AT237616B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Nikotinsäure-phenyläthylamiden - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten   Nikotins äure-phenyläthylamiden    
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Nikotinsäure-   - phenyläthylamiden   der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin   Rl   und   R   jeweils einen 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und X, Y und Z einen 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyrest, ein Chlor- oder Wasserstoffatom oder zwei dieser Reste zusammen eine niedrigmolekulare Alkylendioxygruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Reste X, Y und Z einen Alkoxyrest oder ein Chloratom darstellt, in dem Nikotinsäure oder ein funktionelles Säurederivat derselben bzw. ein halogenwasserstoffsaures Salz einer dieser Verbindungen mit einem substituierten Phenyl- - äthylamin der allgemeinen Formel II :

   
 EMI1.2 
 worin   R R X,   Y und Z die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt. 



   Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch gute tranquilisierende Eigenschaften auszeichnen. 



   Als funktionelle Säurederivate der Nikotinsäure können insbesondere die Säurehalogenide, vorzugweise das Säurechlorid   oder - bromid, das Säureazid und Säureester,   insbesondere Nikotinsäureester niederer aliphatischer Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Benzylalkohol, verwendet werden. Mit Vorteil lassen sich auch die halogenwasserstoffsauren Salze der Nikotinsäurehalogenide, wie Nikotinsäurechlorid-hydrochlorid und   Nikotinsäurebromid-hydrobromid, einsetzen.   Es ist auch möglich, derartige Salze der Nikotinsäure oder der andern genannten Derivate zu verwenden. 



   Als funktionelle Säurederivate kommen auch die gemischten Säureanhydride der Nikotinsäure in Betracht, die beispielsweise durch Umsetzung der Nikotinsäure mit Chlorameisensäureester in Gegenwart von z. B. Triäthyl- oder Tributylamin erhalten werden können. Als Aminkomponenten kommen Phenyl- äthylamine der oben angegebenen Formel in Betracht, worin   R   und R jeweils Alkylreste mit 1-4 Kohlen- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 stoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, bedeuten und der Phenylrest mindestens durch eine Alkoxygruppe, insbesondere eine Methoxy-, Äthoxy-,   Propoxy- oder   Butoxygruppe, oder durch ein Chloratom substituiert ist.

   Auf Grund der oben angegebenen Definition kommen   erfindungsgemäss   Äthylamine in Frage, die am ss-Kohlenstoffatom einen Monoalkoxy-, Dialkoxy-, Trialkoxy-, Monochlor-, Dichlor-, Trichlor-,   Monoalkoxy-monochlor-,     Monoalkoxy-dichlor- oder   einen Dialkoxy-monochlorphenylrest tragen. 



   Als Amine seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt : 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 2- <SEP> (2'-Methoxy-phenyl)-2-äthyl-butylamtn- <SEP> (l) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (3'- <SEP> Methoxy-phenyl) <SEP> -2- <SEP> äthyl- <SEP> butylamin- <SEP> (1) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (4'-Methoxy-phenyl)-2-äthyl-butylamin- <SEP> (1) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (4'-Methoxy-phenyl)-2-propyl-pentylamin- <SEP> (l) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (2'-Chlor-phenyl)-2-methyl-propylamin- <SEP> (1) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (3'-Chlor-phenyl)-2-methyl-propylamin-(1)
<tb> 2- <SEP> (3'-Chlor-phenyl)-2-äthyl-butylamin- <SEP> (1) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (4'-Chlor-phenyl)-2-äthyl-butylamm- <SEP> (1) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (3'-Chlor-phenyl)-2-butyl-hexylamin-(1)
<tb> 2- <SEP> (3',4'-Dimethoxy-phenyl)-2-äthyl-butylamin-(1)
<tb> 2- <SEP> (3'.

   <SEP> 4'-Dimethoxy-phenyl)-2-propyl-pentylamin- <SEP> (1) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (3', <SEP> 4'-Dimethoxy-pheny1) <SEP> -2-butyl-hexylamin- <SEP> (1) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (3',4'-Methylendioxy-phenyl)-2-methyl-propylamin-(1)
<tb> 2- <SEP> (3', <SEP> 4'-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propylamin- <SEP> (l) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (2'-Chlor-3'-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butylamin-(1)
<tb> 2- <SEP> (3'-Methoxy-4'-chlor-phenyl)-2-propyl-pentylamin-(1)
<tb> 2- <SEP> (3'-Chlor-4',5'-dimethoxy-phenyl)-2-methyl-propylamin-(1)
<tb> 2- <SEP> (3', <SEP> 4'-Methylendioxy-phenyl)-2-äthyl-butylamin-(1)
<tb> 2- <SEP> (3',4'-Methylendioxy-phenyl)-2-propyl-pentylamin-(1)
<tb> 2- <SEP> (3'.

   <SEP> 4'-Methylendioxy-phenyl)-2-butyl-hexylamin- <SEP> (l) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (3,4, <SEP> 5-Trimethoxy-phenyl)-2-äthyl-butylamin- <SEP> (l) <SEP> 
<tb> 
 
 EMI2.2 
 anschliessende Hydrierung der so erhaltenen Acetonitrilderivate nach folgendem, die Bildung von   2- (3'-Methoxy-phenyl)-2-äthyl-butylamin- (l)   wiedergebenden Schema hergestellt werden : 
 EMI2.3 
 
Die Ausführung des Verfahrens gemäss der Erfindung erfolgt zweckmässig in der Weise, dass man bei Verwendung von Nikotinsäure diese in einem hochsiedenden Lösungsmittel,   z.   B.   o-Dichlorbenzol oder   Nitrobenzol, mit einem der erwähnten Amine erhitzt und vorteilhaft das bei der Reaktion entstehende Wasser durch Abdestillieren oder mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt.

   Zur Isolierung des Verfahrensproduktes zieht man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel um oder unterwirft ihn einer Vakuumdestillation. Die Überführung des Azids in die   erfindungsgemäss   erhältlichen Säureamide wird vorteilhaft durch Erwärmen mit einem entsprechenden Amin in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, vorgenommen. Bei Verwendung von Nikotinsäureestern kann man die Umsetzung mit den Aminen z. B. durch Erhitzen auf 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Temperaturen zwischen etwa 150 und 2500C oder durch Erwärmen in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie o-Dichlorbenzol oder Nitrobenzol, durchführen. 



   Setzt man Nikotinsäure-halogenide als Ausgangsstoffe ein, so ist ein Erwärmen im allgemeinen nicht erforderlich. Auf Grund der grösseren Reaktionsfähigkeit tritt die Reaktion bereits bei Zimmertemperatur und darunter liegenden Temperaturen ein. Um einen stürmischen Verlauf, namentlich bei grösseren Ansätzen, zu vermeiden, ist es vorteilhaft, zunächst zu kühlen und nach Abklingen der Reaktion die Umsetzung durch Erwärmen auf dem Dampfbad zu vervollständigen. Man kann aber auch die Reaktionsgeschwindigkeit durch die Geschwindigkeit der Zugabe einer Reaktionskomponente steuern und auf Kühlung verzichten. Da bei der Umsetzung Halogenwasserstoff frei wird, ist es zweckmässig, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln zu arbeiten. 



   Als solche kommen vor allem organische Basen, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin, in Betracht, jedoch kann auch ein Überschuss des als Reaktionskomponente verwendeten Amins als säurebindendes Mittel eingesetzt werden. Die Zugabe eines indifferenten Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Aceton oder Äther, ist möglich, aber nicht erforderlich. Die Mitverwendung säurebindender Mittel empfiehlt sich auch dann, wenn man halogenwasserstoffsaure Salze der Nikotinsäure bzw. der Nikotinsäurederivate als Ausgangsstoffe einsetzt, da sonst ein Äquivalent des eingesetzten Amins durch S Izbildung der gewünschten Umsetzung entzogen wird. 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Applizierte <SEP> Menge
<tb> in <SEP> mg/kg <SEP> Goldhamster <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 300
<tb> Zähmeffekt <SEP> 0/6 <SEP> 4/6 <SEP> 21/24 <SEP> 6/6 <SEP> 6/6
<tb> Koordinationsstörungen <SEP> 0/6 <SEP> 0/6 <SEP> 0/24 <SEP> 1/6 <SEP> 5/6
<tb> 
 
 EMI4.2 
    EDso- 2-äthyl-butylamid- (1)   zeigt also im Goldhamstertest mehr als die dreifache Wirkung des bekannten Methyl-propyl-propandiol-dicarbamat. Die erfindungsgemäss dargestellte Verbindung besitzt, wie aus den angegebenen Daten ersichtlich ist, eine neuroleptische Breite von etwa 1 : 4 und liegt damit in ihrer Wirkung zwischen der eines Tranquilizers und eines Neuroleptikums. 



   Als medizinische Darreichungsformen kommen beispielsweise Kapseln, Dragees oder Emulsionen, insbesondere jedoch Tabletten, in Betracht, die neben den in Mengen von etwa 100 bis 300 mg/Dosis enthaltenen Verfahrensprodukten die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat u. a., enthalten. 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

   l : Nikotinsäure-2- (3'-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butylamid- (1).Beispiel 5 : Nikotinsäure-2- (3'-chlor-phenyl)-2-methyl-propylamid- (1).    



   Zu 36,8 g   2- (3'-Chlor-phenyl)-2-methyl-propylamin- (1),   in 100 cm3 Pyridin gelöst, gibt man unter Umschütteln 53, 4 g Nikotinsäurechlorid-hydrochlorid. Dann erhitzt man noch 1 h auf dem Dampfbad und gibt   2 I   Wasser hinzu. Man erhält nach Reiben 43 g eines Rohproduktes, das aus 90   cm3   Benzol : Cyclohexan   (l : l)   das   Nikotinsäure-2- (3'-chlor-phenyl) -2-methyl-propylamid- (1)   vom Schmelzpunkt   890C   ergibt. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   2 - (3'-Chlor-phenyl) -2-methyl-propylamin- (1)   vom Kp. 2 6   98-100 C   erhält man durch Hydrierung von   (3'-Chlor-phenyl)-dimethyl-acetonitril (Kp. 102-108 C,   welches aus 3'-Chlorbenzylcyanid durch Umsetzung mit 2 Mol Methyljodid in Gegenwart von 2 Mol Natriumamid entsteht. 
 EMI5.1 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 anschliessend 1 h auf dem Dampfbad. Dann dekantiert man zweimal mit je   11   Wasser. Das erhaltene Öl wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das   Nikotinsäure     -     4'-methyldioxy-phenyl)-2-propyl-pentylamid- (l) vom   Schmelzpunkt 153-1540C. 



   Das als Ausgangsstoff dienende   2- (3', 4'-Methylendioxy-phenyl)-2-propyl-pentylamin- (l)   vom   Kp.. 2 156-159 C erhält man durch Hydrierung des (3, 4- Methylendioxy - phenyl) -dipropyl-acetonitrils (kip. j g 135-138 C), welches aus 3, 4-Methylendioxy-benzylcyanid durch Umsetzung mit 2 Mol Äthyl-   bromid in Gegenwart von 2 Mol Natriumamid gewonnen wird. 
 EMI6.1 
 man das Reaktionsprodukt noch 1 h auf dem Dampfbad und versetzt darauf mit 11 Wasser. Das ausgeschiedene Öl wird noch zweimal mit je   11   Wasser dekantiert, in   l l Benzol   aufgenommen und dreimal mit 11 Wasser ausgeschüttelt. Die Benzollösung wird nach dem Trocknen über Pottasche eingedampft. 



  Der Rückstand wird in absolutem Benzol gelöst und über Aluminiumoxyd neutral (nach Brockmann) chromatographiert. Man eluiert mit absolutem Alkohol. Nach Eindampfen des Alkohol-Eluats löst man den Rückstand in 40   cm3   Methanol und kocht 45 min mit 5 g Tierkohle. Man erhält 6, 2 g eines Rohproduktes   vom Schmelzpunkt 126-127 OC,   das aus Methanol nochmals umkristallisiert das   Nikotinsäure-2- (3', 4'-me-     thylendioxy-phenyl) -2-butVl-hexylamid- (1)   vom Schmelzpunkt 127-1280C ergibt. 



   Beispiel12 :Nikotinsäure-2-(3',4'-methylendioxy-phenyl)-2-äthyl-butylamid-(1). 



   Zu einer Lösung von 22,1 g 2-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-2-äthyl-butylamin-(1) in 50 cm3 Pyridin werden unter Anwendung des Vibromischers unter Eiskühlung 14, 1 g Nikotinsäurechlorid innerhalb von 5 min zugegeben,   wobei'Erwärmung   auf   600C   eintritt. Das Reaktionsprodukt wird noch 1 h auf dem Dampfbad erhitzt und dann mit 2   l   Wasser versetzt. Nach kräftigem Reiben erhält man Kristalle, die abgesaugt und mit Wasser gewaschen werden. Das Rohprodukt wird in 300 cm3 Essigester aufgenommen und über Pottasche getrocknet. Man erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter Zugabe von 20   cm3   Essigester 25 g des Nikotinsäure-2-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-äthyl-butylamid-(1) vom Schmelzpunkt   110-111 C   in Form von farblosen Kristallen. 



    Beispiel 13 : Nikotinsäure-2-(3',4'-methylendioxy-phenyl)-2-äthyl-butylamid-(1). 



  Eine Suspension von 12, 3 g Nikotinsäure in 300 cm3 warmem Benzol wird durch Zugabe von 10, 1 g   Triäthylamin in Lösung gebracht, die klare Lösung auf   +50C   abgekühlt und mit 11 g Chlorameisensäure- 
 EMI6.2 
 
2- (3', 4'-Methylendioxyphenyl)-2-äthyl-butylamin- (1)abgeschiedenen Triäthylamin-chlorhydrat ab und wäscht gut mit Benzol nach. Nach Verdampfen des Benzols löst man den Rückstand in 15 cm3 Essigester und gibt 20 cm3 Äther hinzu. Die Kristalle werden abgesaugt und nochmals mit 20 cm3 Essigester umkristallisiert.

   Man erhält 9 g   Nikotinsäure-2- (3', 4'-me-   
 EMI6.3 
 
Zu einer Lösung von   22,   1 g 2-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-2-äthyl-butylamin-(1) und 30, 3 g Tri- äthylamin in 100   cm3   Benzol werden unter Anwendung des Vibromischers bei   +50C   14, 1 g Nikotinsäurechlorid innerhalb von 5 min zugegeben, wobei die Temperatur   auf etwa 500C ansteigt. Dann erwärmt   man 1 h auf dem Dampfbad, dampft das Benzol ab und versetzt den Rückstand mit Wasser. Das anfallende Rohprodukt (30 g) wird nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert. Man gewinnt so 20 g Nikotinsäure-2-   (3',   4'-methylendioxyphenyl-2-äthyl-butylamid-(1) vom Schmelzpunkt 110-111 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Nikotinsäure-phenyläthylamiden der allgemeinen Formel I EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> worin P, und R2 jeweils einen 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, X. Y und Z einen 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyrest, ein Chlor- oder Wasserstoffatom oder zwei dieser Reste X, Y und Z zusammen eine niedrigmolekulare Alkylendioxygruppe bedeuten, wobei mindestens einer der letztgenannten Reste eine Alkoxygruppe oder ein Chloratom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Nikotinsäure oder ein funktionelles Säurederivat derselben bzw. ein halogenwasserstoffsaures Salz einer dieser Verbindungen mit einem substituierten Phenyläthylamin der allgemeinen Formel II :

   EMI7.1 worin R. R, X, Y und Z die angegebene Bedeutung haben, umsetzt.