DE1543862A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number
DE1543862A1
DE1543862A1 DE19661543862 DE1543862A DE1543862A1 DE 1543862 A1 DE1543862 A1 DE 1543862A1 DE 19661543862 DE19661543862 DE 19661543862 DE 1543862 A DE1543862 A DE 1543862A DE 1543862 A1 DE1543862 A1 DE 1543862A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compounds
preparation
heterocyclic compounds
new heterocyclic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661543862
Other languages
English (en)
Inventor
Hauser Dr Daniel
Flury Dr Erich
Sigg Dr Hans-Peter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE1543862A1 publication Critical patent/DE1543862A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Patentanwälte .
Dr. W. Scha.'k, Dipi.-Ing. P. Wirth I t> H O O D £
Dipt-Ing. G. Dannenberg
Dr. V. ScSiiictl-Kowarzik
Dr. P. Wc.inhold, Dr. D. Gudel
Gr. Eschenheimer Str. 39
Sando2 AG Frankfurt a.H., den 2.G.1969
Basel/ Schweiz Case 10-2l6j!>
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen .der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff und H eine Methylgruppe bedeuten oder R, und Rp zusammen eine Propylenkette sein können und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R,, Rp und Hai obige Bedeutung haben, umsetzt.
Das für das erfindungsgemässe Verfahren verwendete Ausgangsmaterial Anguidin (Formel II), welches auch als Diacetoxyscirpenol bezeichnet wird, Ist bekannt und kann beispielsweise aus KuIturflüssigkeiten von "trimmen der Pilzgattung Fusarium gewonnen werden.
90988 1/1662 BAD
- 2 - 10-2163
1643862
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemassen Verfahrens besteht z.B. darin, dass man Anguidin in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder Benzol, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III i,n Gegenwart eines tert. Amins, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin, umsetzt, während mehreren Stunden bei Zimmertemperatur oder schwach erhöhter Temperatur stehen lässt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise isoliert und reinigt, z.B. durch Kristallisation oder Chromatographie.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine hohe antimitotische Wirksamkeit bei guten Lösungseigenschaften und können daher zur therapeutischen Bekämpfung von Tuinorerkrankungen am Menschen und am Tier verwendet werden. Die Wirkung wurde durch die Hemmung , der Vermehrung von Tumorzellen (Zellen des Mäuse-Mastocytoms P-815) bestimmt. In geeigneter Nährlösung vermehren sich diese Tumorzellen innert 40 Stunden auf das vier- bis fünffache der Ausgangszahl. Die DE-50 (Konzentration, welche die Vermehrung um 50$ hemmt) von Betainyl-anguidin-Chlorid gegenüber diesen Zellen
-8
ist 10" (g/ml), diejenige von N,N-Dimethyl-prolyl-
o
anguidin-chlorid 10" (g/ml).
SAD ORIGINAL
1/16 6 2
- 3 - 10-2163
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Die Dosierung der verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen beträgt 0,05 - 5 mg pro Tag.
Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologiseh indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden z.B. verwendet
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glucoselösungen u.a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin,
pflanzliche OeIe und dergl. für Suppositorien: natürliche und gehärtete
OeIe, Wachse u.a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss-) und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in
909PP; 166? 8ADOR1Q1NAU
- H - 10-2165
keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
BAD ORIGINAL
9 0 9 P ? 1 '16 6?
O R, R,
ι i11I
^O-C-CH-ΝΪ-
Hal
0-CCH.
IO-2163
CH-CO
5Ii
II
HaI-C-CH-N^- CH.
CH,
III
9 0 9 8 8-1/ 1 662
- 6 - 10-216}
Beispiel 1; Betainyl-anguidin-chlorid
360 mg Anguidin werden zu einer Lösung von 284 mg Betainyldichlorid in 5 ml abs. Chloroform und 1 ml abs. Pyridin gegeben und 48 Std. im Exsikkator über PpO,-stehengelassen. Zur Reaktionslösung werden danach 0,5 g Betainyldichlorid zugesetzt. Nach kurzem Aufkochen und weiterem Stehenlassen während 20 Stunden wird die Lösung auf kaltes Wasser gegossen und 10 mal mit je 50 ml Chloroform-Alkohol (2:1) ausgeschüttelt, über Na2SO1, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird aus Aceton - Aether kristallisiert und ergibt Betainyl-anguidin-chlorid C-^H ,-OgNCl vom Smp. 214-215°, Zers.
IR.-Spektrum (CH2Cl2): Banden bei I75O, I67O, 12}0,
970 cm"1. (Fig. 1)
Beispiel 2: Ν,Ν-Dimethyl-prolyl-anKuidin-chlorid
900 mg Stachydrin-hydrochlorid werden in 1,5 ml Thionylchlorid suspendiert, mit ca. 5 mg Aluminiumchlorid versetzt und 2 Stunden bei 50° gehalten. Es ist Gasentwicklung zu beobachten und es entsteht eine homogene Lösung. Darauf wird das überschüssige Thionylchlorid am Vakuum bei Zimmertemperatur abdestilliert. Der Rückstand wird 20 Stunden am Hochvakuum getrocknet, darauf
BAD ORIGINAL· 909881/1662
- 7 - 10-2165
in 10 ml Chloroform gelöst, mit 1 ml Py rl din und J>66 mg
Anguidin versetzt. Man lässt 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, giesst das Reaktionsgemisch anschliessend auf 10 ml Wasser und extrahiert mehrmals mit Chloroform-Aethaiiul (2:1). Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 770 mg öligen Rückstand. Dieser wird in 20 ml Wasser aufgenommen und während 20 Stunden kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt besteht, aus amorphem, dünnschichtehromatographisch reinem M, H-Dimethyl-prolyl-anguidin-chlorid, CggH,g0gNCl. IR.-Spektrum (CH2-Cl2): Banden bei 17^0, 1675, 1240,
960 cm"1. (Fig. 2)
BAD ORIGINAL
90988 1 ' 1662

Claims (1)

  1. - 8 - . 10-S165
    Patentansprüche t
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff und R2 eine Methylgruppe bedeuten oder R, und Rp zusammen eine ^ropylenkette sein können und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, dadurch gekennzeichnet„ dass man eine Verbindung der Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R*, Rg und Hai obige Bedeutung haben, umsetzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich- · net, dass man eine Verbindung der Formel II mit Verbin-
    • düngen der allgemeinen Formel III, worin R1, Rg und Hai j obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer tertiären Base umsetzt.
    >, Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R^, Rg und Hai die obige Bedeutung besitzen.
    4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R-, Rg und Hai die obige Bedeutung besitzen, enthält.
    Der Patentanwalt :
    ßAD ORIGINAL
    809861/1662 \Y ^->. . >„
    ^Bf
    Ii'" ■*
DE19661543862 1965-07-02 1966-06-28 Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen Pending DE1543862A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH933065A CH460044A (de) 1965-07-02 1965-07-02 Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1543862A1 true DE1543862A1 (de) 1970-01-02

Family

ID=4350825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661543862 Pending DE1543862A1 (de) 1965-07-02 1966-06-28 Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Country Status (7)

Country Link
US (1) US3428652A (de)
BR (1) BR6680915D0 (de)
CH (1) CH460044A (de)
DE (1) DE1543862A1 (de)
ES (1) ES328546A1 (de)
FR (1) FR5892M (de)
GB (1) GB1148586A (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4205083A (en) * 1968-03-30 1980-05-27 Kali-Chemie Aktiengesellschaft Cyclopentapyrans
US4129577A (en) * 1976-01-05 1978-12-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Derivative of T-2 toxin and anguidine
US4352936A (en) * 1979-07-27 1982-10-05 Bristol-Myers Company Antitumor agents
US4244874A (en) * 1979-07-27 1981-01-13 Bristol-Myers Company 3,8-Dioxo-scirpen-4β,15-diol esters and their use as antitumor agents
US4332951A (en) * 1979-11-19 1982-06-01 Bristol-Myers Company Antitumor agents
US4267113A (en) * 1979-11-19 1981-05-12 Bristol-Myers Company Antitumor agents
US4332732A (en) * 1980-04-04 1982-06-01 Bristol-Myers Company Antitumor agents
US4456765A (en) * 1980-04-04 1984-06-26 Bristol-Myers Company Trichothec-9-ene-3,4,15-triol,12,13-epoxy-3-chloroacetate useful as an anti-tumor agent
US4284568A (en) * 1980-04-04 1981-08-18 Bristol-Myers Company Antitumor agents
US4552971A (en) * 1980-04-04 1985-11-12 Bristol-Myers Company 3α,15-Bis(chloroacetoxy)-4.beta.-hydroxy-12,13-epoxytrichothec-9-ene useful as an antitumor agent
US4433158A (en) * 1981-01-09 1984-02-21 Bristol-Myers Company 3-Hydroxyiminoscirpen-4β, 15-diol esters useful as antitumor agents
US4413134A (en) * 1981-03-04 1983-11-01 Bristol-Myers Company Triacylated derivative of scirpentriol
US4801726A (en) * 1986-04-15 1989-01-31 Northeastern University Repetitive hit-and-run immunoassay and stable support-analyte conjugates; applied to T-2 toxin

Also Published As

Publication number Publication date
US3428652A (en) 1969-02-18
GB1148586A (en) 1969-04-16
CH460044A (de) 1968-07-31
BR6680915D0 (pt) 1973-12-26
FR5892M (de) 1968-03-25
ES328546A1 (es) 1967-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1926045B2 (de) 2-brom-alpha-ergokryptin
DE1543862A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE2105490A1 (de) Imidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
CH622017A5 (en) Process for the preparation of novel 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans
DE1518489A1 (de) Substituierte N-Cyclopropylaethylendiamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1914571C3 (de) L-SHydroxy-e-oxomorphinan-Verbindungen
DE2538075A1 (de) N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE1805501A1 (de) Organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2557792A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
DD157799A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter triarylthiazole
DE1593072C3 (de) 17alpha-Halogenäthiny 1-17betahydroxy-19-nor-4,9-androstadien-3 one, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1242607
DE1770156C3 (de) N-Pyridyl-forminimoäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE1921049A1 (de) Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3132475A1 (de) Neue cytostatisch wirksame verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE2946388A1 (de) Substituierte oxy-cyclohexylessigsaeurederivate
DE2501861C2 (de) 3,4,6-Tri-O-acyl-2-desoxy-2-nicotinoylamino-1-O-nicotinoyl-β-D-glucopyranosen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2025790A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Verbindungen
DE2002107A1 (de) Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE1545939C3 (de) 1,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
DE1695212B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Iodininderivaten
AT281818B (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
AT268241B (de) Verfahren zur Herstellung neuer N-Methyl-N-benzyl-propargylamine und ihrer Säureadditionssalze
AT267765B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen alicyclischen Verbindungen
DE1793064C3 (de) Neue HaJogensteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1955682C3 (de) 2- [(MethylsulfinylVacetyl] -pyridin und Verfahren zu seiner Herstellung