AT267765B - Verfahren zur Herstellung von neuen alicyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen alicyclischen Verbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der R1 Wasserstoff bedeutet und Ra für den Rest -OCOAm steht oder R1 den Rest -OCOAnm und R2 den   Rest-OCOAm   oder Methoxy bedeuten, wobei Am für die Aminogruppe, eine Monoalkyl   (C,-C.)-,   Phenyl-, Benzyl -oder Dialkyl (C1-C4)aminogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 oder eine Methoxygruppe bedeuten, wobei Y für Chlor oder Brom steht, bei-20 bis +300C in einem wasserfreien organischen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   H--Am HI,    worin Am obige Bedeutung hat, umsetzt. 



   Die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen können anschliessend auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Kristallisation und/oder Chromatographie. 



   Die für das obige   Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können   aus den entsprechenden Hydroxy-Verbindungen durchReaktion mit Phosgen in einem inerten organischen
Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären Base gewonnen werden. 



   Die nach dem   erfindungsgemässenverfahren   hergestellten Verbindungen besitzen spezifische, cytostatische und antimitotische Wirkung in verschiedenen Zellkulturen. Sie hemmen ebenfalls experimen- telle Tumore an diversen Versuchstieren, so dass sie zur Behandlung und Prophylaxe bei bösartigen Geschwülsten und bei benignen Hautaffektionen verwendet werden können. Insbesondere sind Nebenerscheinungen, wie Durchfall usw., praktisch nicht zu beobachten. 



   Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-,   Glucoselösungen u. a.     für Injektionspräparate : Wasser,   Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle   u. dgl.     für Suppositorien : natürliche   oder gehärtete Öle, Wachse u. a. m 
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Suss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten. 



   Die täglich zu verabreichende Dosis soll vorzugsweise 100 bis 500 mg betragen. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



  Die Schmelz- bzw. Zersetzungspunkte sind auf dem Kofler-Block bestimmt. 



   Beispiel 1 : ss-Peltatin-äthylcarbamat
Eine Lösung von 2, 1 g ss-Peltatin in 50 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 3 g Phosgen, gelöst in 30 ml Methylenchlorid, versetzt. Danach tropft man unter Eiskühlung ein Gemisch von 0,8 ml Pyridin und 5 ml Methylenchlorid zu und lässt 1 h reagieren. Anschliessend wird die Reaktionslösung dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen und die organische Phase nach Trocknung über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. 1 g des derartig hergestellten ss-Peltatin-chlorameisensäureesters löst man in 15 ml Benzol-Methylenchlorid (3 : 1) und fügt unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 0, 4 ml Äthylamin in 10 ml Benzol tropfenweise zu. Nach 2 h wird mit 1 N HCl ausgeschüttelt und dann mit Wasser neutral gewaschen.

   Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man die organische Phase im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. ss-Peltatin-äthylcarbamat wird als 
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Beispiel 2 : ss-Peltatin-diäthylcarbamat
Zu 10 ml einer eisgekühlten 10%igen Phosgenlösung inMethylenchlorid tropft man unter Rühren bei 0 bis 50 eine Lösung von 1 g   ss- Peltatin   und 500 mg Dimethylanilin in 15 ml Methylenchlorid langsam zu. Nach 12stündiger Reaktion bei 200 wird die Lösung mit 2N HCl und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 600 eingedampft. Den Rückstand, bestehend aus rohem ss-Peltatin-chlorameisensäureester, nimmt man in 25 ml Methylenchlorid auf und tropft die Lösung unter Rühren   bei -100   zu einer Lösung von 1, 25 ml Diäthylamin in 25 ml   Methylenchloríd.

   Nach15rninü-   tigem Stehen bei 00 wird die Reaktionslösung mit 2N   HCI   und mit Wasser gewaschen,   uDer   Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei   60    eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird zur Reinigung an der 100fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei zur Elution trockenes Isopropylacetat oder 

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    ;[&alpha;]   D20   =-133, 2  (c   = 0.375 in Chloroform). 



    PATENTANSPRÜCHE :    
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 oder eine Methoxygruppe bedeuten, wobei Y für Chlor oder Brom steht, bei-20 bis +300C in einem wasserfreien organischen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   H-Am (III),    worin Am obige Bedeutung hat, umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, dass man ss-Peltatin-chlorameisensäureester mit Äthylamin zu ss-Peltatin-äthylcarbamat umsetzt.

   3. Verfahren nach Anmspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man ss-Peltatin-chlorameisensäureester mit Diäthylamin zu ss-Peltatin-diäthylcarbamat umsetzt.