AT227700B

AT227700B - Verfahren zur Herstellung von 1-(2-nied.Alkyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-pyridiniumhalogenigen

Info

Publication number: AT227700B
Application number: AT847860A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1959-11-20
Filing date: 1960-11-14
Publication date: 1963-06-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 1- (2-nied. A1kyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) -pyridinium- halogeniden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1- (2-nied. Alkyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) - pyridiniumhalogeniden der allgemeinen Formel I :
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in der R und Ri niedere Alkylgruppen bedeuten, X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 34 ist, n den Wert 0, 1 oder 2 hat und für den Fall, dass n = 2 ist, nur eines der oc-ständigen Kohlenstoffatome
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halogenid.

Quaternäre Salze der allgemeinen Formel I sind gewerblich verwertbar als Mittel zur Behandlung der Coccidiose, einer weitverbreiteten Geflügelkrankheit. Bei der Anwendung zu diesem Zweck werden die Verbindungen an die Tiere zusammen mit dem Futter verabfolgt und wirken vorbeugend gegen Coccidiose bei Verabreichung in Dosen von etwa 0, 0005 bis 0, 05 Gew.-% der Gesamtmenge des verzehrten Futters. Die zur Vorbeugung gegen die Krankheit und zur Bekämpfung derselben günstigsten Mengen variieren mit der jeweils verwendeten Verbindung.

Die bisher bekannten Methoden zur Herstellung solcher quaternären Ammoniumsalze aus einem 2-nied. Alkyl-4-amino-5-alkoxy- oder -aralkoxymethylpyrimidin erforderten die Aufspaltung des Pyrimidin- äthers zu einem 2-nied. Alkyl-4-amino-5-halogenmethylpyrimidin, z. B. einem 5-Brommethylpyrimidin, Gewinnung dieses Pyrimidinderivates und Darstellung der quaternären Verbindung in einer gesonderten Verfahrensstufe durch Kondensation mit der entsprechenden Pyridinbase. Obwohl die Aufspaltung des Pyrimidinäthers zu dem entsprechenden Halogenmethylpyrimidin mit bestimmten Mineralsäuren bekannt ist, erfordern diese bekannten Verfahren schwierige und umständliche Reaktionsbedingungen, kostspielige Reagenzien und bzw. oder übermässige Mengen an Reagenzien.

Ausserdem ist bei den bisher bekannten Syntheseverfahren die Gewinnung des 5-Halogenmethylpyrimidins notwendig, und infolgedessen ist eine zweite besondere Reaktion erforderlich, um die oben beschriebenen quaternären Salze herzustellen.

Es wurde nun ein Verfahren zur Vermeidung dieser Schwierigkeiten und zur unmittelbaren Gewinnung der quaternären Salze der Formel I aus einem Pyrimidylmethyläther gefunden, ohne dass zunächst ein 5-Halogenmethylpyrimidin hergestellt und isoliert zu werden braucht. Die erfindungsgemässe Synthese wird bei Atmosphärendruck durchgeführt und benötigt weder kostspielige Reagenzien noch übermässige Mengen an Reagenzien.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch aus einem Pyrimidinsalz der Formel II :
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in der Rl und X die eingangs genannten Bedeutungen haben und R2 einen Alkyl-oder Aralkylrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, und einem Pyridinsalz der Formel III :

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in der R, X und n die eingangs genannten Bedeutungen haben und im Falle von n = 2 nur eines der oc-ständigen Kohlenstoffatome des Pyridinringes durch eine Alkylgruppe substituiert ist, erhitzt. Dieses Verfahren lässt sich durch die folgende Gleichung wiedergeben :
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Da X für ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 34 steht, bedeutet es also Chlor, Brom oder Jod.

Wenn n den Wert 2 hat, können die an den Pyridinring gebundenen Alkylgruppen gleich oder verschieden sein, es darf aber, wie bereits erwähnt, nur eine der Alkylgruppen in u-Stellung zum Stickstoffatom stehen.

Die Reste Rund RI können natürlich ebenfalls gleich oder verschieden sein.

Das als einer der Ausgangsstoffe bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendete Pyrimidinderivat ist ein Hydrohalogenid eines 2-nied. Alkyl-4-amino-5-alkoxy-oder-aralkoxymethylpyrimidins. Der Kohlenwasserstoffrest, der einen Teil des 5-ständigen Äthersubstituenten bildet (R2 in der Formel II) kann ein Alkyloder ein Aralkylrest sein und enthält vorzugsweise weniger als 9 Kohlenstoffatome. So kann R2 z. B. eine Alkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Propyl-, tert. Butyl- oder Amylgruppe, oder eine Aralkylgruppe, wie den Benzylrest, darstellen. Pyrimidinderivate mit einem Methoxymethyl- oder Isopropoxymethylsubstituenten in der 5-Stellung haben sich bei dem erfindungsgemässen Verfahren als sehr zufriedenstellend erwiesen.

Als Halogenwasserstoff kommt zur Bildung des Salzes nur ein solcher mit einem Molekulargewicht über 34, d. h. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, in Betracht.

Ausserdem befindet sich in der 2-Stellung des Pyrimidinringes eine niedere Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Amylgruppe. Alkylreste mit weniger als etwa 7 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt. Man kann daher zur Synthese der hier beschriebenen quaternären Salze eine Anzahl verschiedener substituierter Pyrimidine in zufriedenstellender Weise verwenden. Beispiele für solche Ausgangsstoffe sind die Hydrohalogenide von 2-Methyl-4-amino-5-methoxymethylpyrimidin,
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midine sind bekannte Verbindungen. Diejenigen, die in der Literatur noch nicht besonders beschrieben worden sind, lassen sich leicht nach Analogieverfahren darstellen.

Erfindungsgemäss werden diese Pyrimidylmethyläther unter den nachstehend beschriebenen Bedingungen mit einem Pyridinhydrohalogenid unmittelbar zu einem l-Pyrimidylmethyl-pyridiniumhalogenid umgesetzt. Als Pyridin-Reaktionsteilnehmer kann man ein Hydrohalogenid (bei welchem der Halogenwasserstoff ein Molekulargewicht über 34 aufweist) des Pyridins selbst oder eines alkylierten Pyridins, wie
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diese Reste brauchen zwar nicht die gleichen zu sein, sind jedoch vorzugsweise beide niedere Alkylgruppen.

Wenn der Pyridinkern durch zwei Alkylgruppen substituiert ist, so darf nur eine von ihnen in oc-Stellung zu dem Pyridin-Stickstoffatom stehen, da unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen die Bildung des gewünschten quaternären Salzes nicht zufriedenstellend verläuft, wenn beide oc-ständigen Kohlenstoffatome alkyliert sind.

In der vorliegenden Beschreibung wird der Ausdruck "Pyridin" auch für Alkylpyridine verwendet.

Diese weitere Bedeutung hat der Ausdruck allgemein, soweit nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

Die Menge der bei dem erfindungsgemässen Verfahren angewandten Pyridinverbindung ist nicht besonders kritisch ; quaternäre Salze bilden sich bei Anwendung äquimolekularer Mengen an Pyrimidin und Pyridin. Die besten Ergebnisse werden jedoch mit einem Pyridinüberschuss erzielt. Es wurde gefunden, dass zufriedenstellende Ergebnisse mit etwa 1-15 Mol Pyridin je Mol Pyrimidin erhalten werden, dass man jedoch auch grössere Mengen an Pyridin anwenden kann, ohne die Umsetzung zu beeinträchtigen. Vorzugsweise verwendet man etwa 1, 75-6 Mol Pyridin je Mol Pyrimidin, und die besten Ergebnisse

werden mit einem Molverhältnis von Pyridin zu Pyrimidin von etwa 2 : 1 bis 4 : I erzielt, wobei diese molaren Mengen sich auf die freien Basen beziehen.

Aus dem obigen Formelschema ergibt sich, dass bei dem erfindungsgemässen Verfahren ein Pyrimidylmethyläther (II) durch ein Pyridin-hydrohalogenid aufgespalten wird. Man kann die beiden Reaktionsteilnehmer zwar als Salze miteinander mischen und die Umsetzung, wie nachstehend beschrieben, durchführen ; es ist jedoch einfacher und wird bevorzugt, die Pyrimidin- und die Pyridinverbindung zu dem Reaktionsgemisch als freie Basen zuzusetzen und erst dann die Salze durch Zusatz von Halogenwasserstoff zum Reaktionsgemisch zu bilden.

Zur Aufspaltung des 2-nied. Alkyl-4-amino-5-alkoxy- oder -aralkoxymethylpyrimidins und zur Bildung eines quaternären Salzes verwendet man ein Pyridin-hydrohalogenid, bei welchem der Halogenwasserstoff ein Molekulargewicht von mehr als 34 hat, d. h. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff ist. Natürlich ist das Anion des entstehenden quaternären Salzes das gleiche wie das Anion des als Ausgangsstoff verwendeten Pyridinsalzes. Vorzugsweise wird der Halogenwasserstoff zu einem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches sowohl das Pyrimidin als auch das Pyridin als freie Base enthält. Dies erfolgt am einfachsten durch Hindurchleiten von gasförmigem Halogenwasserstoff durch das Gemisch. Die Hydrohalogenide des Pyrimidins und des Pyridins bilden sich sofort unter Wärmeentwicklung.

Man setzt genügend Säure zu, um die Gesamtmenge der Basen in ein halogenwasserstoffsaures Salz überzuführen, und es ist zweckmässig, mit einem Überschuss an Halogenwasserstoff zu arbeiten. Die zur erfolgreichen Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erforderliche und bevorzugte Säuremenge liegt jedoch weit unter derjenigen, die die Herstellung der quaternären Salze nach diesem Syntheseverfahren unwirtschaftlich machen würde. Normalerweise arbeitet man mit einem etwa 2-bis 200%igen Überschuss (über die zur Bildung des Salzes erforderliche Menge) am Halogenwasserstoff, u. zw. vorzugsweise mit einem etwa 7, 5- bis 100%igen Überschuss.

Man kann auch mit grösseren Mengen arbeiten, ohne den Verlauf des Verfahrens zu beeinträchtigen ; diese sind jedoch nicht erforderlich und werden daher nicht bevorzugt, weil grosse Mengen an freiem Halogenwasserstoff bei der bevorzugten Reaktionstemperatur nicht in dem Reaktionsgemisch verbleiben, sondern der grösste Teil des überschüssigen Halogenwasserstoffs in Gasform in Freiheit gesetzt wird.

Die Herstellung der hier beschriebenen l-Pyrimidylmethyl-pyridiniumhalogenide wird durchgeführt, indem man das Gemisch aus 2-nied. Alkyl-4-amino-5-alkoxy-oder-aralkoxypyrimidinhydrohalogenid und dem Pyridin-hydrohalogenid, gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, erhitzt. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 80 und 200 C. Unterhalb 80 C verläuft die Ätherspaltung und Quaternisierung sehr langsam, während oberhalb 200 C der Pyrimidinrest etwas unbeständig ist. Temperaturen von etwa 120 bis 165 C werden besonders bevorzugt. Die günstigste Reaktionszeit hängt weitgehend von der jeweiligen Temperatur ab. Zufriedenstellende Ergebnisse werden bei höheren Temperaturen schon in 5-10 min erzielt, während bei niedrigeren Temperaturen 10-12 h oder länger erforderlich sein können.

Wenn das Verfahren im bevorzugten Temperaturbereich durchgeführt wird, bildet sich das quaternäre Salz im Verlaufe von 1 bis 8 h mit einer Ausbeute, die einer Grössenordnung von etwa 80 bis 90% entspricht.

Es ist vorteilhaft, wenn auch nicht notwendig, die unmittelbare Quaternisierung in einem Lösungsmittel durchzuführen. Das hiefür verwendete Lösungsmittel ist nicht kritisch ; man kann vielmehr alle organischen Lösungsmittel verwenden, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, z. B. aromatische und aliphatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, sek. Butylbenzol, Tetrachloräthan, Tetrachloräthylen und die Chlorbenzole. Es ist vorteilhaft, ein Lösungsmittel zu verwenden, dessen Siedepunkt nahe bei der gewünschten Reaktionstemperatur liegt, so dass das Verfahren unter Rückfluss durchgeführt werden kann.

Am Ende der Reaktionszeit wird das quaternäre Salz vorteilhaft durch Kühlen des Reaktionsmediums und Abtrennung des praktisch reinen festen quaternären Salzes von dem organischen Lösungsmittel gewonnen. Vom restlichen Lösungsmittel wird das Produkt durch Waschen mit geeigneten nicht-wässerigen Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Isopropanol oder Äther, befreit.

Typische l-Pyrimidylmethyl-pyridiniumhalogenide, die nach dem ernndungsgemässen Verfahren herge-
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ihren Umfang jedoch nicht beschränken.
Beispiel 1 : 1- (2-n-Propyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-2-methyl-pyridiniumchlorid-hydrochlorid.
A. 5 g (0, 0275 Mol) 2-Propyl-4-amino-5-methoxymethylpyrimidin, 10 cm3 (0, 101 Mol) 2-Methyl- pyridin und 50 cm3 Xylol werden in einen mit Rückflusskühler, Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr versehenen 250 cm3-Kolben eingegeben. In das Gemisch wird gasförmiger Chlorwasserstoff mit einer
Geschwindigkeit von 0, 32 g/min 23 min lang (insgesamt 0, 2 Mol) eingeleitet. Dabei steigt die Temperatur auf etwa 67 C. Nun wird das Gaseinleitungsrohr gegen eine Destilliereinrichtung ausgetauscht und das
Gemisch 2 h lang auf Rückflusstemperatur (138 C) erhitzt, wobei frisches Xylol zugegeben wird, um die abdestillierende Flüssigkeit zu ersetzen.

Dann werden weitere 10 cm 2-Methylpyridin zugesetzt, und das
Gemisch wird 40 min unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 65 C gekühlt, das Xylol dekantiert und der Rückstand mit 25 cm3 Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird etwa 12 h bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und das so erhaltene feste 1- (2-n-Propyl-4-amino-5-pyrimidyl-
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beute von etwa 86%.

B. 25 g 2-n-Propyl-4-amino-5-methoxymethylpyrimidin und 34 cm3 2-Methylpyridin werden in 125 cm3 Xylol gelöst, und in die Lösung werden im Verlaufe von 20 min 20 g gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Dabei steigt die Temperatur auf etwa 80 C. Nun wird der Reaktionskolben mit einem dampfbeheizten Kühler versehen und das Gemisch 2 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, das Xylol dekantiert und der halbfeste Rückstand mit 125 cm3 Isopropylalkohol verrührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit 50 cm3 Isopropylalkohol und dann mit 50 cm3 Aceton gewaschen
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5 g (0, 0275 Mol) 2-n-Propyl-4-amino-5-methoxymethyl-pyrimidin und 10 cm3 (0, 101 Mol) 2-Methylpyridin werden in einen mit Rührer, Thermometer, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr versehenen Kolben eingegeben.

In dieses Gemisch werden 7, 3 g (0, 2 Mol) gasförmiger Chlorwasserstoff mit einer Geschwindigkeit von 1, 16 g/min eingeleitet. Nach dem Aufhören der anfänglichen exothermen Reaktion wird das Gaseinleitungsrohr gegen einen dampfbeheizten Kühler ausgetauscht und das Gemisch 1 h auf 138 C erhitzt. Dann wird 1 h lang Vakuum angelegt, worauf man auf etwa 40 C kühlt und in 25 cm 3 Acetonitril aufschlämmt. Die Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt und das feste 1- (2-n- Propyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) - 2-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid abfiltriert, mit Acetonitril und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute = 5, 11 g ; Fp. = 244-245 C.

Beispiel 3 : 1- (2-n-Propyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-2-methyl-pyridiniumchlorid-hydrochlorid.

Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel l B mit 50 cm3 sek. Butylbenzol als Lösungsmittel
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in einem 11-Dreihalsrundkolben miteinander gemischt. Unter Kühlen wird bei 60-70 C Chlorwasser- stoff eingeleitet, bis keine exotherme Reaktion mehr feststellbar ist. Die Menge des absorbierten Chlorwasserstoffs beträgt etwa 130 g (3, 6 Mol). Das Gemisch wird 3 h unter Rühren auf 150 C erhitzt, wobei eine geringe Menge Flüssigkeit abdestilliert. Nach dem Kühlen auf 50 L. werden 500 cm3 Acetonitril zugesetzt, um die dicke Schmelze zu dispergieren. Dann wird der Kolbeninhalt in ein grösseres Gefäss überführt, weiter mit 11 Acetonitril verdünnt, 1 h gerührt und filtriert.

Das feste 1- (2-Äthyl-4-amino-5- pyrimidylmethyl)-2-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid wird zweimal mit je 100 cm3 Acetonitril und zweimal mit je 100 cm3 Aceton gewaschen und über Nacht bei 700 C getrocknet.

Beispiel 5 : l- (2-n-Propyl-4-amino-5-pyrimidyhnethyl)-4-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid.

In eine Lösung von 25 g 2-n-Propyl-4-amino-5-methoxymethylpyrimidin und 50 cm34-Methylpyridin in 250 cm3 Xylol werden 36, 5 g gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Hiebei steigt die Temperatur und es bilden sich zwei klare flüssige Phasen. Das Reaktionsgemisch wird an einem dampfbeheizten Kühler unter Rückfluss erhitzt. Nach 2 h langem Sieden unter Rückfluss wird das Gemisch gekühlt, das Xylol dekantiert und der feste Rückstand 15 h mit 250 cm3 Acetonitril verrührt. Das 1- (2-n-Propyl- 4-amino-5-pyrimidylmethyl)-4-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid wird abfiltriert, mit Acetonitril und Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Wenn die obige Reaktion mit 2-Methyl-4-amino-5-methoxymethylpyrimidin durchgeführt wird, erhält man 1- (2-Methyl-4-amino-5-pyrimidylmethy1) -4-methy1pyridiniumchlorid-hydrochlorid.

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(2- Äthyl-4-amino-S-pyrimidylmethyl) -4-methylpyridiniumchlorid- hydrochlorid.25 g 2-n-Propyl-4-amino-5-methoxymethylpyrimidin und 34 cm3 2-Methylpyridin werden in 250 cm3 Xylol gelöst, und in die Lösung werden im Verlaufe von 30 min 40, 5 g gasförmiger Bromwasserstoff eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch an einem dampfbeheizten Kühler 2 h unter Rückfluss gehalten.

Hierauf setzt man weitere 10 cm3 2-Methylpyridin hinzu und erhitzt eine weitere Stunde
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Verwendet man Jodwasserstoff an Stelle des Bromwasserstoffs und ein 2-Methylpyrimidin an Stelle des 2-Propylpyrimidins, so erhält man nach der obigen Verfahrensweise 1- (2-Methyl-4-amino-S-pyrimidyl-
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zum Rückfluss erhitzt. Dann wird es gekühlt, das Toluol dekantiert und der Rückstand 1 h mit 50 cm3 Acetonitril verrührt. Das kristalline 1-(2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4, 8 g quaternäres Salz ; Fp. =269-270 C.

Wenn in dem obigen Beispiel an Stelle des Isopropoxyäthers 2-Äthyl-4-amino-5-methoxymethylpyrimidin verwendet wird, so erhält man 2, 9 g quaternäres Salz ; Fp. = 269-270 C.

Beispiel8 :1-(2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-2-methyl-pyridiniumchlorid-hydrochlorid.
Eine Lösung von 5, 0 g 2-Äthyl-4-amino-5-isopropoxymethylpyrimidin und S, O cm3 2-Methylpyridin in 50 cm3 Chlorbenzol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Der ursprünglich entstehende feste Stoff schmilzt bei ansteigender Temperatur. Nach li h langem Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss wird das Gemisch gekühlt, das Chlorbenzol dekantiert und das halbfeste Produkt mit 50 cm3 Acetonitril behandelt. Nach lstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das 1- (2-Äthyl-4-amino- 5-pyrimidylmethyl)-2-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid abfiltriert, mit Acetonitril und dann mit Aceton gewaschen und an der Luft bei 50 C getrocknet.

Man erhält 3, 9 g Produkt ; Fp. = 244-247 C.

Beispiel9 :1-(2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl-2-methyl-5-äthylpyridiniumchlorid-hydrochlorid.
A. 25 g 2-Äthyl-4-amino-5-methoxymethylpyrimidin und 44 cm3 2-Methyl-S-äthylpyridin werden in 250 cm3 Xylol gelöst, und in die Lösung werden im Verlaufe von 20 min 20 g gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Im Verlaufe von 2 h wird aus dem Reaktionsgemisch langsam Xylol abdestilliert und frisches Xylol zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um das Volumen konstant zu halten. Dann wird das Gemisch gekühlt, das Xylol dekantiert und der Rückstand 15 h mit 125 cm3 Acetonitril verrührt. Das entstandene feste 1-(2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-2-methyl-5-äthylpyridiniumchlorid-hydrochlorid wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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Claims

Dieentsprechenden l- (2-Methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-2-methyl-5-äthylpyridiniumhalogenid-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 1-(2-nied. Alkyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-pyridiniumhalogeniden der allgemeinen Formel I : EMI5.5 in der R und Ri niedere Alkylgruppen bedeuten, X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 34 ist, n den Wert 0, 1 oder 2 hat und für den Fall, dass n = 2 ist, nur eines der oc-ständigen Kohlenstoffatome <Desc/Clms Page number 6> des Pyridinringes durch eine Alkylgruppe substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch aus einem Pyrimidinsalz der Formel II : EMI6.1 in der R und X die obigen Bedeutungen haben und R2 einen Alkyl-oder Aralkylrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, und einem Pyridinsalz der Formel III :

EMI6.2 in der R, X und n die obigen Bedeutungen haben und im Falle von n = 2 nur eines der a-ständigen Kohlenstoffatome des Pyridinringes durch eine Alkylgruppe substituiert ist, erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze durch Behandeln eines Gemisches der Pyrimidinverbindung und der Pyridinverbindung mit einer zu deren Umwandlung in die Hydrohalogenide mindestens ausreichenden Menge an Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff in situ gebildet werden.

3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Pyridinsalz ein 2-nied. Alkylpyridinhydrohalogenid verwendet wird, in welchem das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist.

4. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Pyridinsalz ein 4-nied. Alkylpyridinhydrohalogenid verwendet wird, in welchem das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Pyridinsalz ein 2, 5-Di-nied.- alkylpyridinhydrohalogenid verwendet wird, in welchem das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist.

6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Pyrimidinsalz 2-Propyl-4-amino- 5-methoxymethylpyrimidinhydrochlorid und als Pyridinsalz 2-Methylpyridin-hydrochlorid verwendet werden.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Pyrimidinsalz 2-Äthyl-4-amino-5methoxymethylpyrimidin-hydrochlorid und als Pyridinsalz 2-Methylpyridin-hydrochlorid verwendet werden.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Pyrimidinsalz 2-Propyl-4-amino- 5-methoxymethylpyrimidin-hydrochlorid und als Pyridinsalz 4-Methylpyridin-hydrochlorid verwendet werden.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Pyrimidinsalz 2-Äthyl-4-amino-5methoxymethylpyrimidin-hydrochlorid und als Pyridinsalz 2-Methyl-5-äthylpyridin-hydrochlorid verwendet werden.

10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Pyrimidin 2-Propyl-4-amino-5-meth- oxymethylpyrimidin verwendet wird, als Pyridin 2-Methylpyridin in einem molaren Überschuss eingesetzt und dass zur Bildung der Hydrohalogenide Chlorwasserstoffsäure benützt wird.