DE1909110B2

DE1909110B2 -

Info

Publication number: DE1909110B2
Application number: DE1909110A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. Pfeffingen Ott (Schweiz)
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1967-10-30
Filing date: 1969-02-24
Publication date: 1979-05-03
Also published as: ES374924A1; FI54300B; YU34196B; DE1818012B2; IE32475L; DE1909110C3; FI54300C; NL165459B; AT303741B; DE1818012C3; GB1248428A; GB1248430A; GB1248429A; FR8248M; DE1805501B2; IT7827864A0; BG16442A3; SE386169B; CY765A; CA956953A

Description

(IV)

R₁X

(V)

den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl

/V^NH

R+ T

in der R einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Cyano-, Amino-, Acetamido- oder Trifluormethylgruppe und R, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Allyl- oder Propargylrest bedeutet, wobei für den Fall, daß Ri einen Isopropylrest bedeutet, R nur eine Amino-, Cyano- oder Acetamidogruppe bedeuten kann und wobei ferner R keine Alkoxygruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, wenn Ri einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch !, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) Verbindungen der allgemeinen Formel 111

Uli) worin R und Ri die obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen umsetzt und gegebenenfalls d) im Falle R für NOj steht, die Nitrccjuppe zur

Aminogruppe reduziert und gegebenenfalls ei) die erhaltene Aminogruppe acetyliert oder gegebenenfalls

e^) die erhaltene Aminogruppe nach Sandmeyer in eine Cyangruppe überführt. 3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie übliche Träger- und Hilfsstoffe.

Die Erfindung betrifft in I-Stellung substituierte 4-Phenyl-2(IH)-chinazolinondcrivate der allgemeinen Formel I

in der R einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit I —4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Cyano-, Amino-, Acetamido- oder Trifluor-

4'> methylgruppe und Ri einen Alkylrest mil I bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Allyl- oder Propargylrest bedeutet, wobei für den Fall, daß Ri einen Isopropylrest bedeutet, R nur eine Amino-, Cyano- 'jdcr Acetamidogruppe bedeuten kann und wobei ferner R keine

"κι Alkoxygruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, wenn Ri linen Mclhyl- oder Äthylrcst bedeutet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man jeweils in an sich bekannter Weise

" a) Verbindungen der allgemeinen Formel III

worin R die obige Bedeutung besitzt und Mc für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V

worin Ri die obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder |od steht, in einem unter worin R und Ri die obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkylcarbamal, worin die Alkylgruppe 1—5

1909 HO

Kohlenstoffalome besitzt, in Gegenwart einer katalylischen Menge Lewis-Säure umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

worin R die obige Bedeutung besitzt und Me für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V

R₁X

(V)

worin R| die obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder |od steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl

worin R und Ri die obige Bedeutung besitzen, mil Phosgen umsetzt und gegebenenfalls

d) im Falle R für NO₂ sieht, die Nitrogruppc zur Aminogruppc reduziert und gegebenenfalls

ei) die erhaltene Aminogruppe acetyliert oder gegebenenfalls

Ci) die erhaltene Aminogruppc nach Sandmcycr in eine Cyangruppc überführt.

Verbindungen, in denen Ri für eine lert. Alkylgruppc steht, werden am besten gemäß Verfahren c) hergestellt, da die beiden anderen nicht befriedigend verlaufen.

Im einzelnen werden die verschiedenen Verfahren zweckmäßig wie folgt durchgeführt: a) Verbindungen der allgemeinen Formel III werden mit Alkylcarbamalcn, vorzugsweise Äthylcarbamat, in Gegenwart von kaialytischcn Mengen einer Lcwis-Siiure, beispielsweise Zinkchlorid, bei Temperaturen zwischen 140 und 230°C während 30 Minuten bis 20 Std. miteinander umgesetzt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise o-Dichlorbenzol, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei um letzteren Fall ein Überschuß an Carbamal die Funktion des Lösungsmittels übernimmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Gemisch, bestehend aus einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenehlorid und Wasser, behandelt. Nach Abtrennen, Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man nach Umkristallisation die reinen Verbindungen der allgemeinen Formel I,

■s b) Verbindungen der allg. Formel IV, vorzugsweise deren Kalium- oder Natriumverbindungen, werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, vorzugsweise deren Jodiden, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispiels-Ki weise Dimelhylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan, umgesetzt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 20 und 100⁰C durchgeführt, wobei vorzugsweise die Reaktion bei Zimmertemperatur während 1—4 Std. r, begonnen und bei Siedetemperatur beendet wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der hierbei erhaltene Rückstand auf Eis geschüttet. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und dann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Methylenchlorid, gelöst. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren werden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allg. Formel I rein erhalten.

Falls man beabsichtigt. Verbindungen der allg. Formel I herzustellen, worin das Ringstickstoffatom in Stellung 1 des Chinazolinon-Ringes durch eine verzweigte Alkylgruppe substituiert ist, und die Verzweigung an dem an 'las Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom beginnt, z. B. Isopropyl oder see. Butyl, ist es vorteilhaft, das unter a) beschriebene Verfahren zu benützen, da dieses zu besseren Ausbeuten führt.

Das im Abschnitt d) beschriebene Verfahren wird zweckmäßig wie folgt durchgeführt:

Die entsprechenden Nitroverbindungen werden zweckmäßigerweise in einem unier den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lö!.jpgsmitlel, z. B. Äthanol, gelöst und die erhaltene Lösung zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von elementarem Metall, beispielsweise Eisen (Eisenspäne), wird bei Siedetemperatur eine Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, zutropfcn gelassen. Die hierbei gebildeten Aminoverbindungen werden anschließend auf an sich bekannte Weise durch Eindampfen des Reaktionsgemisches. Auflösen des Rückstandes in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, /.. B. Äthylacetat, saure Extraktion, Alkalischstellen des Extraktes etc. isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt. Die so crhal'encn Aminoverbindungen können anschließend gegebenenfalls entsprechend ei), zweckmäßigcrwcisc gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmitlei, z. B. Pyridin, durch Behandlung mit geeigneten Acclylierungsmilieln, z. B. Essigsäureanhydrid, in die entsprechenden Acclamido-Derivatc übergeführt werden. Diese können dann beispielsweise durch Eindampfen des Reaktionsgemisches isoliert und durch Umkristallisation, z. B. aus Äthylacetat, gereinigt werden.

Das im Abschnitt cj) beschriebene Verfahren /ur Herstellung der cyansubstituicrten Verbindungen kann wie folgt durchgeführt werden: Die Aminoverbindungen werden in einem sauren Medium, beispielsweise wäßriger Salzsäure, gelöst b/w. aufgeschlämmt und die so erhaltene Lösung bzw. Aufschlämmung mit einer wäßrigen Alkalimetallnitrit-Lösung, vorzugsweise Natriumnitrit-Lösung, versetzt. Die erhaltene Lösung des entsprechenden Diazoniumsalz.es wird anschließend

mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcyanids, vorzugsweise Natriumcyanid sowie mit Kupfercyanid, versetzt und anschließend auf eine Temperatur von 90—100⁰C erhitzt. Die erhaltenen Cyan-Verbindungen werden anschließend aus dem Reaktionsgemisch auf an ■> sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion mit einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischer. Lösungsmittel, z. B. Chloroform etc., isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Chromatographie und Umkristallisation, z. B. aus in Äthanol/Diäthyläther, gereinigt.

Das im Abschnitt c) beschriebene Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden: Verbindungen der allg. Formel VI werden zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lö- π sungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise jedoch Benzol, gelöst und in die so erhaltene Lösung, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Agens wie Triethylamin, bei Temperaturen i" zwischen 0 und 50⁰C, vorzugsweise jedocif zwischen IO und 30⁰C, mit einer Lösung von Phosgen im gleichen oder in einem anderen, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel versetzt. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allg. 2> Formel VI und Phosgen ist nicht kritisch, doch ist es günstig, einen Überschuß an Phosgen zu verwenden, da man hierdurch höhere Ausbeuten an Endprodukt erhält. Die erhaltenen Verbindungen werden anschließend aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, jii beispielsweise durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, Verteilen des Rückstandes zwischen einer wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung und einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Melhylenchlorid und Ein- r> dampfen dieses organischen Lösungsmittel, isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, z. B. aus Äthylacelat. gereinigt.

Die aL Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel III sind entweder bekannt oder w können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Falls Verbindungen der a)lg. Formel III hergestellt werden sollen, die in Stellung 5 durch eine Nitro- oder Trifluormcthylgruppe substituiert sind, empfiehlt es sich, ein entsprechendes 5-(Nitro- oder Trifluormclhyl)- ή 2-chlor-bcnzophcnon mit einem geeigneten Amin (R1NH2, worin Ri obige Bedeutung besitzt) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. einem Gemisch von Kupfer unü Kupferchlorid, umzusetzen, ("alls Verbindungen der allg. Formel III hergestellt werden in sollen, «vorin die Aminogruppc durch einen verzweigten Alkylresl, wobei die Verzweigung von dem am Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, insbesondere jedoch durch den Isopropylrest substituiert ist, ist es günstig, die in der Patentanmeldung P 18 05 501 v> (Case 60-6178) beschriebene Umsetzung von entsprechendem o-Aminobcn/.ophenoR mit einem see. Alkylbromid oder -jodid zu verwenden.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV können erhalten m> werden, indem man entsprechende in Stellung 1 unsubstituiertc Chinazolinone mit Alkalimetallverbindungen, beispielsweise Natriumhydrid, oder mit einem Alkalimctallox'd wie beispielsweise Nalriummcthoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid oder Kaliumäthoxirl, M in einem unter den R /aktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimcthylacetamid, Diäthylacctamid, Dicmcthylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan, bei Raumtemperatur umsetzt. Vorleilhafterweise wird für diese Umsetzung ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel verwendet, das anschließend auch für die Herstellung der neuen Chinazolinone benützt werden kann.

Die für das obige Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten, in Stellung 1 unsubstituierten Chinazolinone sind entweder bekannt (jap. Patentschrift 20 865/65) oder können auf an sich bekannte Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden. Beispielsweise können hierfür entsprechend substituierte 2-Amino-bcnzophcnonc nach dem Verfahren a) einer Ringschlußreaktion unterworfen werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Im allgemeinen kann man zu diesen Verbindungen gel.- igen, indem man entsprechende Verbindungen der aiig Formel Mi mit Ammoniak, zweckmäßigcrwcisc in einem Autoklav unter wasserfreien Bedingungen L>ei Temperaturen zwischen 100 und 200° C, vorzugsweise zwischen ] 10- - 150⁰C, und erhöhtem Druck, umsetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer Lewis-Säure wie Zinkchlorid, in Ammoniak als Lösungsmittel durchgeführt, wobei noch zusätzliche Lösungsmit;cl wie Dioxan verwendet werden können. Andere bekannte Verfahren bestehen darin, daß man ein entsprechend substituiertes o-Aminobenzonitril tosylicrt. die tosylicrtc Aminogruppe alkyliert, anschließend din Tosylgruppe abspaltet und das so erhaltene o-Alkylaminobenzoniiril mit einem entsprechenden Phcnylmagncsiumhalogenid oder Phenyllithium reagieren läßt. Letztere Methode soll jedoch nicht verwendet werden, wenn R die Nitro-, die Cyano- oder die Acciamidogruppe tcdeuict.

Die crfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen außerordentlich günstige phar-"iakodynamische Eigenschaften und können als Heilmittel verwendet werden. Im besonderen besitzen diese Verbindungen, wie den Resultaten beim Carrageen-indu/iertcn Ödem-Test bei Ratten zu entnehmen ist. eine günstige entzündungshemmende Wirkung. LMc täglich zu verabreichende Menge soll zwischen 10 und 100 mg betragen, die vorzugsweise in mehreren (2—4) täglichen Dosen von 3—500 mg oder in Retardform verabreicht werden. Die Verbindungen der allg. Formel I besitzen überdies analgctischc, antipyrclischc und Antibradykinin-Wirkurg. Die für die analgctischc oder antipyrctischc Verwendung benötigten Dosen entsprechen dcnrn, die für die entzündungshemmende Verwendung benötigt werden.

Für die Verwendung als entzündungshemmende Mittel haben sich aufgrund des o. c. Tests diejenigen Verbindungen der allg. Formel I als besonders geeignet erwiesen, worin Ri Methyl, Äthyl, Isopropyl, lcrl. Buiyl, Allyl oder Propargyl, vorzugsweise jedoch Äthyl. Isopropyl und lcrt. Butyl, insbesondere jedoch Isopropyl, bedeutet. Falls R für eine Alkylgruppc steht, soll diese vorzugsweise I —3 Kohlcnstofia'.omc und, falls R für eine Alkoxygruppc steht, soll diese vorzugsweise I oder 2 Kohlcnstoffalomc besitzen.

Die erfindungjgemäli hergestellten Verbindungen und deren Salze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parcnlerale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arznciformcn werden diese mit an-

organischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hüfsstoffcn verarbeite!.

Als Hilfsstoffe werden z. B. verwendet:

Tür Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke,

Talk, Stearinsäure;

für Sirupe: Rohrzucker-, Invert

zucker-, Glucoselösun-

f ür Iη jcktioiispräparaIe:

gen:

Wasser. Alkohole. Glycerin, pflanzliche Öle.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierung*-. Stabilisierung*-. Netzmittel. Lösungsvermittler. Süß- und Farbstoffe. Aromaniicn usw. enlhal- ι ten.

|ede der oben erwähnten pliarmakologisch wirksa-

iViCi'i ν ei' i>i ϊΗιιιΓι t/f τ ι Killlli /. fi. hm uiäic ν Oi clür CK uiiil£ in l-'orni einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden: :i

1-3% Bindemittel (z.U. Tragacanth). 3-10% Stärke. 2- 10% Talk. 0,25—1% Magnesiumstcaral. entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad. 100% l'üllsiibstan'.. z. B. Lactose.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Her- y stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in C'elsiusgradcn und sind korrigiert.

Beispiel I

I ■Ätlivl-4-phcnvl-6-lrifluormelhyl-2( 1 H)chinazolinon
a) i-Tnlluormethyl^-äthylaminobenzoplicnon

[■in Cjemiseh von 10 g 5-Trifluormelhyl-2-chlorbcnzophcnon. 500 mg Kupferpulver. 500 mg Kupferchlorid und 100 ml flüssigem Äthylamin wird während 2 Stunden in einem Autoklav auf 130— HO C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Äthylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Dioxan und 30 ml 6 N-Salzsäure erhitzt, die erhaltene Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält nv»n das 5-Trifluormcthy!-2-äthylaminobenzophenon als gelbe Prismen vom Snip. 78 -80" C.

b) 1 -Äthyl^-phenyl-b-trifluormcthyl-2(1 H)-chinazolinon

Ein Gemisch von 6.5 g 5-Trinuormethyl-2-äthylaminobenzophenon, 2 g Urethan und 20 mg Zinkchlorid wird während 20 Stunden bei 140—150⁰C (ölbadtemperatur) gehalten, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml eines Gemisches von Methylenchlorid/Wasser (1 :1) versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Nach umkristaiiisatieren des Rückstandes aus Diethylether erhält man das l-Äthyl-4-phenyl-6-lrifluormethyl-2(lH)-chinazoIinon als gelbe Prismen, welche bei 180⁰C sublimieren.

Beispiel 2

1-Äthyl-6-nitro-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
a) 5-Nilro-2-äthylaminobcnzophenon

F'in Gemisch von 15 g 5-Nitro-2-chlorbenzophcnon, 700 mg Kupferpulvcr, 700 mg Kupferchlorid. 15 ml Äthanol und 15 ml flüssigem Äthylamin wird während 7 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das hierbei erhaltene kristalline Material wird abfiltriert, in 200 ml Metinlenchlorid gelöst, mit Mol/kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol iimkristallisiert. wobei das 5-Nitro-2-äthyl-aminobenzophenon als gelbe Prismen vom Snip. 132 — 133 C erhalten wird.

b) 1-Athyl-b-nilro-4-phenyl-2(l HJ-chinnzolinon
I.in Gemisch von 37 g 5-Nitro-2-äthvlaminobenzo-

JfMClKlM. *t0 g l;IL'i!lilll UIKI I.J£ /.11'KCMKH Kl WIIU WcIIl-

rend 4 Stunden bei 180-200°C (Ölbadtemperatur) ge- :ii halten, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Melhylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das liltrat zweimal mil je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im r, Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man das l-Äthyl-6-nitro-4-phenv'. 2(1 llj-chinazolinon in Form gelber Prismen vom Smp. 214 — 215 C:

in B c i s ρ i c I 3

(w\mino-1-isopropyl-4-phenyl-2(1h)-chinazolinon
a) 5-N'itro-2-isopropylaminobenzophcnon

Lin Gemisch von 15 g S-Nitro^-ehlorbenzophenon.

>-, 700 mg Kupferpulver. 700 mg Kupferchlorid. 15 ml Äthanol und 15 ml flüssigem Isopropylamin wird während 20 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das hierbei erhaltene kristalline Material wird abfiltricrt. in 200 ml Methylcnchlorid gelöst, mit Holzkohle

4M behandelt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei das 5-Nitro-2-isopropylaminobenzophcnon in Form gelber Prismen vom Smp. J 55"C" erhalten wird.

b) 6-Nitro-l-isopropyl-4-phenyl-2(l H)-chinazo!inon

F.in Gemisch von 37 g 5-Nitro-2-isopropylaminobenzophenon, 40 g Urethan und 1.5 g Zinkchlorid wird während 4 Stunden bei 180—200^rC (Ölbadtemperatur) gehalten, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Melhylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man das 6-Nitro-l-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon in Form gelber Prismen vom Smp. 190-192⁰C

_M c) 6-Amino-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

Eine Lösung von 12 g o-Nitro-i-isopropyM-phenyl-2(lH)-chinazolinon, gelöst in 240 ml heißem Äthanol, wird zum Sieden erhitzt und unter Rühren zuerst mit 80 ml Wasser und dann mit 16 g Eisenspänen versetzt. b5 Anschließend wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung, hergestellt aus 80 ml Äthanol. 20 ml Wasser und 4 ml 2 N-Salzsäure, während 40 Minuten zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 3 Stunden

am Rückfluß erhitzt, der hcitlen Lösung 4 ml einer wäßrigen 2 N-Natriumhydroxkllösung zugesetzt, filtriert und zur weitgehenden Entfernung des Äthanols im Vakuum eingedampft. Nach Zugabe von 100 ml Äthylacetat wird die organische Phase dreimal mit je 50 ml verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten waorigen Phasen werden mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat erhalt man das 6-Amino-l-isopropyl-4-phcnyl-2(IH)-china/.olinon in Form gelber Prismen vom Smp. 210—21 > C.

Beispiel 4
6-Acetamido-l-isopropyl-4-phenyl-2 (1 H)-chinazolinon

Fine Lösung von 2,65 g 6-Amino-1-isopropyl-4-phenyl-2( 1 H)-chinazolinon (hergestellt nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren) in 25 ml Pyridin und 25 ml Essigsäureanhydrid. wird während 3¹/.' Stunden auf 7O¹C erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei das 6-Acetamido-1 -isopropyl-4-phenyl-2( 1 H)-chinazolinon in Form gelber Prismen vom Smp. 278 —280°C erhalten wird.

Beispiel 5
6-Cyano-1 -isopropyl-4-phenyl-2(l H)-chinazolinon

Ein Gemisch von 4.2 g 6-Amino-1 -isopropyl-4-phenyl-2(l H)-chinazolinon (hergestellt nach dem in Beispiel J beschriebenen Verfahren) und verdünnter Salzsäure wird bei einer Temperatur von 0—5"C mit 15 ml einer wäßrigen 1 N-Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Lösung wird unverzüglich (innerhalb von 5 Min.) zu einer Lösung von 12 g Natriumcyanid und 22 g Kupfercyanid in 500 ml Wasser bei Raumtemperatur gegeben und danach während 45 Minuten auf eine Temperatur von 90— l00°C (Wasserbad) erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Raum- ;cmperatur gekühlt, 200 ml Chloroform hinzugefügt und das unlösliche Material abfiltriert. Die organische Phase wird abgetrennt und einmal mit 100 ml I N-SaIzsäure und einmal mit 50 ml verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft Das rohe Reaktionsprodukt wird in Methylenchlorid gelöst und durch Filtration über eine kurze Säule (Aluminiumoxid) gereinigt Das Filtrat wird nach Entfernung des Lösungsmittels aus Äthanol/Diäthyläther (1:1) umkristallisiert.

Hierbei erhält man das ö-Cyano-i-isopropyM-phenyl-2(lH)-chinazolinon in Form kristalliner Prismen vom Smp. 125-128°C.

Beispiel 6

l-ÄthyI-6-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
a) 6-MethyI-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

Ein Gemisch von 5 g 5-Methy!-2-aminobenzopheno.'i und 4 g Harnstoff wird während 2 Stunden auf eine Temperatur von 180—200⁰C erhitzt Der feste Rückstand wird mit 100 ml einer 50%igen wäßrigen Äthanollösung behandelt und filtriert, wobei das 6-Meals kristalline beigefarbene Kristalle vom Snip. 280— 28I°C erhalten wird.

b) l-Äthyl-6-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

I g Natriumhydrid (5O°/oigc Suspension in Mineralöl) wird bei Raumtemperatur einer Lösung von 4,5 g 6-Mcthyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon in 100ml Diäthylacetamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 6-Methyl-4-phenyl-2(l H)-chinazolinons enthält, wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend IO ml Athyijodid hinzugefügt. Danach wird während JO Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zur Vervollständigung der Reaktion während 30 Minuten auf 60' C erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei das Lösungsmittel weitgehend entfernt wird, und der Rückstand auf 100 g liis geschüttet. Anschließend wird abfiltriert, der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des öligen Rückstandes aus Diäthyläther erhält man das 6-Mcthyl-l-äthyl-4-phcnyl-2(l H)-chinazolinon vom Snip. 180"C in Form gelber Nadeln.

Beispiel 7

Analog dem in Beispiel 6b) beschriebenen Verfahren gelangt man durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Natriumverbindungen der nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungcn mit Athyijodid zu den folgenden Endverbindungen:

Ausgüngsverbindungen Iodverbindungen

Natriumverbindungen
von

a) 7-Methyl-4-phcnyl-₄„ 2(IH)-chinazolinon

b) 7-Nitro-4-phenyl-2(1 H)-chinazolinon

l-Äthyl-7-methyl-4-phenyl-2(1 H)-chinuzolinon vom Sinn. 160-l62"C(Umkristallisation aus Äthylacetat) l-Älhyl-7-nitro-4-phenyl-2(1 H)-chinazolinon vom Smp. 2OO-203°C(Umkristallisation aus Äthyiacetai)

Durch Umsetzung mit Methyljodid gelangt man von der Natriumverbindung von

c) 7-Methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

l,7-Dimethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. l71-172°C(Umkristallisation aus Äthylacetat)

Beispiel 8

1-tert.-ButyI-5-nitro-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon a) S-Nitro^-tert.-butylaminobenzophenon Zu einer Lösung von 20 g 2-Chlor-5-nitrobenzophenon, 20 ml Äthanol und 30 ml tert-Butylamin werden 1,5 g Kupferpulver und 13 g Kupferchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 5 Tagen unter Rühren am Rückfluß erhitzt, das ausgefallene kristaüisierte Produkt filtriert und mit Äthanol gewaschen, wobei das S-Nitro^-tert-butylaminobenzophenon in Form gelber Kristalle vom Smp. 157 — 158°C erhalten wird.

b) S-Nitro^-tert.-butylaminobcnzophenonimin

Ein Gemisch von 2 g S-Nitro^-tert.-butylaminobenzophenon, 15 ml wasserfreiem Ammoniak (mit einem geringen Gehalt an Feuchtigkeit) und 20 mg Zinkchlorid wird in einem Autoklav während 3 Tagen bei einer Temperiiur von HO—120⁰C erhitzt. Der überschüssige Ammoniak wird abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei das 5-Nitro-2-lert.-butylaminobcn/.ophenonimin in Form gelber Kristalle vom Snip. 146"C erhallen wird.

c) l-tert.-Butyl-b-nilro-4-phenyl-2(l H)-china/olidon

Zu einer Lösung von 1,3 g 5-Niim-2-lert.-butylaminobcnzophenonimin und 5 ml Triäthylamin in 30 ml Benzol werden 25 ml einer I2%igcn Phosgenlösung in Benzol bei einer Temperatur zwischen 5"C und 20"C gegeben. Die erhaltene Lösung wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen einem aus 50 ml einer wäßrigen 0.5 N-Natriumcarbonatlösung und 50 ml Mcthylenchlorid zusammengesetztem flüssigem System verteilt, gefolgt von einer weiteren Extraktion der wäßrigen Phase mit 30 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridlösungcn werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Älhylaectat umkristallisiert, wobei das l-tcrt.-Hutyl-b-nitro-4-phenyl-2(l H)-chinazolinon in Form leuchtend-gelber Nadeln vom Snip. 20b" C erhalten wird.

Beispiel 9

Analog dem im Beispiel 8c) beschriebenen Verfahren erhält man durch Umsetzung äquivalenter Mengen von S-Trifluormethyl^-äthylaminobcnzophenonimin mit Phosgen l-Äihyl-b-lrifluormethyl-4-phenyl-2(1 H)-

chinazolinon vom Snip. 180"C (Sublimation).

Beispiel 10

Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung

6-Methyl-1 -äthyl-4-phenyl- 50 Teile

2(IH)-chinazolinon

Tragacanth 2 Teile

Lactose 39,5 Teile Maisstärke 5 Teile

Talk 3 Teile

Magnesiumsteilrat 0,5 Teile

Alkohol SD-30 1 . .. ..

Dest Wasser ^m notwendigen Mengen

Dus Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.

Vergleichs versuche

Hei	Ri	R	F. Rw	I. R<o
spiel
			mg/kg	mg/kg
	t Butyl	7-CH₁	36
8	i-Butyl	b-NO,	10
	Allyl	7-CH,	55
2	C₂H-,	b-NO..	50	> 1000
b	CMI-,	6-CH₁	25
7 a	CH-,	7-CH₁	40
1	CH-,	b-CF,	9.2	>400
J	Isopropyl	b-NH.	50	>300 < 1000
5	Isopropyl	6-C N	60
4	Isopropyl	6-NHAc	55
	Phenylbutazon	35-55	323 ±113

Die F.Dv>-Werte wurden mittels üblichen caragceninduzierlen Ödem-Testen bei Ratten erhalten.

Die I.D-λ-Werte wurden 72 Stunden nach oraler Verabreichung bei Ratten bestimmt.

Claims

Patentansprüche:

I. In l-Stellung-substituierte 4-Phenyl-2(IH)-chinazolinonderivate der allgemeinen Formel I

(D

worin R und Ri die in Anspruch I genannte Bedeutung besitzen, mit einem Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1—5 Kohlenstoffatomc besitzt, in Gegenwart einer katalytischcn Menge Lewis-Säure umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV