155 eingesetzt werden können.
Die Verbindungen der Formel I bilden ferner Salze mit Penicillinen. Diese Salze weisen Löslichkeitseigenschaften
auf, die sie zur Isolierung und Reinigung von Penicillinen, insbesondere Benzylpenicillin, geeignet
machen. Die Salze können entweder durch Neutralisieren der freien Basen mit einem Penicillin in Form der
freien Säure oder durch metathetischen Austausch des Anions eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der
Formel I, beispielsweise dem Chloridion eines Hydrochloride, mit der anionischen Form eines Penicillins
erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze besitzen pharmakologische Wirkung. Sie sind
bei oraler und parenteraler Verabreichung an Vögel, Säugetiere und Menschen als antihypertensive Mittel
mit vasodilatorischer Aktivität wirksam und eignen sich zur Senkung des Blutdrucks und zur Schockbehandlung.
Die erfindungsgemäßen 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine
und deren Säureanlagerungssalze werden erhalten, indem man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel II
H, N
in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und π 0 bis 3
ist, mit einer Percarbonsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
OH
(III)
mit einem Amin der allgemeinen Formel R1R2NH, in der
Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen, behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführt
Für die Überführung des Pyrimidine der allgemeinen Formel II in die Verbindung der Formel III werden
speziell Perbenzoesäuren der Formel IV
(IV)
in der Z Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeutet und π eine
Zahl von 0 bis 5 darstellt, bevorzugt. Zu dieser Oxidation können jedoch auch andere Percarbonsäuren verwendet
werden, beispielsweise Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure
und Percamphersäure.
Pyrimidine der Formel II werden erhalten, indem man ein Pyrimidin der Formel
H1N-
mit einem Phenolat eines Phenols der Formel
HO-
umsetzL
2,4-Diamirio-6-chlorpyrimidine der vorstehend ge-
nannten Formel sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die Umsetzung zwischen einem 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin der vorstehend genannten Formel und einem
Phenolat eines Phenols der vorstehenden Formel erfolgt durch Erwärmen des Gemisches aus Pyrimidin
und Phenolat auf etwa 100 bis 200° C, vorzugsweise auf etwa 140 bis 180° C, bis die gewünschte Austauschreaktion
stattgefunden hat. Gewöhnlich reichen Erhitzungszeiten von etwa 1 bis 10 Stunden aus, wobei bei 180° C
kürzere Reaktionszeiten als bei 140° C benötigt werden.
Die Alkalimetallphenolate, besonders Natrium- oder Kaliumphenolate, werden bevorzugt, obgleich auch
Phenolate anderer Metalle, wie Magnesium, Calcium oder Aluminium verwendet werden können. Ein
Mol-Äquivalent des Phenolats wird zur Umsetzung mit einem Mol des 2,4-Diamino-6-chlor-pyrimidins benötigt,
und gewöhnlich besteht keine Veranlassung, andere Mol-Verhältnisse anzuwenden. Es empfiehlt sich jedoch,
das Phenolat und das 6-Chlorpyrimidin in Gegenwart von etwa 1 bis 10 oder mehr Mol-Äquivalenten des dem
Phenolat entsprechenden Phenols zu erhitzen. Das Phenol dient dabei als Verdünnungsmittel und gegebenenfalls
gleichzeitig zur Bildung von weiterem Phenolat. Im letzteren Fall wird ein Mol-Äquivalent eines dem
Metallphenolat entsprechenden Metallhydroxids, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, zu
einer genügenden Menge des Phenols zugegeben, so daß die gewünschte Menge an Phenolat gebildet wird
und genügend Phenol als Verdünnungsmittel verbleibt.
Bei der Herstellung des Gemisches aus Phenolat und Phenol empfiehlt es sich häufig, das Metallhydroxid in
fester Form zuzugeben und Wasser sodann durch vorgängiges Erhitzen auf etwa 100° C zu entfernen.
Dann wird das Chlorpyrimidin dem Phenolat-Phenol-Gemisch zugesetzt.
Andererseits kann man auch Chlorpyrimidin, Metallhydroxid und eine sowohl zur Bildung von Phenolat wie
auch als Verdünnungsmittel ausreichende Menge Phenol zusammenmischen und erhitzen.
Anstelle des Phenols als Verdünnungsmittel können auch andere inerte flüssige Verdünnungsmittel, wie
beispielsweise Dimethylformamid, verwendet werden.
Die 2,4-Diamino-6-phenoxypyrimidine der Formel II können in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch
isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe von genügenden Mengen wäßriger Alkalimetallhydroxidlösung
zur Lösung des Phenols, worauf das Produkt durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt wird. Das
Phenoxypyrimidin kann dann, falls erwünscht, in konventioneller Weise gereinigt werden, beispielsweise
durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Die Umsetzung zwischen einem 2,4-Diamino-6-phenoxy-pyrimidin
der Formel II und einer Percarbonsäure unter Bildung eines l^-Dihydro-l-hydroxy^-phenoxypyrimidins
der Formel III erfolgt, indem man die beiden Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in Gegenwart eines
inerten flüssigen Verdünnungsmittels, miteinander mischt Obgleich beliebige Carbonsäuren zur Oxidation
verwendet werden können, werden Perbenzoesäuren der Formel IV bevorzugt. Diese Säuren sind bekannt
oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden (vgl. zum Beispiel Braun, Organic Syntheses,
Coll. Vol. 1,2. Auflage, 431 [1941], und S i 1 b e r t et al, J.
Org. Chem. 27, 1336 [1962]). In den Verbindungen der
Formel IV können, falls η 2 oder mehr ist, die Substituenten Z gleich oder verschieden sein. Beispiele
für oxidierende Säuren der Formel IV sind Perbenzoesäure, o-, m- und p-Chlor- und -Bromperbenzoesäure,
3,5-Dichlorperbenzoesäure, 2,3,5,6-Tetrachlorperbenzoesäure,
4-Methylperbenzoesäure, 3,4-Dimethylperbenzoesäure, Pentamethylperbenzoesäure, o-, m- und
p-Methoxyperbenzoesäure, 3-Nitroperbenzoesäure, 2,4-Dinitroperbenzoesäure, S-Chlor^-methoxyperbenzoesäure
und 3-Chlor-4-nitroperbenzoesäure.
Bei der Durchführung der Umsetzung zwischen dem Pyrimidin der Formel II und der Perbenzoesäure der
Formel IV werden die beiden Reaktionsteilnehmer zweckmäßig bei Temperaturen unterhalb etwa 500C
und vorzugsweise zwischen etwa —10 und +100C miteinander vermischt; höhere und niedrigere Temperaturen
sind ebenfalls möglich. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels
gearbeitet und gerührt, bis die Umsetzung im wesentlichen beendet ist. Die Reaktion benötigt gewöhnlich
etwa 1 bis 8 Stunden. Geeignete Verdünnungsmittel sind z. B. die N-nied.-Alkylpyrrolidone, wie N-Methylpyrrolidon,
niedere Alkanone, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, die Butanole und die
Pentanole sowie die niederen Alkanol- und Glykolester
von niederen Alkancarbonsäuren, z. B. Ethylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Ethylenglycol-monoacetat,
Diethylenglycol-monoacetat, Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Ethylenglycol-monoethylether,
Diethylenglycolmonobutylether. Das Mol-Verhältnis von Pyrimidin zu Perbenzoesäure kann in weiten
Grenzen variieren. Verhältnisse von etwa 1 :1 bis 1 :5,
vorzugsweise von etwa 1 :1,5 bis 1 : 2,5, sind geeignet.
Die 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-4-phenoxypyrimidine der
Formel III können aus dem Oxidationsgemisch in konventioneller Weise isoliert werden, beispielsweise
durch aufeinanderfolgendes Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck, Lösung des Produkts
der Formel III in wäßriger Säure, z. B. Salzsäure, Abfiltrieren von unerwünschten, in Wasser unlöslichen
Reaktionsprodukten, Neutralisieren des sauren Filtrats und Isolierung des Produkts der Formel III durch
Filtration, Extraktion oder Chromatographieren. Das so isolierte Material kann dann in an sich bekannter Weise
weitergereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder
Lösungsmittelpaar, oder durch Bildung eines Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochloride oder eines sauren
Phosphats und Umkristallisieren des Salzes, gegebenenfalls unter anschließender Rückbildung der freien Base
aus dem Salz.
Die Umsetzung zwischen einem 1 ^-Dihydro-1-hydroxy-4-phenoxypyrimidin
der Formel IH und einem Amin der Formel R1R2NH unter Bildung eines l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidins
der Formel I wird durchgeführt, indem man die beiden Reaktionsteilnehmer mischt und das Gemisch auf etwa
100 bis 200°C, vorzugsweise etwa 125 bis 175"C, erhitzt
Dabei sollte pro Mol Pyrimidin mindestens 1 Mol-Äquivalent Amin verwendet werden. Gewöhnlich ist es
vorteilhaft, mit einem Überschuß an Amin von etwa 2 bis 20 Mol-Äquivalenten oder mehr zu arbeiten, wobei
überschüssiges Amin als Verdünnungsmittel wirkt Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel kann im
Reaktionsgemisch vorliegen. Speziell geeignet für diesen Zweck sind die Dialkylformamide, insbesondere
diejenigen, deren Dialkylsubstituenten identisch sind mit denen im zur Umsetzung gelangenden Amin, sowie
die Alkanole.
Besitzt das Amin einen relativ niedrigen Siedepunkt
so daß es beim Erhitzen leicht aus dem Reaktionsgefäß entweichen kann, so empfiehlt sich die Verwendung
eines geschlossenen Gefäßes, beispielsweise eines dickwandigen Glasrohres oder eines Metallautoklav.
Gewöhnlich werden zur Umsetzung Reaktionszeiten von etwa 1 bis 20 Stunden benötigt. Bei höheren
Temperaturen verläuft die Umsetzung gewöhnlich rascher als bei niedrigen Temperaturen. Ferner erfolgt,
wenn der Phenoxyrest 2 bis 3 Halogensubstituenten aufweist, d. h, wenn π in Formel III2 oder 3 darstellt, der
Ersatz gewöhnlich schneller und bei niedrigeren Temperaturen als in Fällen, in denen weniger oder kein
Halogen vorliegt. In den letzteren Fällen, insbesondere wenn kein Halogensubstituent vorhanden ist, kann die
Umsetzung häufig durch Zugabe von metallischem Natrium oder Kalium beschleunigt werden. Dabei gibt
man vorzugsweise etwa 1 Atom-Äquivalent Alkalimetall pro Mol-Äquivalent Pyrimidin zu. Auch die Zugabe
katalytischer Mengen einer Lewis-Säure, wie Ferrichlorid, zusammen mit dem Alkalimetall beschleunigt häufig
die Umsetzung oder macht niedrige Reaktionstemperaturen möglich. Gewöhnlich sind 0,01 bis 0,001 Mol-Äquivalent
Ferrichlorid pro Atom-Äquivalent Alkalimetall ausreichend.
Beispiele von zu obiger Umsetzung geeigneten Aminen sind: Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin,
Butylamin, sec-Butylamin, Allylamin und Cyclohexylamin. Geeignete sekundäre Amine sind z. B. Dimethylamin,
Diethylamin, N-Methylethylamin, Dipropylamin,
N-Ethylisopropylamin, Diallylamin, N-Methylallylamin,
Pyrrolidin, Piperidin, 2-Methylpiperidin und Morpholin.
Die Verbindungen der Formel I können gewöhnlich in Form der freien Base durch Abkühlen des
Reaktionsgemisches auf etwa 0 bis etwa 25° C isoliert werden. Die freie Base fällt dabei im allgemeinen aus
und kann in konventioneller Weise abgetrennt, z. B. abfiltriert oder zentrifugiert, werden. Auch kann man
überschüssiges Amin oder andere Verdünnungsmittel zunächst abdestillieren und das 1 ^-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidin
dann in an sich bekannter Weise isolieren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Extraktion. Die weitere Reinigung
kann sodann beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
oder durch Chromatographieren erfolgen. Auch kann man ein Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid,
oder ein saures Phosphat herstellen, dieses durch Umkristallisieren reinigen und dann gegebenenfalls die
freie Base in üblicher Weise regenerieren.
Die l^-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine
der Formel I werden durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen
oder organischen Säuren in Mono- oder Di-säureadditionssalze überführt Die Umwandlung kann auf
verschiedene Arten, wie sie zur Herstellung von Amin-Säureadditionssalzen bekannt sind, erfolgen. Die
Wahl des Verfahrens hängt von verschiedenen Faktoren wie der Einfachheit der Durchführung, wirtschaftlichen
Erwägungen und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften der betreffenden Amine, der Säure und des
Säureadditionssalzes ab. Falls die Säure in Wasser löslich ist, kann die basische Verbindung der Formel I in
Wasser, das 1 bis 2 Äquivalente der Säure enthält, gelöst werden, worauf man das Wasser abdampfen kann. Ist
die Säure in einem relativ unpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether oder Diisopropylether,
löslich, so können getrennte Lösungen der Säure und der Base in einem derartigen Lösungsmittel in
äquivalenten Mengen gemischt werden, worauf das Säureadditionssalz gewöhnlich ausfällt, da es in nicht
polaren Lösungsmitteln relativ wenig löslich ist. Ferner kann man die Basen der Formel I mit der Säure in
Gegenwart eines Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen Alkanols, Alkanons oder
Alkylesters einer niedrigen Alkancarbonsäure, mischen. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind z.B. Ethanol,
Aceton und EthylacetaL Die anschließende Zugabe eines Lösungsmittels relativ niedriger Polarität, beispielsweise
von Diethylether oder Hexan, führt zur Ausfällung des Säureadditionssalzes.
Die Säureadditionssalze der Pyrimidine der Formel I können durch metathetischen Austausch zwischen dem
ursprünglichen Anion des Säureadditionssalzes, z. B. einem Chloridion, mit einem anderen Anion, wie
beispielsweise bei der Bildung der Penicillinsalze beschrieben, hergestellt werden.
Wie bereits erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen wie auch der
Säureadditionssalze antihypertensive Mittel. Für diesen Zweck können die obigen Verbindungen sowohl in
Form der freien Basen wie auch der Säureadditionssalze
zusammen mit einem pharmazeutischen Träger in festen oder flüssigen Dosierungsformen, wie Tabletten,
Kapseln, Pulvern, Pillen, Granulaten, Sirups, Elixieren,
Suppositorien, sterilen wäßrigen Dispersionen oder Dispersionen in Pflanzenöl für parenterale Verabreichung,
allein oder in Kombination mit anderen Drogen verwendet werden; beispielsweise können sie zusammen
mit Diuretica, den Sympathicus blockierenden Mitteln, Ganglien blockierenden Mitteln, peripheren
Vasodilatoren, Reserpinoiden, Tranquilizern, Sedativen, muskelentspannenden Mitteln, Anti-Histaminen oder
anderen antihypertensiven Mitteln verwendet werden.
Die antihypertensive Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich zu Hydralazin
und dem aus J. Pharm. Expt Therap, Bd. 150 (1965), Seiten 109 bis 117, bekannten 6-Amino-4-(diallylamino)-1
^-dihydro- l-hydroxy-2-imino-s-triazin (Metabolite B)
wurde gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren untersucht:
Methoden
Chronische Abdominalaorten-Dauerkanülen wurden im Nacken von spezifischen pathogenfreien weiblichen
Ratten der Art Upjohn Sprague Dawley nach außen verlegt Der Aortenblutdruck wurde mit einem System
aus Übertragungssystem und Polygraph beobachtet Der mittlere arterielle Blutdruck wurde durch elektrische
Integration des Phasendrucks und die Pulszahl wurde durch elektronisches Zählen der arteriellen Pulse
erhalten. Zwei nichtanästhesierte Ratten wurden jeweils oral mit einzelnen 50-mg/kg-Dosen der Testverbindung
behandelt Die Testverbindungen wurden in einem Vehikel, der pro cm3 Wasser 10 mg Carboxymethylcellulose,
4 mg Polysorbat 80 und 0,42 mg Polyporaben enthielt, oder einem geeigneten Träger suspendiert Pro
Tier wurden 10cm3/kg verwendet Der mittlere
arterielle Blutdruck und die Pulszahl wurden vor und 4 und 24 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung
bestimmt Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt
809 545/10
Antihypertensive Wirksamkeit
Testverbindungen
OH
Testverbindungen
OH
1S
H2N-^1S=NH
ίο
Wirksamkeit
Rattentest
Blutdruckverminderung in mm Hg bei 50 mg/kg, oral
Verbindung | R2 R1 | 4 Stdn. | 24 Stdn. | -31,2 | LD50 (Maus), | LD50 (Ratte), |
von Beispiel | nach Verabreichung | mg/ kg | mg/kg | |||
1 + 2 | Ri und R2 vervollständigen den | -35,8 | -24 | 1001 | >2000 | |
Piperidinring | ||||||
3 | Ri und R2 vervollständigen den | -30 | -27 | >528 | - | |
Morpholinring | -28 | |||||
4 | -C2H5 "C2H5 | -37 | -16 | >528 | - | |
5 | -CH3 -CH3 | -36 | -22 | >528 | - | |
6 | -n-C4H9 H | -18 | -20 | - | - | |
7 | Allyl Allyl | -28 | -19 | - | - | |
8 | Allyl H | -21 | -27 | >528 | - | |
9 | Cyclohexyl H | -21 | >528 | - | ||
10 | Ri und R2 vervollständigen den | -36 | -36 | 528 | — | |
Pyrrolidinring | ||||||
11 | mit N zusammen 2,5-Dimethyl- | -38 | -22 | >528 | — | |
pyrrolidino | -17 | |||||
12 | n~C3H7 n-C3H7 | -27 | -28 | - | - | |
13 | C2H5 H | -23 | -28 | - | - | |
14 | n-C3H7 H | -32 | -34 | - | - | |
15 | C2H5 CH3 | -30 | >528 | - | ||
16 | mit N zusammen 2-Methyl- | -41 | -22 | — | — | |
piperidino | ||||||
17 | mit N zusammen 4-Methyl- | -26 | -37 | 528 | - | |
piperidino | -29 | |||||
Hydralazin (Vergleichsverbindung) | -56 | 100 | 114,5 | |||
Metabolite B (Vergleichsverbindung) | -28 | 200 | 233 |
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrirnidin A: Herstellung von 2,4-Diamino-6-(2,4-dichIorphenoxy)-pyrimidin
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes wurde ein Gemisch aus 28,6 g2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin, 13,2 g
85%igem Kaliumhydroxid und 163 g 2,4-Dichlorphenol 3 Stunden lang auf 1500C erhitzt. Das resultierende
Gemisch wurde auf 110°C abgekühlt und dann mit einer
Lösung von 60 g Kaliumhydroxid in 1000 ml Wasser vermischt. Nach langsamem Abkühlen auf 25°C wurde
das Gemisch filtriert, und der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann in Ethanol
bo gelöst. Die ethanolische Lösung wurde mit Entfärbungskohle (Nuchar 150-N) gekocht und dann filtriert. Das
Filtrat wurde zum Sieden erhitzt und mit so viel Wasser verdünnt, daß 35%iges wäßriges Ethanol erhalten
wurde. Nach 5stündigem Kühlen mit Eis von außen
b") wurde abfiltriert, wobei man 31 g eines Feststoffes
erhielt, der beim Umkristallisieren aus Acetonitril 21 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin vom
Schmelzpunkt 187 -188° C ergab.
Analyse für Ci0H8Cl2N4O:
Berechnet:
Berechnet:
C 44,40; H 2,97; N 20,67; 0 5,90; Cl 26,15
gefunden:
C 45,12; H 3,93; N 20,12; O 4,39; Cl 25,96
U.V. (C2H5OH) Sch 226 πιμ (ε = 16 680),
269πιμ(ε = 9680);
(0,01 N H2SO4) Sch 224 ΐημ(ε = 16 610),
(0,01 N H2SO4) Sch 224 ΐημ(ε = 16 610),
284ΐημ(ε = 16 610); ιο
(0,01 N KOH)Sch 226 πιμ(ε = 17 900),
270ηιμ(ε = 10 390).
LR. (Hauptbanden, Mineralöl) 3480,3370,
3300,3140,1670,1625,1545,1570,1230,1195,
1100,1050,1010,795,755 cm-'.
Die Herstellung des Ausgangsstoffes kann auch folgendermaßen erfolgen:
244 g 2,4-Dichlorphenol wurden geschmolzen und dann mit 28 g 85%igem Kaliumhydroxid vermischt Das Gemisch wurde 15 Minuten lang auf 1100C erhitzt, um Wasser zu entfernen. Dann wurden 90 g 2,4-Diamino-6-chlor-pyrimidin unter Rühren langsam zugegeben, worauf das resultierende Gemisch auf 165° C erhitzt und 3,5 Stunden lang bei 165 bis 1700C gehalten wurde. Dann wurde auf 1100C abgekühlt und mit einer Lösung von 62 g Kaliumhydroxid in 2000 ml Wasser vermischt Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und dann langsam im Verlauf von 2 Stunden auf 3O0C abgekühlt. Ein Feststoff wurde abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Dann wurde er in 1000 ml Ethanol gelöst, die Lösung wurde mit Entfärbungskohle (Nuchar 190-N) 20 Minuten lang am Rückfluß gekocht und filtriert Das Filtrat wurde mit einem gleichen Volumen Wasser gemischt und 15 Stunden lang bei ca. 25° C stehengelassen. Der dabei ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, wobei man 61 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 187 -188° C erhielt
244 g 2,4-Dichlorphenol wurden geschmolzen und dann mit 28 g 85%igem Kaliumhydroxid vermischt Das Gemisch wurde 15 Minuten lang auf 1100C erhitzt, um Wasser zu entfernen. Dann wurden 90 g 2,4-Diamino-6-chlor-pyrimidin unter Rühren langsam zugegeben, worauf das resultierende Gemisch auf 165° C erhitzt und 3,5 Stunden lang bei 165 bis 1700C gehalten wurde. Dann wurde auf 1100C abgekühlt und mit einer Lösung von 62 g Kaliumhydroxid in 2000 ml Wasser vermischt Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und dann langsam im Verlauf von 2 Stunden auf 3O0C abgekühlt. Ein Feststoff wurde abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Dann wurde er in 1000 ml Ethanol gelöst, die Lösung wurde mit Entfärbungskohle (Nuchar 190-N) 20 Minuten lang am Rückfluß gekocht und filtriert Das Filtrat wurde mit einem gleichen Volumen Wasser gemischt und 15 Stunden lang bei ca. 25° C stehengelassen. Der dabei ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, wobei man 61 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 187 -188° C erhielt
B: Herstellung von 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin
Ein Gemisch aus 13,5 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und 200 ml Ethanol wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war. Die Lösung wurde
rasch auf 00C abgekühlt, und der kalten Lösung wurden allmählich im Verlauf von 2 Stunden 11,9 g m-Chlorperbenzoesäure
zugesetzt, wobei das Reaktionsgemisch durch äußere Kühlung mit Eis unterhalb 5° C gehalten
wurde. Das resultierende Gemisch wurde dann noch 4 Stunden lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit
einer Lösung aus 60 g 85%igem Kaliumhydroxid in 800 ml Wasser gemischt, dann wurde auf 0° C abgekühlt
und 1,5 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und
aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 3,1 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin
vom Schmelzpunkt 191 —193° C erhielt
U.V. (Ethanol) 226 πιμ(ε = 41 600),
278 πιμ (ε = 6390);
(0,01 N H2SO4) Sch 226 πιμ (ε = 14 280), 4·->
(0,01 N H2SO4) Sch 226 πιμ (ε = 14 280), 4·->
280 ηιμ (ε = 15 600);
(0,01 N KOH) 226 ηιμ(ε = 41 100), 278 πιμ (ε = 6290).
(0,01 N KOH) 226 ηιμ(ε = 41 100), 278 πιμ (ε = 6290).
LR. (Hauptbanden, Mineralöl) 3400,3340, w
3300,3220,3200,1640,1655,1615,1595,
1555,1475,1210,1100,1060,1000,790 cm-'.
6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin
kann auch folgendermaßen v> hergestellt werden:
a) Ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und 500 ml Ethanol (denaturiert) wurde bis zur Erzielung einer klaren Lösung erwärmt.
Dann wurden 300 ml Ethylenglycol zugegeben, und das bo
Gemisch wurde auf O0C abgekühlt. Die kalte Lösung
wurde langsam im Verlauf von 1,5 Stunden mit 69,2 g m-Ch!orperbenzoesäure versetzt, wobei man das
Reaktionsgemisch bei 0 bis 1O0C hielt. Dann wurde noch
4 Stunden bei 0 bis 1O0C gerührt und in eine Lösung von br>
25 g 85%igem Kaliumhydroxid in 4000 ml Wasser nitriert Das resultierende Filtrat wurde 4 Stunden lang
bei ca. 25° C stehengelassen und dann filtriert, wobei
man einen Feststoff isolierte, der mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Er wurde sodann in
1500 ml siedendem Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde filtriert und auf 25°C abgekühlt, wobei man 10,6 g
6- Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin
vom Schmelzpunkt 191 —193°C erhielt.
b) Ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und 500 ml Methanol wurde erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten war. Diese wurde
auf 00C abgekühlt und im Verlauf von 1,5 Stunden mit insgesamt 69,2 g m-Chlorperbenzoesäure in kleinen
Portionen versetzt, wobei das Gemisch bei etwa 5° C gehalten wurde; nach jeder Zugabe wurde eine
äquivalente Menge an Natriummethylat in Methanol (25%ige Lösung) zugesetzt. Das resultierende Gemisch
wurde 1,5 Stunden lang gerührt und dann filtriert der Filterkuchen wurde mit 100 ml Methanol gewaschen
und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden bei vermindertem Druck auf 300 ml eingeengt Diese
Lösung wurde mit 1500 ml Wasser vermischt und 3 Stunden lang auf 5° C abgekühlt. Der sich dabei bildende
Feststoff wurde abfiltriert, wobei 22,6 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1
-hydroxy-2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191 — 1930C erhalten wurden.
c) Ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und 450 ml Methanol wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten worden war. Diese wurde
auf 00C abgekühlt und im Verlauf von 10 Minuten langsam mit 19,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt,
wobei das Gemisch während der Zugabe unterhalb 150C gehalten wurde. Dann wurde 1,25 Stunden lang
gerührt und in eine Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxid in 1200 ml Wasser filtriert. Der Filterkuchen (A) wurde
mit 100 ml Methanol gewaschen. Filtrat und Waschlösungen und Kaliumhydroxidlösungen wurden vereinigt
und von außen 3 Stunden lang mit Eis gekühlt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde an der Luft getrocknet
und aus 800 ml Acetonitril umkristallisiert, wobei man 14 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin
erhielt. Beim Einengen der Mutterlaugen wurden noch weitere 3,4 g des gleichen Produkts erhalten.
Der mit (A) bezeichnete Filterkuchen wurde in einer
Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxid in 1500 ml Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert,
wobei man 28,4 g nichtumgesetztes Ausgangsmaterial erhielt.
C: Herstellung von G-Amino-l^-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin
Ein Gemisch aus 3,5 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-l ^-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin und 20 ml
Piperidin wurde in einem verschlossenen, dickwandigen Glasrohr in einem ölbad 2,5 Stunden lang auf 1500C
erhitzt Das Rohr wurde dann langsam auf 25° C abgekühlt, geöffnet, und das Reaktionsgemisch wurde
filtriert. Der Feststoff wurde zuerst mit Piperidin und dann mit Diethylether gewaschen und getrocknet,
wobei man 1,2 g 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin
vom Schmelzpunkt 262 - 264° C (Zersetzung) erhielt.
Analyse für C9Hi5N5O:
Berechnet:
Berechnet:
C 51,66; H 7,22; N 33,47; O 7,65
gefunden:
gefunden:
C 52,27; H 7,00; N 33,34; O 7,56
U.V. (Ethanol) 230 πιμ (ε = 35 210),
261 ηιμ(ε = 11 210), 285 πιμ(ε = 11 790);
(0,01 N H2SO4) 232 πιμ(ε = 26 350),
280 ηιμ (ε = 23 850);
280 ηιμ (ε = 23 850);
(0,01 N KOH) 231 πιμ(ε = 36 100,
261,5 πιμ(ε = 11 400),285 πιμ(ε = 12040).
261,5 πιμ(ε = 11 400),285 πιμ(ε = 12040).
LR. (Hauptbanden, Mineralöl) 3450,3420,
3400,3370,3260,1655,1250,1230,1210,
1165,1020 cm-'.
3400,3370,3260,1655,1250,1230,1210,
1165,1020 cm-'.
Durch Zugabe von abs. Ethanol mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff zu einer Lösung der obigen Verbindung
in abs. Ethanol, gefolgt von einer Zugabe von etwa 4 Volumenteilen Diethylether, erhält man das entsprechende
Monohydrochlorid. Analog wird bei Verwendung von 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff das Dihydrochlorid
gebildet. Bei Verwendung von Benzoesäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Schwefelsäure
und Phosphorsäure können die entsprechenden Säureadditionssalze erhalten werden.
6-Amino-1 ^-dihydro-1 -hydroxy^-imino^-piperidinopyrimidin
Ein Gemisch aus 22,0 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1
^-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin und
200 ml Piperidin wurde in einem geschlossenen, dickwandigen Glasrohr in einem ölbad im Verlauf von 1
Stunde auf 175 bis 180° C erhitzt und dann 4 Stunden
lang bei dieser Temperatur gehalten. Danach wurde Rohr und Inhalt im Verlauf von etwa 9 Stunden langsam
auf 25° C abgekühlt. Das Rohr wurde geöffnet, und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Der Feststoff wurde
zuerst mit etwa 15 ml Piperidin und dann mit Diethylether gewaschen, wobei man 12,1 g 6-Amino-1,2-dihydro-1
-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin vom Schmelzpunkt 262-266°C erhielt, wobei Zersetzung
bei 262° C begann.
6-Amino-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imiπo-4-moφholinopyrimidin
Eine Lösung von 3,00 g (0,0187 Mol) 2,6-Diamino-l,2-dihydro-l-hydroxy-4-chlorpyrimidin
in 10 ml Morpholin wurde 16 Stunden bei 80° C gerührt Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt Das Rohprodukt wurde an Silikagel Chromatographien, wobei 4,0 g (100%ige
Ausbeute) eines weißen Feststoffes erhalten wurden. Der Feststoff wurde aus einem Gemisch aus Methanol
und Acetonitril umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, weiche sich bei etwa 243° C
zersetzte.
Analyse für C8Hi3N5O2:
Berechnet:
Berechnet:
C 45,49; H 6,20; N 33,16
gefunden:
gefunden:
C 44,80; H 6,51; N 32,40
6-Amino-1,2-dihydro-l -hydroxy-2-imino-4-(N,N-diäthylamino)-pyrimidin
Eine Lösung von 3,00 g (0,0187 MoI) 2,6-Diamino-l,2-dihydro-l-hydroxy-4-chIor-pyrimidin
und 10 ml Diäthylamin in 25 ml Wasser wurden 35 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Die aus dem Reaktionsgemisch ausgefallene rohe Titelverbindung wurde filtriert Die
Chromatographie des rohen Produkts an Silikagel ergab die kristalline Titelverbindung, weiche aus einem
Gemisch aus Methanol und Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei 2,60 g (71 %ige Ausbeute) der Titelverbindung
erhalten wurden, welche sich bei etwa 255° C zersetzte.
Analyse für C8Hi5N5O:
Berechnet:
Berechnet:
C 48,71; H 7,67; N 35,51
gefunden:
gefunden:
C 48,49; H 7,78; N 35,46
6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(N,N-dimethylamino)-pyrimidin
Eine Lösung von 3,00 g (0,0187 Mol) 2,6-Diamino-1,2-dihydrol-hydroxy-4-chIorpyrimidin
und 25 ml einer 25°/oigen Lösung von Dimethylamin in Wasser wurde 60
Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert Der
Rückstand wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt. Das resultierende
Gemisch wurde kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert und an
Silikagel Chromatographien, wobei ein weißer Feststoff
erhalten wurde, der aus einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei 2,18 g
(69%ige Ausbeute) der Titelverbindung, die sich bei etwa 242° C zersetzte, erhalten wurden.
Analyse für C6HnNsO:
Berechnet:
Berechnet:
C 42,59; H 6,55; N 41,40
gefunden:
gefunden:
C 42,82; H 6,80; N 41,70
Unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen der
Formel
OH
H2N
hergestellt:
Beispiel | R2 | Ri | 2,5-Dimethyl- | Schmelzpunkt (0C) |
6 | n-C4H9 | H | 221-222,5 | |
7 | Allyl | Allyl | 199,0-199,5 | |
8 | Allyl | H | 237-240 (Zers.) | |
9 | Cyclohexyl | H | 214-216 | |
10 | Ri und R2 = Pyrrolidino | 278 | ||
11 | mit N zusammen | n-C3H7 | Massenspektrum: | |
pyrrolidino | H | M+ 223 (Stammion, intensivste | ||
H | Bande) und IR-Spektrum: 3380, | |||
CH3 | 3320, 3220, 3080, 1660, 1615, 1550, | |||
2-Methyl- | 1520, 1465, 1355, 1315, 1195, 1155, | |||
1045, 760"'. | ||||
12 | n-C3H7 | 4-Methyl- | 196,5-197 | |
13 | C2H5 | 275 (Zers.) | ||
14 | n-C3H7 | 211 (Zers.) | ||
15 | C2H5 | 242-245 (Zers.) | ||
16 | mit N zusammen | 238-240 (Zers.) | ||
piperidino | ||||
17 | mit N zusammen | 223-226 | ||
piperidino |
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 können die vorstehenden l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino^o-diaminopyrimidine
mit Salzsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Bernsteinsäure
in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.
Claims (1)
1. 1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-^e-diaminopyrimidine
der allgemeinen Formel I
H7N
NH
(I)
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