AT30315B - Verfahren zur Darstellung von Diaminoalkylestern. - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Darstellung von   Diaminoalkylestern.   
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
   (Amid. Imid   und Nitrilbasen) in neue.   Atkoholbasen   der allgemeinen Formel aber : 
 EMI1.6 
 (wobei R ein Alkyl oder   Aryl, X und   entweder ein Wasserstoffatom oder ein Radikal bedeuten können). 



   Durch Veresterung der so erhaltenen Alkoholbasen gelangt man zu Verbindungen, die wertvolle Eigenschaften besitzen. Die Salze des Benzoesäure- und des p-Amidobenzoesäurt'osters des ss-Äthyltetramethyldiaminoglyzerins stellen z. B. sehr wirksame   Anästhetika   dar. 



   Von den in   dei, britischen Patentschrift Nr.   24631 1903 beschriebenen Estern sind die neuen Produkte wesentlich verschieden. Es war bisher nicht bekannt und aus der Literatur nicht zu   entnehmen,   dass die neuen der Glyzerinreihe angehörigen Basen darstellbar und existenzfähig sein würden. Durch die wesentliche Verschiedenheit in der chemischen Zusammensetzung der neuen Produkten von denjenigen des genannten, britischen Patents erklären sich auch die grossen Unterschiede im Verhalten dieser beiden Körperklassen. Die neuen Produkte sind im Gegensatz zu den bekannten imstande, vollkommen neutrale Salze zu   liefern,   während die Salze der ersteren sauer reagieren.

   Die Darstellung von neutralen Salzen ist aber ein erheblicher Fortschritt für die therapeutische Verwndbarkeit dieser 
 EMI1.7 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 peutische Verwendbarkeit ist noch der Umstand, dass z. B. die unten beschriebenen Benzoyl. ester neben ihrer starken anästhesierenden Wirkung keine Mydriase verursachen. 



   Beispiel 1 : 48 Teile Magnesiumspäne werden in einen mit   Rucknusskühter   und Rührwerk versehenen Apparat, welcher durch Eis gekühlt werdon kann, gebracht und mit der genügenden Menge wasser-und alkoholfreien   lathers   übergossen. Dann lässt man aus einem Scheidetrichter langsam und unter beständigem Rühren 218 Teile Bromäthyl, weiche mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt sind, zutropfen. Unter Erwärmen löst sich das Metall, wobei sich die bekannte   Doppelverbindung   
 EMI2.2 
 bildet.

   Zu der so erhaltenen Lösung von   Bromi1thylmagnesium   werden nach und nach bei sorgfältiger Kühlung und unter Rühren 254   Tei@e symmetrisches Dichlorazeton, gelöst   in der entsprechenden Menge   trockonen   Äthers,   hinzugefügt   ; das Gemisch bleibt über Nacht stehen, dann wird   08   vorsichtig mit Eis und Wasser versetzt. Man gibt nun so viel verdünnte Schwefelsäure hinzu, bis die ausgefallene Magnesiumverbindung in I ösung gegangen ist. Hierauf wird die   Ätherlösung   abgezogen, getrocknet und durch Abdestillieren des   Äthers   konzentriert. 



  Durch Destillation des Öles im Vakuum wird das neue ss-Äthyldichlorhydrin der Formol : 
 EMI2.3 
 als farbloses aromatisch riechendes 01 gewonnen, welches bei 770 und   15   mm Druck unzersetzt siedet. Es kann durch die Einwirkung auf Ammoniak oder organische Basen in Aminoalkohole übergeführt worden, die dann weiter zu den Diaminoalkylestern verarbeitet werden können. Ersetzt man das Bromäthyl durch 312 Teile   Jodäthyl,   so gelangt man zu dem gleichen Resultate. 



   Aus Dijodazeton und Jod- oder Bromäthyl erhält man in analoger Weise   dAS-Äthyl-   dijodhydrin, das bei 103-1040 und 12 mm Druck siedet. Ersetzt man das   Jod- oder Bromäthyl   durch Brombenzol und arbeitet sonst genau wie im Beispiel 1 unter Benutzung des Dichlorazetons angegeben ist, so gewinnt man das ss-Phenydichlorhydrin, welches bei   1620   unter einem Druck von 22 mm siedet. 



   Ebenso kann man auch andere symmetrische   Dibalogenazetone   oder andere Magnesiumhalogenalkyle-oder-aryle verwenden. 



   Beispiel 2 : Man erhitzt im Autoklaven eine Lösung von 180 Teilen Dimethylamin   10   600 Teilen Wasser mit 157 Teilen ss-Äthyldichlorhydrin 3 Stunden lang auf   1800.   Die resultierende, mehr oder weniger gefärbte Flüssigkeit wird mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert und wiederholt mit Äther extrahiert. Die nach dem Abheben des Äthers verbleibende, saure Lösung wird dann auf dem Wasserbade zur Trockne verdampft und der
Rückstand nach dem Überschichten mit Äther durch Natronlauge, welcher man noch einige Stangen festes   Ätznatron   beigibt, zersetzt. Das in Freiheit gesetzte Gemenge von Dimethylamin und der neuen Base, gelöst in Äther, wird abgehoben, über Ätznatron getrocknet und nach der Entfernung des Dimethylamins und Äthers im Vakuum destilliert.

   Das neue   p-Äthyltetra-     mothyldiaminoglyzerin   ist ein wasserhelles Öl, welches 870 und 17 mm Druck konstant siedet, auch bei gewöhnlichem Drucke unzersetzt destilliert werden kann. Durch Behandeln mit azidylierenden Mitteln gebt es in die entsprechenden Diaminoalkylester über. 



   Mit Säuren bildet es Salze, u. zw. vermag es sich als zweibasische Substanz sowohl mit 1 Molekül einer einbasischen Säure zu neutralen Salzen zu vereinigen, wie mit
2 Molekülen zu sauren Salzen. Mit   mehrbasischen Säoren erfolgt   die Verbindung in entsprechenden Verhältnissen. Das neutrale chlorwasserstoffsaure Salz der Formel : 
 EMI2.4 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 ist z. B. eine weisse kristallinische in Wasser äusserst leicht lösliche und sehr hygro-   skopiMhe   Substanz. 



   Das neutrale   salizylsaure   Salz stellt einen in Wasser gleichfalls sehr leicht löslichen dicken Sirup dar. Besonders gut zur Obarakterisierung der Base   eignet   sich das einfach   jodwasserstoffsaure   Salz. Dasselbe scheidet sich in   wohlausgebildeten Kristallen   aus, wenn man konzentrierte Lösungen irgendeines neutralen Salzes der Base in Wasser mit ziemlich konzentrierten, wässerigen Lösungen eines Jodalkalis, z. B. Jodkalium, mischt und die Mischung   abkehlt.   Die neue Verbindung wird abgesaugt, getrocknet und ist dann vorzüglich haltbar. 



  Sie gibt mit Wasser eine völlig neutral reagierende Lösung. 



   An Stelle des im Beispiel 2 genannten ss-Äthyldichlorhydrins können auch andere   8nb8tituierte   Dihalogenhydrine, wie ss-Äthyldibromhydrin, ss-Äthyldijodhydrin,   ss-Phenyl-     dichlorhydrin   Verwendung finden, desgleichen kann das Dimethylamin durch Ammoniak oder andere Basen z. B. Diäthylamin, Piperidin, Trimethylamin, Anilin usw. ersetzt werden, ohne dass sich an dem Wesen des Verfahrens etwas ändert. 



   Die so erhaltenen Körper sind alle befähigt mit Säuren Salze zu liefern. 



   Beispiel 3 : 174   Teile ss-Äthyitetramethyldiaminoglyzerin   (Beispiel 2) werden nach und nach in kleinen Mengen mit 200 Teilen Natronlauge von 20 Prozent Na OB und 140.5 Teilen Benzoylchlorid versetzt. Nach jedem Zusatze wird sorgfältig   durchgeschüttelt   und erst dann eine neue Menge Benzoylchlorid hinzugefügt, wenn der stechende Geruch desselben in der Mischung verschwunden ist. Durch Zugabe von   Eisstücken   wird ein zu starkes Steigen der Temperatur der Reaktionsmasse vermieden. Dann wird die benzoylierte Base mit Äther extrahiert, getrocknet und durch Ahdestillieren des Äthers isoliert.

   Fügt man nun zu der Bonzoylbaso die auf 1 Molekül H Cl berechnete Menge alkoholischer oder wässeriger Salzsäure hinzu und verdampft das Lösungsmittel, so hinterbleibt eine weisse Salzmasse, welche zu weiterer Reinigung mit Vorteil aus Azeton umkristallisiert wird. Man erhält dann die neue Verbindung der Formel- 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 Dimenthylamin und Wasser auf 1800 unter Druck erhalten werden kann) und 39.5 Teile Pyridin in 250 Teilen trockenen Benzols und lässt unter Rühren und Kühlen langsam eine Lösung von 92. 5 Teilen Benzylbromid in 150 Teilen trocknen Benzols hinzulaufen. Das Reaktionsprodukt wird mit Eis und verdünnter Salzsäure im geringen Überschuss zersetzt, gut durchgeschüttelt und im Scheidetrichter getrennt. Die   Benzollösung,   welche nur geringe Mengen neutraler Substanz (Benzoesäureanhydrid) enthält, wird entfernt.

   Die saure, wässerige Lösung wird aufs neue mit Benzol   überschichtet,   hierauf wird durch Zusatz von Eis und Natronlauge das Basengemisch abgeschieden, welches beim   Durchschütteln   in das Benzol übergeht. Nach Entfernung der wässerigen Lauge wird die   Benzollösung getrocknet   und im Vakuum im siedenden Wasserbade erhitzt. Benzol und Pyridin destillieren über, zurück bleibt als dickes Öl das neue Benzoat. Dasselbe wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise in das neutrale salzsaure Salz übergeführt. 



   Das   Monochlorhydrat     dos ss-Phenyltetramethyldiaminoglyzerinbenzoats   ist ein weisses Kristallpulver vom Schmelzpunkt 1870. Es löst sich überaus leicht in Wasser, desgleichen in Alkohol. Die wässerige Lösung reagiert neutral. 



   Bei der physiologischen Prüfung des Salzes wurde gefunden, dass es ein ebenso starkes   Aästhetikum   ist wie das im Beispiel 3 beschriebene Produkt. 



   Beispiel 5 : Es werden 174   Teile ss-Äthyltetramethyldiaminogtyzerin allmählich   und in kleinen Mengen mit 280 Teilen   20prozentiger   Kalilauge und 120.5 Teilen Isovalerian-   säurechlorid   versetzt. Hiebei wird sorgfältig durchgeschüttelt und durch Eiszugabe gekühlt. 
 EMI3.3 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 in Wasser und kühlt ab, so fällt alsbald ein schön kristallisierendes, einfach jodwasserstoffsaures Salz aus, das in heissem Wasser leicht, in kaltem erheblich schwerer löslich ist. 



   Die neue Verbindung zeigte bei der physiologischen Prüfung deutlich die bekannte Wirkungsweise der   Isovaleriansäurederivate,   hat aber vor diesen den wichtigen Vorzug, dass sie zufolge ihrer überaus leichten Wasserlöslichkeit und ihrer neutralen Reaktion auch subkutan und intravenös angewendet werden kann. 



   Beispiel 6 : Ersetzt man im Beispiel 5 das Isovaleriansäurechlorid durch 108.5 Teile Chlorameisensäureäthylester und arbeitet sonst genau so, wie es in dem genannten Beispiele beschieben ist, so erhält man bei der Vakuumdestillation als farbloses Öl das   neue Äthylkarbonat   
 EMI4.4 
 



   Beispiel 7 : Ersatz des Benzoylchlorids im Beispiel 3 durch   166.   5 Teile   Zimtsäure-   chlorid führt bei sonst völlig gleichem Aufarbeiten zum neuen   Zimmtsäureester   des-Äthyltetramethyldiaminoglyzerins einem dicken, farblosen Öle von folgender   Forme)   : 
 EMI4.5 
   Das einfach salzsaure Salz des Esters   hat nach dem Umkristallisieren aus Wasser, in dem es äusserst leicht löslich ist, und nach dem Trocknen bei 1000 den glatten   Schmelzpunkt ! 77".   



  Es ist ein weisses kristallinisches Pulver, dessen wässerige Lösungen neutral reagieren. 



   DerZimmtsäuressterundseineSalzehabengleichfallsstarkanästhesierendeEigenschaften.   Das salzsaure Salz   z. B. ruft eine Anästhesie hervor, welche mindestens doppelt solange anhält, wie eine durch das gleiche Quantum Kokain hervorgerufene Anästhesie. 



   Die Gewinnung anderer Ester der oben charakterisierten neuen Gruppen kann in ganz analoger Weise erfolgen.

Claims (1)

1. PATENT-ANSPRUCH : Verfahren zur Darstellung von Diaminoalkylestprn der allgemeinen Formel : EMI4.6 (worin R Allyl oder Aryl, XI und X2 einen beliebigen \aminrest und l'einen Säurerest bedeutet) bzw. ihrer Salze, darin bestehend, dass man die durch Einwirkung von Ammoniak EMI4.7 EMI4.8 EMI4.9