DE2242162A1 - Neue pyrimidopyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue pyrimidopyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
PATbNTAMWCI-ΓΕ 4 4ΗΛ IQ4
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES D!PL-CHGM. ALEK VON KREISLER
DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTSNG
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 8„8.1972 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd■
,
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Neue Py^imidopyrimidinderivate_und_Verfah.ren_zu_ihrer
Herstellung
Die Erfindung "betrifft neue Pyrimidopyriraidinderivate, ,
die eine starke diuretische Wirkung haben, Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Derivate sowie ein Verfahren
zur Herstellung der Pyrimidopyrimidinderivate und ihrer Ausgangsprodukte.
Bisher sind zahlreiche Arten von Diuretika hergestellt worden, von denen einige in der Praxis angewendet werden0
Als typische Beispiele sind die Chlorthiazidderivate, Acetazolamid, Triarnteren, Trifrocin und Furosemid zu
nennen.
Die bekannten Diuretika sind jedoch nicht völlig befriedigend, da sie einen oder mehrere Nachteile aufweisen,
z.B. Förderung der Ausscheidung von Kalium sowie von Natrium, Nebenwirkungen (z.B. Anstieg des Blutzuckergehalts
und des Harnsäuregehalts im Blut) bei Verabreichung über lange Zeiträume, ziemlich geringe diuretische Wirkung
und ziemlich hohe Toxizität»
In dem Bemühen, von diesen Nachteilen freie Diuretika verfügbar zu machen, wurden von der Anmelderin neue
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Pyrimido/4,5-d7pyriniidinderivate hergestellt, die sich als
wirksame und verbesserte Diuretika erwiesen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die als wirksame und verbesserte Diuretika wertvollen neuen Pyrimido/4,5-d7
pyrimidinderivate, Zwischenprodukte für die Herstellung dieser neuen Verbindungen sowie ein Verfahren zur Herstellung
der neuen Verbindungen und ihrer Ausgangsmaterialien.
Die Pyrimido/4,5-d7pyrimidinderivate gemäß der Erfindung
haben die allgemeine Formel
in der R , R , R-5 und R4 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen. AI3
niedere Alkylreste, für die R , R , R^ und R^ stehen können,
kommen solche mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methylreste, Äthylreste, n-Propylreste und Isopropylreste in Frage. Wenn
sowohl R als auch R oder sowohl R als auch R niedere
Alkylreste sind, liegen diese Reste an beliebigen zwei ' der Stellungen 2, 3>
5 und 6 des Morpholinringes.
Als typische Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind zu nennen:
1) 2-Phenyl-5,7-dimorpholinopyrimido/4,5-dypyrimidin
2) 2-Phenyl-5,7-bis(2,3-dimethylmorpholino)pyrimido/4,5-d/~
pyrimidin
3) 2-Phenyl-5,7-bis(2-methylmorpholino)pyrimido/4,5-d/-pyrimidin
4) 2-Phenyl-5,7-bis (2,6-diinethylmorpholino)pyrimido/4, 5-d_7~
pyrimidin
5) 2-Phenyl-5,7-bis(2-ätbylmorpholino)pyrimido/"4,5-d/-pyrimidin
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6) 2-Phenyl-5,7-bis(2,3-diäthylmorpholino)pyrimido/4,
pyrimidin
pyrimidin
7) 2-Phenyl-5-morpholino-7-(2-methylmorpholino)pyrimido-
/At 5-d_/pyrimidin
/At 5-d_/pyrimidin
8) 2-Phenyl-5-(2-methylmorpholino)-7~morpholinopyrimido-
/4,5-d7pyrimidin
9) 2-Phe nyl-5-(2,6-dimethylmorpholino)-7-morpholinopyrimido/"4»
5-dJ7 pyrimidin
10) 2-Phenyl-5-morpholino-7-(2-dimethylmorpholino)pyrimido-/4,5-d_7pyrimidin
11) 2-Phenyl-5-(2-methylmorpholino)-7-(2,6-diraethylmorpholino)-pyrimido/4,5-d7pyrimidin
12) 2-Phenyl-5-(2,6-dimethylmorpholino)-7-(2-methylmorpholino/4
>5-d_/pyrimidino
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden hergestellt durch Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen
Formel
in der X ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom oder Bromatom)
ist, mit einer Morpholinverbindung, als die entsprechend dem Morpholinring in der gewünschten Verbindung
(I) Morpholin, mit einem niederen Alkylrest einfach substituiertes
Morpholin oder mit niederen Alyklresien zweifach
substituiertes Morpholin verwendet wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können als Ausgangsprodukte für die verschiedensten Verbindungen
einschließlich der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden« Sie können hergestellt werden durch
Halogenierung von Verbindungen der Formel
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(in)
Die Verbindungen der Formel (III) sind ebenfalls neu und können als Ausgangsrnaterialien für verschiedene wertvolle
Verbindungen einschließlich der erfindungagemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden. Sie
können hergestellt werden durch Behandlung von Verbindungen der Formel
uv)
mit einer Ketonverbindung der allgemeinen Formel
C=O (V)
5 6
in der R und R gleich oder verschieden sein können und für Aminogruppen, Halogenatome, z.B. Chlor, Brom und Jod, oder für niedere Alkoxyreste, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxyreste, stehen.
in der R und R gleich oder verschieden sein können und für Aminogruppen, Halogenatome, z.B. Chlor, Brom und Jod, oder für niedere Alkoxyreste, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxyreste, stehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können auch
hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel
COOR7
N^A COOR*
7 8
in der R' und R niedere Alkylreste, z.B. Methylreste und Äthylreste, yind, mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel
in der R' und R niedere Alkylreste, z.B. Methylreste und Äthylreste, yind, mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel
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COMr
(VII)
com
umgesetzt werden und die Verbindung (VII) der Hofmann-Umlagerung
unterworfen wird.
Die bei den vorstehend beschriebenen Verfahren stattfindenden Reaktionen können wie folgt dargestellt werden:
(VI)
(VII)
COOR
IT
(IV)
Stufe C
JSH5
JSH5
Hofmann-COM2
Umlage-1
X2
Stufe D
COM.
Stufe
\/ ■ ■■ ' Haloge-
"■ nierungs-,mittel
N IT X
(III)
Stufe A
(II) X
Morpholinverbindung
30 98 10/1172
Nachstehend werden die einzelnen Reakticnastufen ausführlicher
beschrieben.
Werden Verbindungen (I), in denen beide Morpholinreste ι
gleich sind, gewünscht, wird in Stufe A 1 Äauivalent der Verbindung (II) mit ί? bis 10, vorzugsweise i? bis 5 Äquivalenten
einer Morpholinverbindung umgesetzt. Diese Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten üblichen
Lösungsmittels (z.B. Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Äthy lace tat, Äther und Benzol) durchgeführt v/erden,
soweit das Lösungsmittel die Reaktion nicht hemmt, oder sie kann unter Verwendung einer großen Uberschußmenge
der Morpholinverbindung, die ebenfalls als Lösungsmittel wirksam sein kann, durchgeführt werdeno Die Reaktion wird
im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt, kann jedoch auch durch Erhitzen beschleunigt werden. Im letzteren
Fall wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder der
verwendeten Morpholinverbindung gearbeitet. V/enn beispielsweise eine große Überschußmenge der Morpholinverbindung
verwendet wird, ist eine Reaktionstemperatur von 120 bis 1500C am zweckmäßigsten. Bei Verwendung anderer
Lösungsmittel kann die Reaktion durch Erhitzen am Rückflußkühler durchgeführt werden.
Wenn Verbindungen (I), in denen der Morpholinrest an der
5-Stellung vom Morpholinrest an der 7-Stellung verschieden
ist, hergestellt werden sollen, werden die jeweiligen Morpholinverbindungen stufenweise mit den Verbindungen (II)
umgesetzt. Im einzelnen wird zunächst etwa 1 Mol-Äquivalent einer Morpholinverbindung verwendet, wodurch der entsprechende
Morpholinrest in die 7-Stellung eingeführt wird, worauf eine andere Morpholinverbindung in einer Menge von
1 Mol-Äquivalent oder mehr mit dem erhaltenen Produkt umgesetzt und hierdurch der andere entsprechende Morpholinrest
in die 5-Stellung eingeführt wird. Die jeweiligen Reaktionen in diesen Stufen können in gleicher V/eise wie
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die Reaktion in dem Fall durchgeführt werden, in dem beide
Morpholinreste gleich sind.
In der Stufe B wird 1 Äquivalent der Verbindung (III) mit 2 bis 20, vorzugsweise 5 bis 10 Äquivalenten eines Halogeriierungsmittels
umgesetzt. Geeignet sind beliebige übliche Halogenierungsmittel, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid
und Phosphortribromid. Das Halogenierungsmittel kann in geeigneter Kombination verwendet werden.
Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines "geeigneten üblichen Lösungsmittels (z.B. Pyridin, Dimethylsulfoxyd,
Ν,Ν-Dimethylformamid und Benzol) durchgeführt,
soweit das Lösungsmittel die Reaktion nicht hemmt« Die Reaktion kann auch unter Verwendung einer großen Überschußmenge
des Halogenierungsmittels, das als lösungsmittel wirksam sein kann, durchgeführt werden« Im allgemeinen
wird bei Raumtemperatur gearbeitet, jedoch kann die Reaktion auch durch Erhitzen am Rückflußkühler beschleunigt
werden.
In der Stufe E wird die Keton- oder Aldehydverbindung (V) in einer Menge von 5 bis 20, vorzugsweise 5 bis 10 Äquivalenten
pro Äquivalent der Verbindung (IV) verwendet«, Wenn R und R in der Verbindung (V) für -KBIp stehen,
wird die Reaktion unter Erhitzen in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei vorzugsweise auf 130
bis 250 C erhitzt wird. Wenn R und R in der Verbindung
(V) niedere Alkoxyreste sind, ist die Verwendung eines Lösungsmittels zweckmäßig. Als Lösungsmittel eignen sich
beispielsweise Alkohole und Ν,Ν-Dimethylformamid. Die
Reaktion kann auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch wird vorzugsweise bei 80 bis 1500C gearbeitet.
Gegebenenfalls kann zur Beschleunigung der Reaktion eine Base verwendet werden. Als Basen eignen sich beispielsweise
Alkalihydroxyde (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd) und Alkoxyde von Alkalimetallen (z.Bo ITatriummethoxyd,
Kaliuinrnethoxyd, liatriumathoxyd, Kaliumäthoxyd,
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Natriumpropoxyd und Kaliumpropoxyd).
In der Stufe C werden 10 bis 100, vorzugsweise 10 bis 50
Äquivalente Ammoniak mit 1 Äquivalent der Verbindung (IV) umgesetzt. In dieser Stufe kann gegebenenfalls ein übliches
Lösungsmittel verwendet werden, soweit dieses die Reaktion nicht hemmt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise
Alkohole (z.B. Methylalkohol, Äthylalkohol und Propylalkohol), Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Benzol. Diese
Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt oder kann unter Kühlung mit ias durchgeführt werden,
damit die Reaktion glatt verläuft. Im letzteren Pail wird bei Temperaturen von -10° bis 50 C, vorzugsweise 0° bis
100C gearbeitet.
In der Stufe D wird eine übliche Hofmann-Umlagerung vorgenommen.
Hierbei wird die Verbindung (VII) mit Brom in Gegenwart einer Base umgesetzt. Das Brom wird in einer
Menge von 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalenten je Äquivalent der Verbindung (VII) und die Base in einer
Menge von 5 bis 15, vorzugsweise 5 bis 10 Äquivalenten je Äquivalent der Verbindung (VII) verwendet. Als Basen
werden zweckmäßig Alkalihydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydrcxyd, verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen
bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch kann während der Reaktion auch mit Eis gekühlt werden, damit die
Reaktion glatt verläuft. Im letzteren Fall liegt die Temperatur zwischen -5° und +1O0C, vorzugsweise zwischen
0° und 5°C. Damit die Reaktion glatt zur Vollendung geführt wird, kann das System gegebenenfalls ferner auf
50 bis 1000C, vorzugsweise 50 bis 800C, erhitzt werden.
Wenn die gewünschte Verbindung (I) mit Hilfe der Stufen C, D, Bund A hergestellt wird, wird auf Grund der gleichzeitigen
Bildung der entsprechenden Monomeren (III-1) und (II-1) in den Stufen D bzw. B außerdem ein Isomeres der
allgemeinen Formel
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(1-1)
als Nebenprodukt gebildet. Dieses Nebenprodukt (1-1) kann
jedoch nach üblichen Trennverfahren (z.B. durch fraktionierte Kristallisation und Säulenohromatographie) vom
Reaktionsgemisch abgetrennt werden,,
(II-l)
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene Verbindung (I) v/ird in üblicher Weise, z.B. durch Extraktion,
Umkristallisation und Säulenchromatographie, isoliert und gereinigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben eine starke diuretische ,Wirkung. Im einzelnen haben diese Verbindungen
die folgenden Eigenschaften:
1) Sie sind wirkungsvolle und starke Diuretika.
2) Sie zeigen eine äußerst geringe Toxizität=
3) Sie bewirken die Ausscheidung einer großen Menge des
Natriumions, mit dem Harn, jedoch die Ausscheidung einer
verhältnismäßig geringen Menge des Kaliumions, das ein wesentliches Element des menschlichen Körpers ist. Das
Ausscheidungsverhältnis'Na+/K+ im Harn ist bei den Verbindungen
gemäß der Erfindung verhältnismäßig hoch»
4) Die Verbindungen gernäß der Erfindung vermögen -eine deutliche
zusätzliche Diurese bei Warmblütern, bei denen
3 0 9 8 10/1172 ·
eine maximale Diurese mit bekannten Diuretika hervorgerufen
wird, bewirken. Dies deutet darauf hin, daß der Mechanismus der diuretischen Wirkung der Verbindungen gemäß
der Erfindung von dem bekannter Diuretika verschieden ist. Durch Kombination der Verbindungen gemäß der Erfindung
mit anderen bekannten Diuretika kann somit ein stark gesteigerter diuretischer Effekt hervorgerufen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind . somit als Diuretika geeignet und werden für diesen Zweck
als solche oder in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Zubereitungen in Mischung mit geeigneten üblichen Trägern
oder Hilfsstoffen verabreicht. Als pharmazeutische Zubereitungen
kommen Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln, und Injektionsflüssigkeiten in Frage, die oral oder parenteral
verabreicht werden. Die übliche Tagesdosis der Verbindungen liegt im Bereich von etwa 50 bis 300 mg für
den Erwachsenen bei oraler Verabreichung oder bei der Injektion (z.B. intravenös).
In den folgenden Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Hierbei verhalten
sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Ein Gemisch von 2,1 Teilen 2-Phenyl-4-aIBinopyrimidin-5-carbonsäureamid
und 6,0 Teilen Harnstoff wird 1 Stunde auf 20O0C und weitere 4 Stunden auf 2400C erhitzt. Es wird
dann auf Raumtemperatur gekühlt und in 200 Raumteilen einer 5^igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die unlöslichen
Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und mit Essigsäure angesäuert.
Die gebildeten blaßgelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierbei werden 1,7 Teile (Ausbeute 66,0;*'·)
2-Phenyl-5,7-dihydroxypyrirnido/T, 5-d.7pyrimidln erhalten,
das nicht unter 30O0C schmilzt.
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C | 2242 | 162 | |
,81 | H | N | |
55 | S23 | 3,90 | 21,70 |
56 | 3,61 | 22,03 | |
Elementaranalyse: Berechnet für C12HgN.02oH20
Gefunden:
Ein Gemisch von 5,5 Teilen 2-Phenyl-5,7~dihydroxypyrimido-
^4,5-d_7pyrimidin, 110 Raumteilen Phosphoroxychlorid und
27,5 Teilen Phosphorpentachlorid wird 2,5 Stunden auf 130 bis 1400C erhitzt, damit die Reaktion stattfindet.
Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 300 Raumteile
Eiswasser gegossen. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat auf Pu 7,5 eingestellt. Die gebildeten Kristalle werden
abfiltriert, getrocknet und mit 200 Raumteilen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Aktivkohle behandelt und
das Chloroform entfernt. Hierbei werden 5,0 Teile (Ausbeute 79,0$) blaßgelbes 2~Phenyl-5»7~dichlorpyrimidoj/J,
5-d7py:rimidin vom Schmelzpunkt 200 bis 2010C erhalten»
Elementaranalyse:
Berechnet für CjpHgN^Clj^:
Gefunden:
Ein Gemisch von 0,8 Teilen 2-Phenyl-5»7~dichlorpyrimido-/4,5-d_7pyrimidin
und 4 Raumteilen Morpholin wird 4 Stunden bei einer Temperatur von 14O0C am Rückflußkühler erhitzt.
-Überschüssiges Norpholin wird unter vermindertem Druck
abdestilliertc Zum Rückstand werden 50 Raumteile Wasser
gegeben. Die gebildeten blaßgelben Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus einem Gemisch von Chloroform
und Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden 0,55 Teile (Ausbeute 50,2$) 2-Phenyl-5,7-dirnorpholinopyrimido-/4,5-d.7pyrimidin
als blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 247-249°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für OpQHp2NgOp:
Gefunden:
Elementaranalyse:
Berechnet für OpQHp2NgOp:
Gefunden:
C | 2 | H | N | 22 | |
52 | ,01 | 2 | ,18 | 20, | 51 |
52 | ,20 | ,33 | 20, | ||
C | 5, | H | 22 | I | |
64 | ,39 | 5, | 82 | 22 | ,23 |
64 | ,03 | 98 | ,49 | ||
309810/1 172
C | 4 | H | 23 | N | |
59, | 50 | 4 | ,13 | 23 | .H |
59, | 70 | .09 | ,25 | ||
- 12 - 2247162
10,0 Teile 2-Phenyl-4,5-diäthoxycarbonylpyrimiäin werden
in 400 Raumteilen 7,5%i£em äthanoliscbem Ammoniak in einem
Gefäß gelöst. Das Gefäß wird verschlossen und 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei 6,9 Teile 2-Phenyl-4,5-dicarbamoylpyridin
erhalten werden. (Ausbeute 83, Schmelzpunkt 254-2560C.
Elementaranalyae:
Berechnet für C12E1QN4O2:
Gefunden:
In 274 Teilen Eiswasser werden 29 Teile Kaliümhydroxyd
gelöst. Zur Lösung werden 16,0 Teile Brom gegeben. Dem Gemisch werden auf einmal 11,9 Teile 2-Phenyl-4,5-dicarbamoylpyridin
zugesetzt, worauf das Gemisch über Nacht in einem Eisschrank stehen gelassen und dann 1 Stunde auf
dem Wasserbad erhitzt wird. Das Gemisch wird entfärbt und mit Essigsäure angesäuert, wobei 10,9 Teile eines Gemisches
von 2-Pbenyl-5, 6,7,8-tetrahydropyrimido/4~,5-d7pyrir:iidin-5,7-dion
und 2-Phenyl-5, 6,7,8~tetrahydropyrimido/4~, 5-dJ-pyrimidin-6,e-dion
als farbloses Granulat erhalten werden. Ausbeute 93?^. Schmelzpunkt nicht unter 3000C.
Elementaranalyse: Berechnet für C12HgN^O2:
Gefunden:
Ein Gemisch von 1,0 Teil 2-?henyl-5,6,7,8-tetrahydropyrimido/?,5-d^7pyrimidin-5,7-dion
und 2-lJhenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrimido/5",
4-d7pyrimidin-6,8-dion, 20 Raumteilen Phosphoroxychlorid und 5,0 Teilen Phosphorpentachlorid
wird 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird abdestilliert und der Rückstand
in Eiswas.ser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das
Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand aus η-Hexan umkrintallisiert, wobei 0,84 Teile eines Gemisches
von 2-Phenyl-5,7-dichlorpyrimido/4~,5-d7pyriraidin und
2-ihenyl-6,8-dichlorpyrimido/F,4-d7pyrimidin erhalten
309810/ 1 1 72
C | 3 | H | 23 | N | |
60 | ,00 | 3 | ,33 | 23 | ,33 |
60 | ,10 | .26 | ,32 | ||
werden. Ausbeute 75$. Schmelzpunkt 185-190 C.
Elementaranalyse: | 21V 51 | C | 2 | H | 20 | E | 25, | Cl |
Berechnet für G12H16Cl | 51 | ,99 | 2 | ,16 | 19 | S27 | 23, | 63 |
Gefunden: | ,86 | ,37 | ,37 | 47 | ||||
C | 5 | H | 22 | N | |
63 | ,49 | 5 | ,82 | 21 | ,23 |
63 | ,51 | ,70 | ,79 | ||
Ein Geraisch von 3,4 Teilen 2-Phenyl-5,7-dichlorpyrimido-/4,5-d_7pyrimidin
und 2-Phenyl-6,8-äichlorpyrimido/5,4-d7-pyrimidin
und 34 Raumteilen Morpholin wird 3 Stunden auf 1500C erhitzt. Uberschüssies Morpholin wird abdestilliert
und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert,
wobei 2,9 Teile eines Gemisches von 2-Phenyl-5,7-dimorpholinopyrimido/4,5-d7pyrimidin
und 2-Phenyl-6,8-dimorpho~ linopyrimido/F,4-d7pyrimidin in Form von gelben Nadeln
erhalten werden. Ausbeute 63$. Schmelzpunkt 225-230 G0
Elementaranalyse:
Berechnet für C20H22E6O2:
Gefunden:
1,0 Teil eines Gemisches von 2-Phenyl-5s7-dimorpholino~
pyrimido/4}S-d/py^iroidin und 2-Phenyl-6,8-dimorpholinopyrimido/5,4-d7pyrimidin
wird der Säulenchromatographie an 100 Teilen Kieselgel· unterworfen, wobei ein Lösungsmittelgemisch
aus 1 Teil Aceton und 4 Teilen Benzol als Elutionsmittel verwendet wird. Hierbei wird zuerst
2-Phenyl-6,8-dimorpholinopyrimido/5s4-d7pyriinidin eluiert,
Ausbeute 0,4 Teile. Schmelzpunkt 210-2120C0
EIementarηaIyse: CHN
Berechnet für C20H22N6O2: 63,49 5,82 22,23
Gefunden: 63f57 5S89 . 22,49
Dann wird 2-Phenyl-5,7-dlmorpholinopyrimido/4,5-d7pyrimidin
eluiert. Ausbeute 0,45 Teile. Schmelzpunkt 247-2490C0
EIe me η t a r an aly s e : " _C H N
Berechnet für C20H22K6O2S 63,49 5,82 22,23
Gefunden: 63,59 5,98 22}49
3 0 9 8 10/1172
_ 14 _ 2247162
Ein Gemisch von 3,0 Teilen 2-Phenyl-5,7-dic*nlorpyrimido-/4,5-d7pyrimidin
und 15 Teilen 2-Methylmorpholin wird 8 Stunden bei 130 G gehalten. Das Gemisch wird dann in
Eiswasser gegossen und die hierbei gebildete Fällung abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Hierbei wird 2-Phenyl-5,7-bis(2-methylmorpholino)pyrimido/4,5-d7pyi'iniidin
erhalten. Ausbeute 1,1 Teile(25,6>). Schmelzpunkt 18S-192°C.
jEleraentaranalyse:
Berechnet für ΟρρΗρ,Ν,-Ορ:
Gefunden:
C | 5 | H | 20, | N | |
65 | ,55 | 6 | ,98 | 20, | 78 |
63 | ,85 | ,25 | 70 | ||
3098 10/1172
Claims (1)
- — 1 ρ —Patentansprüche 1) Verbindungen der allgemeinen FormelN^ .N1. R]in der R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen.2) 2-Phenyl-5,7-diniorpholinopyrimido/4,5-d7pyrimidin5) 2-Phenyl-5,7-bis(2-methylmorpholino)pyrimido/4,5--d7-pyrimidin4) 2-Phenyl-5,7-bis(2,6-dimethylmorpholino)pyrimido/4,5-pyrimidin.5) Verbindungen der allgemeinen Formelin der X ein Kalogenatom ist.6) Verbindung nach Anspruch 5 mit der dort genannten Formel, in der X für Chlor steht»7) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen FormelJl^ X ^ Y V (H)er ! i - TTX 30981 0/1172in der X für Halogenatome steht, mit einer dem Morpholinring in der allgemeinen Formel (I) entsprechenden Morpholinverbindung umsetzt.8) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelI Il -KT mi π(in)NHmit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formelin der X für Halogenatome steht, umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einer dem Morpholinring in der Formel (I) entsprechenden Morpholinverbindung umsetzt.9) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (III) durch Umsetzung einer Verbindung der Formelif X 2 (iv)N=*^^ CONH2mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ςR6in der R'* und R gleich oder verschieden sind und für Aminogruppen, Halogenatome oder niedere Alkoxyreste stehen, hergestellt worden ist.30 9 8Vd/117210) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (III) durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen FormelCOOR77 8in der R und R niedere Alkylreste sind, mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel.COKH02 (VII)CONH2und Hofmann-Umlagerung der Verbindung (VII) hergestellt worden ist.3 0 9 810/1172
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