DE173631C

DE173631C -

Info

Publication number: DE173631C
Application number: DE1905173631D
Authority: DE
Filing date: 1905-01-26
Anticipated expiration: 1925-01-27

Description

KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

- M 173631 KLASSE 12 #. GRUPPE

Patentiert im Deutschen Reiche vom 27. Januar 1905 ab.

Es wurde gefunden, daß physiologisch und technisch wertvolle neue Verbindungen entstehen, wenn man die gemäß Patent 17361 ο erhältlichen Alkoholbasen vom Typus
' ' ■

CH₂. N<Q

R—C—OH

I χ

CH₃-N(^

(worin R Alkyl oder Aryl, X oder X₁ entweder ein Wasserstoffatom oder Alkyl oder Aryl bedeuten können) in der Hydroxylgruppe, verestert. So liefert' beispielsweise das . neue ß-Äthyltetramethyldiaminoglycerin einen Benzoesäureester, der in Form seiner Salze wertvolle anästhesierende Eigenschaften besitzt. Von den in der britischen Patentschrift 2463 i/i903 beschriebenen Estern sind die neuen Produkte wesentlich verschieden.

Es waf bisher nicht bekannt und aus der

. Literatur nicht zu entnehmen, daß die neuen, der Glycerinreihe angehörigen Basen darstellbar und existenzfähig sein würden. Durch die wesentliche Verschiedenheit in der chemischen Zusammensetzung der neuen Produkte von denjenigen des genannten britischen Patentes erklären sich auch die großen Unterschiede im Verhalten dieser beiden Körperklassen. Die neuen Produkte sind im Gegensatz zu den bekannten imstande, vollkommen neutrale Salze zu liefern, während die Salze der ersteren sauer reagieren. Die Darstellung von neutralen Salzen ist aber ein erheblicher Fortschritt für die therapeutische Verwendbarkeit dieser Körper, da sie, wie sich herausgestellt hat, eine erhöhte Resorbierbarkeit besitzen. Man kann durch Alkalizusatz zu den neutralen Salzlösungen der neuen Produkte sogar alkalische Lösungen herstellen, was einen großen Vorteil bietet, weil bekanntlich alle Körpersäfte alkalisch sind und aus sauren Salzen die Base ausfällen. Außerdem besitzen die gemäß dem vorliegenden Verfahren darstellbaren Körper noch den wesentlichen Vorteil, daß sie erheblich weniger reizend wirken, und daß z. B. oben genannter Benzoylester eine stärker anästhesierende Kraft besitzt als Cocain. Sehr wichtig bei der Beurteilung der neuen Produkte für ihre therapeutische Verwendbarkeit ist noch der Umstand, daß z. B. die unten beschriebenen Benzoylester neben ihrer starken anästhesierenden Wirkung keine Mydriase verursachen.

Beispiel 1.

174 Teile ß-Äthyltetramethyldiaminoglycerin werden nach und nach in kleinen Mengen mit 200 Teilen Natronlauge von 20 Prozent NaOH und 140,5 Teilen Benzoylchlorid versetzt. Nach jedem Zusätze wird sorgfältig durchgeschüttelt und erst dann eine neue Menge Benzoylchlorid hinzugefügt, wenn dessen stechender Geruch in der Mischung verschwunden ist. Durch Zugabe von Eisstücken wird ein zu starkes Steigen der Temperatur der Reaktionsmasse vermieden. Dann wird die benzoylierte Base mit Äther extrahiert, getrocknet und durch Abdestillieren

des Äthers isoliert. Fügt man nun zu der Benzoylbase die auf ι Molekül H Cl berechnete Menge alkoholischer oder wässeriger Salzsäure hinzu und verdampft das Lösungsmittel, so hinterbleibt eine weiße Salzmasse, welche zu weiterer Reinigung mit Vorteil aus Aceton umkristallisiert wird. Man erhält dann die neue Verbindung der Formel:

C H₂

H Cl

C₂H₅-C-O-COC₆H₅

in weißen Kristallen, welche, bei ioo° getrocknet, bei 169⁰ schmelzen. Sie lösen sich leicht in Wasser, desgleichen in Aceton und Alkohol, zumal beim Erwärmen, sehr schwer aber in Äther.

Beispiel 2:

Man löst in Teile ß-Phenyltetramethyldiaminoglycerin und 39,5 Teile Pyridin in 250 Teilen trockenen Benzols und läßt unter Rühren und Kühlen langsam eine Lösung von 92,5 Teilen Benzoylbromid in 150 Teilen trockenen Benzols hinzulaufen. Das Reaktionsprodukt wird mit Eis und verdünnter SaIz-

säure im geringen Überschusse zersetzt, gut durchgeschüttelt und im Scheidetrichter getrennt. Die Benzollösung, welche nur geringe Mengen neutraler Substanz (Benzoesäureanhydrid) enthält, wird entfernt. Die saure wässerige Lösung wird aufs neue mit Benzol überschichtet, hierauf wird durch Zusatz von Eis und Natronlauge das Basengemisch abgeschieden, welches beim Durchschütteln in das Benzol übergeht. Nach Entfernung der wässerigen Lauge wird die Benzollösung getrocknet und im Vakuum im siedenden Wasserbade erhitzt. Benzol und Pyridin destillieren über, zurück bleibt als dickes Öl das neue Benzoat. Dieses wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in das neutrale salzsaure Salz übergeführt.

Das Monochlorhydrat des β - Phenyltetramethyldiaminoglycerinbenzoats ist ein weißes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 1.87⁰. Es löst sich überaus leicht in Wasser; desgleichen in Alkohol. Die wässerige Lösung reagiert neutral.

Bei der physiologischen Prüfung des Salzes wurde gefunden, daß es ein ebenso starkes Anästhetikum ist wie das im Beispiel 1 beschriebene Produkt.

Beispiel 3.

Es werden 174 Teile ß-Äthyltetramethyldiaminoglycerin allmählich und in kleinen Mengen mit 280 Teilen 20 prozentiger Kalilauge und 120,5 Teilen Isovaleriansäurechlorid versetzt. Hierbei wird sorgfältig durchgeschüttelt und durch Eiszugabe gekühlt. Ist der stechende Geruch des Säurechlorids völlig verschwunden, so wird die neue Esterbase mit Äther ausgeschüttelt, getrocknet und durch Destillation auf dem Wasserbade vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende öl wird unter stark vermindertem Drucke destilliert. Als farblose Flüssigkeit von schwach aromatischem und basischem Gerüche siedet die neue Verbindung konstant bei 137° und 16 mm Druck. Sie besitzt folgende Formel:

C₀H₆-C-O-CO-CH₂-C

^{C H}*' ^iy\C H₃.

Ihr einfach salzsaures Salz konnte bisher noch nicht kristallinisch erhalten werden. Fügt man aber zu seiner neutralen wässerigen Lösung eine nicht zu verdünnte Jodkaliumlösung in Wasser und kühlt ab, so fällt alsbald ein schön kristallisierendes, einfach jodwasserstoffsaures Salz aus, das in heißem Wasser leicht, in kaltem erheblich schwerer löslich ist.

Die neue Verbindung zeigte bei der physiologischen Prüfung deutlich die bekannte Wirkungsweise der Isovaleriansäurederivate, hat aber vor diesen den wichtigen Vorzug, daß sie zufolge ihrer überaus leichten Wasserlöslichkeit und ihrer neutralen Reaktion auch subkutan und intravenös angewendet werden kann.

Beispiel 4.

Ersetzt man im Beispiel 3 das Isovaleriansäurechlorid durch 108,5 Teile Chlorameisensäureäthylester und arbeitet sonst genau so, 105. wie es in dem genannten Beispiele beschrieben ist, so erhält man bei der Vakuumdestillation als farbloses Öl das neue Äthylcarbonat des ß-Äthyltetramethyldiaminoglycerins. Dieses siedet sehr konstant bei. 129⁰ und 17 mm Druck.

Das einfach salzsaure Salz der neuen Esterbase ist ein weißes Kristallmehl, das sich im Wasser überaus leicht und mit neutraler Reaktion löst. Sein Schmelzpunkt liegt bei 160°

Beispiel 5.

Ersatz des Benzoylchlorids im Beispiel 1 durch 166,5 Teile Zimmtsäurechlorid führt bei

sonst völlig gleichem Aufarbeiten zum neuen Zimmtsäureester des β - Äthyltetramethyldiaminoglycerins, einem dicken, farblosen öle von folgender Formel:

C,H_o

C H

-C— 0'CO-C H: CH-C₆ H₅

C H₉

■\C.

Das einfach salzsaure Salz des Esters hat nach dem Umkristallisieren aus Wasser, in dem es äußerst leicht löslich ist, und nach dem Trocknen bei ioo° den glatten Schmelzpunkt 177°. Es ist ein weißes kristallinisches Pulver, dessen wässerige Lösungen neutral reagieren.

Der Zimmtsäureester und seine Salze haben gleichfalls stark anästhesierende Eigenschaften. Das salzsaure Salz ζ. B. ruft eine Anästhesie hervor, welche mindestens doppelt solange anhält, wie eine durch die gleiche Menge Cocain hervorgerufene Anästhesie.

Die Gewinnung anderer Ester der oben charakterisierten neuen Gruppen kann in ganz analoger Weise erfolgen.

Claims

Patent-Anspruch:

Verfahren zur Darstellung von Diaminoalkylestern der allgemeinen Formel:

CH-X¹

C-O-Y

CH₂-X*

(worin R Alkyl oder Aryl, X¹ und X² einen beliebigen Aminrest und Y einen Säurerest bedeutet) bezw. ihrer Salze, darin bestehend, daß man die entsprechenden, gemäß Patent 173610 erhältlichen Aminoalkohole mit acidylierenden Mitteln behandelt.