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Verfahren zur Herstellung von -Aminocarbonsäurelactamen
Olefine der allgemeinen Struktur RR'C : CR"R"', wobei Reinen Kohlenwasserstoffrest und R', R" und R"' Kohlenwasserstoff- reste und/oder ein Wasserstoffatom bedeuten, reagieren mit N-Carbonylsulfamidsäurechlorid im allgemeinen unter Bildung von ss-Lactam-Nsulfochloriden der Konstitution :
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die gegenüber Wasser weitgehend beständig sind. Bei der Hydrolyse der Verbindungen
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bevor noch eine andere, an sich denkbare Reaktion stattfindet.
Als Reaktionsmedium verwendet man Wasser oder zur Erhöhung der Löslichkeit der ss-Lactam- N-sulfochloride niedermolekulare einwertige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Butanol, Propanol, Isopropanol, gegebenenfalls in Mischung mit Wasser. Die Umsetzung erfolgt mit ausreichender Geschwindigkeit schon bei Raumtemperatur.
Im allgemeinen wird man-je nach den Bedingungen-im Temperaturgebiet zwischen 0 und 60 C arbeiten. Wegen der erheblichen Reaktionswärme ist eine Kühlung des Reaktionsgemisches zweckmässig.
Bei der Reduktion mit Metallpulvern wird das Chlor der Sulfochloridgruppe unmittelbar an das Metall unter Bildung der entsprechenden Chloride gebunden. Der bei der Umsetzung mit reduzierenden Salzen gebildete Chlorwasserstoff wird an die diesen Salzen zugrundeliegenden Basen gebunden. Bei der Reduktion mit Stoffen, die nicht in der Lage sind, den freiwerdenden Halogenwasserstoff zu binden, ist es zweckmässig, diesen durch Zugabe anorganischer oder organischer alkalisch reagierender Stoffe, beispielsweise von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder-carbonaten oder von tertiären Basen, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin u. a. zu neutralisieren.
Die Reaktionsmischung soll jedoch neutral oder vorzugsweise stets mindestens schwach sauer reagieren und einen pH-Wert von etwa 0 bis 6, 0 aufweisen, da in alkalischem Medium die ss-Lactam-N-sulfochloride leicht eine Aufspaltung des Lactamringes erleiden.
Anderseits sind, wie erwähnt, die Ausgangsstoffe und auch die gebildeten Lactame im sauren pH-Gebiet, sofern nicht gerade sehr hohe
Säurekonzentrationen vorliegen, genügend stabil,
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In Gegenwart eines säurebindenden Mittels wird durch diesen Redoxprozess letzten Endes die Gruppe > N-SO, CI zur Gruppe > NH unter Bildung von Chlorid und Sulfat hydrolysiert.
Die Isolierung der Lactame ist an sich sehr einfach. In manchen Fällen kristallisieren die Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch je nach dem gewählten Lösungsmittel von selbst aus, oder aber sie scheiden sich als Öle ab, die in einfacher Weise von dem Lösungsmittel getrennt werden können. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, die Lactame durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Methylenchlorid, dem Reaktionsgemisch zu entziehen.
Besondere Vorteile bei der Redox-Hydrolyse der Lactam-N-sulfochloride bietet die Arbeitsweise, bei der Herstellung der Lactame ein zweiphasig-flüssiges Reaktionsmedium, wie beispielsweise Wasser mit chlorierten niedermolekularen Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Wasser-Methylenchlorid, Wasser-Chloroform, Wasser-Tetrachlorkohlenstoff oder auch z. B. Wasser-Butanol u. a. oder die Lactam-N-sulfochloride unmittelbar als Lösung in beispielsweise Methylenchlorid anzuwenden. Die leichte Löslichkeit von Ausgangsstoff und Reaktionsprodukt in der zweiten flüssigen, nicht wässerigen Phase ist der Umsetzung der Lactam-N-sulfochloride und nach beendeter Umsetzung der Isolierung der Lactame förderlich.
Die Verfahrensprodukte dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Textilhilfsmitteln, Arzneimitteln, Schädlingsbekämpfungsmitteln und Kunststoffen.
Beispiel 1 : Zu einer Mischung von 246 g 2-Amino-2-phenyl-äthan-l-carbonsäure-lactam- N-sulfochlorid und 1 1 Methanol lässt man unter Rühren und Kühlung bei 20-25 C eine Mischung aus 220 g Thiophenol und 79 g Pyridin im Laufe einer Viertelstunde zufliessen. Das Reaktionsgemisch erstarrt danach rasch zu einem farblosen Kristallbrei. Man saugt ab und erhält so etwa 180 g Diphenyldisulfid vom Schmelzpunkt 60-610 C. Das Filtrat liefert nach dem Verdampfen des Methanols einen farblosen kristallinen Rückstand, den man zur Entfernung von Pyridinchlorhydrat mit kaltem Wasser auswäscht.
Durch Ausziehen des Kristallkuchens mit mehreren Litern heissen Wassers erhält man nach Abtren-
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einesAnteiles von Diphenyldisulfid beim Ankühlen etwa 90 g eines Kristallisats, welches bei 105 bis 1070 C schmilzt. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol stellt das Produkt dünne farblose Prismen vom Schmelzpunkt 107-109 C dar, deren Analysenwerte einer Verbindung der Formel CgHgON entsprechen. Die Verbindung lässt sich bei etwa 0, 2 Torr leicht sublimieren und bildet dann farnähnliche, gebogene Nädelchen vom Schmelzpunkt 109 C. Sie lässt sich bei etwa 1 Torr bei 130-133 C unzersetzt destillieren und ist in Alkohol, Methylenchlorid, heissem Benzol leicht löslich, mässig löslich in heissem Wasser, wenig löslich in kaltem Wasser.
Sie ist das -Lactam der 2-Amino-2-phenyl-äthan-l-carbon- säure.
Eine nicht zu verdünnte Lösung der Verbindung in konzentrierter Salzsäure siedet beim Erwärmen auf etwa 60 C bei gleichzeitiger plötzlicher Temperatursteigerung auf und scheidet beim Erkalten das Chlorhydrat der 2-ss-Amino- 2-phenyl-äthan-l-carbonsäure kristallin aus.
Geht man von dem aus technischen Methylstyrol (Isomerengemisch des 3- und 4-Methylstyrols) erhältlichen ss-Lactamsulfochlorid aus, so erhält man ein Gemisch der analogen kernmethylierten -Lactame, das bei 80-95 C schmilzt.
Beispiel 2 : In eine Mischung aus 620 g Natriumthiosulfat, 10 g Kaliumjodid, 11 Methanol und 11 Wasser werden unter Rühren und Kühlen
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Ctam-N-sulfochlorid anteilweise eingetragen. Das Reaktionsgemisch rührt man dann noch eine Zeitlang bei etwa 500 C, entfernt die Hauptmenge des Methanols durch Destillation und filtriert vom ausgeschiedenen Schwefel ab. Beim Abkühlen kristallisiert ein Grossteil des gebildeten 2, 3,-Dimethyl-3-amino-butan-2-carbonsäure-lac- tams aus, einen andern Teil gewinnt man durch Extrahieren der Lösung mit Methylenchlorid.
Die Ausbeute beträgt etwa 110 g.
Die neue Verbindung lässt sich im Vakuum leicht sublimieren. Sie ist in den üblichen organischen
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mischbar ist und aus dieser Lösung nicht durch Kochsalz, wohl aber durch Pottasche aussalzbar ist. Die Verbindung ist mit den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln in allen Verhältnissen, mit Cyclohexan nur beschränkt mischbar.
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tam der Konstitution
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bildet eine in seiner Konsistenz dem Glycerin ähnliche, farblose Flüssigkeit vom Kp, 107-108 0 C bei 1 Torr, die in Wasser nur beschränkt löslich ist.
Beispiel 4 : In eine Lösung von 10 g Kaliumjodid in 50 cm3 Wasser trägt man im Laufe von zwei Stunden unter Rühren und unter Kühlung bei 20-30'C anteilweise 1900 g des durch Umsetzung von Trimethyläthylen mit N-Carbonylsulfamid-säurechlorid erhältlichen 1, 2-
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Mineralsäure durch allmählichen Zusatz einer Lösung von 1600 g Ätzkali in 1, 5 I Wasser, wobei man Sorge trägt, dass das Reaktionsgemisch stets mindestens schwach saure Reaktion zeigt.
Das Reaktionsgemisch bildet einen durch etwas freies Jod schwach bräunlich gefärbten, gut rührbaren Salzbrei, den man nach Beendigung der Umsetzung durch Zusatz von beispielsweise wenig Bisulfit entfärbt und mit Lauge schliesslich neutral stellt. Man verrührt nun weiter unter Kühlung mit etwa l kg Pottasche, saugt ab und presst den Salzkuchen scharf ab. Von dem zweiphasigen Filtrat trennt man die obere, ölige Schicht ab, trocknet diese mit Pottasche und erhält durch Destillation bei 0, 5 Torr und 74-75 C 740 g des 1, 2-Dimethyl-2-amino-propan-l-carbon- säure-lactams als farblose, etwas dickliche Flüssigkeit. Die neue Verbindung ist mit den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln ebenso wie mit Wasser und Cyclohexan in allen Verhältnissen, mit Olivenöl nur beschränkt mischbar.
Aus ihrer nicht zu verdünnten wässerigen Lösung ist sie durch Kochsalz, in höherem Masse durch Pottasche aussalzbar.
Durch Nachwaschen des Filterkuchens und Ausschütteln der wässerigen Lösung mit Methylenchlorid erhält man nach sinngemässer Aufarbeitung weitere 160 g der Verbindung, so dass die Ausbeute etwa 92% der Theorie erreicht.
In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung einer Mischung von Methanol und Wasser als Reaktionsmedium aus dem Lactam-N-sulfo- chlorid der Konstitution
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das I-tert.-Butyl-2-methyl-2-amino-propan-l-carbonsäurelactam als farbloses kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 760 C, das bei 1 Torr bei 70 C leicht sublimierbar ist.
Bei Verwendung des aus 2-Methyl-penten (1) und CONCIS erhältlichen Lactamsulfochlorids erhält man bei analoger Arbeitsweise und Aufarbeitung mit zirka 90% Ausbeute das ss-Lactam der Konstitution
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als Flüssigkeit vom Siedepunkt 90 C bei 0, 2 Torr, das mit Wasser nur beschränkt mischbar ist.
Das aus 2-Äthyl-buten (1) mit CONCIS erhältliche Lactamsulfochlorid ergibt in gleicher Weise ein -Lactam der Konstitution
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als Flüssigkeit vom Siedepunkt 95 C bei 0, 8 Torr, das ebenfalls mit Wasser nur beschränkt mischbar ist.
Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 25 g Biscyclohexyliden in 120 cm3 Äthyläther lässt man
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tution
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kristallisiert dabei grösstenteils aus. Aus der Ätherlösung gewinnt man den Rest nach Versetzen mit Wasser und Verdunsten des Äthers mit einem Luftstrom. Die Ausbeute beträgt 44 g.
Durch Umkristallisieren aus mit wenig Wasser verdünntem Methanol erhält man ein farbloses kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 90-91 C. Die Verbindung ist löslich in heissem Methanol,
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wenig löslich in kaltem Methanol. Gegen Wasser ist die Verbindung weitgehend beständig.
Zur Überführung in das freie ss-Lactam trägt man das vorstehend beschriebene NSulfochlorid anteilweise unter Rührung und Kühlung bei 20-25 C in 250 cm3 Isopropanol ein, dem man vorher eine Lösung von 4g Kaliumjodid und 2 g Natriumbisulfit, in 10 cm3 Wasser, zugesetzt hatte. Beim Eintragen des Lactam- N-Sulfochlorids wird die Lösung anfangs durch freiwerdendes Jod braun. Erst nachdem die braune Farbe nach einigen Minuten abgeblasst ist, trägt man eine neue Portion des Sulfochlorid ein. Dabei löst sich allmählich das eingetragene Sulfochlorid und das gebildete freie Lactam scheidet sich gleichzeitig kristallin ab.
Nach dem Eintragen der letzten Portion des Sulfochlorids rührt man noch eine halbe Stunde bei 25 C, ohne dass man die entstandene Salzsäure und Schwefelsäure mit einem säurebindenden Mittel neutralisiert, versetzt dann mit 250 cm 3 Wasser und saugt ab. Man kristallisiert das Rohprodukt aus 750 cm3 siedendem Methanol um und erhält 24 g eines farblosen Kristallisats vom Schmelzpunkt 221-222 C, welches das -Lactam der Konstitution
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darstellt.
Aus der Mutterlauge sind noch einige Gramm der Verbindung durch Einengen erhältlich.
Führt man in der vorstehend beschriebenen Weise das aus einem Olefin, welches der Formel
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lösliches Produkt, das zwischen 70 und 95 C schmilzt und ein Gemisch der beiden Isomeren
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Umsetzung zum freien Lactam in Gegenwart von Kaliumjodid in Methanol bei gleichzeitiger Neutralisation der entstehenden Mineralsäure mittels Sodalösung ein aus warmem Wasser kristallisierendes -Lactam, dem die Konstitution
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zukommt.
Die Verbindung sublimiert bei 1 Torr ab 160 C in gut ausgebildeten, farblosen Kristallen, die bei 197-198 C schmelzen.
Beispiel 6 : Zu einer Mischung aus 405 g Dipenten (3 Mol) und 450 cm3 Äther lässt man im Laufe einer Stunde unter Rühren und Kühlung bei 300 C 522 cm3 (6 Mol) N-Carbonylsulfamid- säurechlorid zufliessen und rührt noch eine Stunde bei 300 C nach.
Man kühlt dann aufO C ab, setzt unter Rühren 3 l auf 00 C vorgekühltes Methanol zu. Dabei steigt die Temperatur des Gemisches durch Umsetzung der im Reaktionsgemisch enthaltenen ungesättigten Carbonsäureamid-N-sulfochloride auf zirka 15 C, während sich gleichzeitig im Reaktionsgemisch enthaltende Bis-ss-lactam-N-sul- fochloride feinkristallin abscheiden. Zur Vervollständigung ihrer Ausscheidung rührt man das bei 0 G gehaltene Gemisch noch eine Stunde nach, saugt dann ab und wäscht mit etwas Methanol nach.
Man erhält so nach dem Trocknen im Vakuum zirka 390 g eines Gemisches mindestens zweier isomerer Bis-ss-lactam-N-sulfochloride der Zusammensetzung CHOgNCl das nach dem Trocknen zwischen 105-120 C schmilzt.
Zur Überführung in die freien Bis-ss-lactame trägt man das erhaltene noch methanolfeuchte Gemisch der Sulfochloride anteilweise unter Rühren und Kühlung bei 30-40 C in eine Lösung von 30 g Kaliumjodid und zirka 10 g Natriumbisulfit in etwa 50 cm3 Wasser ein. Die bei der Umsetzung entstehende Salzsäure und Schwefelsäure bindet man durch Zusatz von insgesamt etwa 400 cm3 30 gew.-% iger Natronlauge, beachtet jedoch dabei, dass die Reaktionsmischung stets sauer (PH1-PH5) reagiert. Dabei dient die gelbe Farbe der Reaktionsmischung, die von der gleichzeitigen Gegenwart des Jodids und der freien schwefeligen Säure herrührt, als Indikator eines hinreichenden Säuregrades der Lösung.
Das Reaktionsende erkennt man daran, dass nach Einstellen eines pH-Wertes von etwa 5 bei weiter fortgesetztem Rühren bei 40 C kein stärkeres Absinken dieses Wertes mehr erfolgt.
Nach dem Erkalten lässt man noch einige Stunden stehen. Beim Absaugen erhält man als Rückstand neben ausgeschiedenem Natriumsulfat ein in Wasser schwer lösliches Bis-ss-lactam. In dem Filtrat ist ein in Wasser leicht lösliches Bis-sslactam, das die Hauptmenge des Reaktion-
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produktes bildet, enthalten. Durch Umkristallisieren des Filterrückstandes aus 300 cm3 siedendem Wasser erhält man etwa 30 g eines Bis-ss-lactams
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schmelzen.
Das Filtrat versetzt man mit dem gleichen Volumen heiss gesättigter Sodalösung. Dabei
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in Methylenchlorid aufnimmt. Die wässerige Mutterlauge schüttelt man noch einige Male mit Methylenchlorid aus. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids hinterbleiben etwa 150 g einer sirupösen Masse, die beim Stehen langsam kristallisiert. Man kann das erhaltene Rohprodukt in etwa der gleichen Menge Methanol oder Wasser lösen und erhält bei längerem Stehen ein mikrokristallines, farbloses Produkt der Zusammensetzung CHisONs, das zwischen 160 bis 180 C schmilzt und ein Gemisch stereoisomerer Formen der Struktur
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darstellt.
Lösungen sowohl des in Wasser schwer, als auch des in Wasser leicht löslichen Bis-ss- lactams in konzentrierter Salzsäure sieden nach Erwärmen auf zirka 60-70 C unter spontaner Temperatursteigerung plötzlich auf und liefern dabei Chlorhydrate von Diaminodicarbonsäuren.
Beispiel 7 : In eine Mischung aus 240 cm3 Methanol, 160 cm3 Wasser und 60 g Eisenpulver trägt man anteilweise 250 g 2-Amino- 2-phenyl-äthan-1-carbonsäurelactam-N-sulfochlorid (aus Styrol und CONCIS) im Laufe einer halben Stunde unter Rühren und Kühlung bei zirka 35-45 C ein. Die Luft in dem Rührgefäss verdrängt man vorher durch Stickstoff. Man wartet vor dem Eintragen jeder Portion des Sulfochlorids bis die Reaktion, die sich durch spontanen Temperaturanstieg anzeigt, abgeklungen ist. Man erwärmt dann im Laufe von 15 Minuten bis zirka 70 C und saugt die heisse Mischung von dem schwarzen Eisenschlamm ab.
Das noch warme Eisen-II-chlorid und schwefelige Säure enthaltende Filtrat versetzt man mit dem gleichen Volumen heissem Wasser, lässt kristallisieren und erhält nachdem Erkalten durch Absaugen, Nachwaschen mit etwas Wasser und Trocknen etwa 120 g des 2-Amino-2-phenyl- äthan-l-carbonsäurelactams als farbloses Kristallpulver vom Schmelzpunkt 107-108 C. Aus der Mutterlauge lassen sich durch Ausschütteln mit Methylenchlorid nach Verdampfen des Lö- sungsmittels noch etwa 15 g des Produktes gewinnen. Das Produkt kann gegebenenfalls zur Reinigung aus verdünntem Methanol umkristallisiert werden.
Beispiel 8 : In eine Mischung aus 300 cm3 Äthanol und 250 g 2-Amino-2-phenyl-äthan-
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Canteilweise 250 g Zinn-II-chlorid (SnCl2. 2HaO) unter Rübren und Kühlung ein. Beim anteilweisen Eintragen des Zinn-II-chlorids erfolgt jedesmal ohne Verzögerung ein spontaner Temperaturanstieg. Das Zinnchlorid geht dabei in Zinn-IV-chlorid über. Gleichzeitig wird Schwefeldioxyd frei und das Sulfochlorid geht in Lösung. Nach beendeter Umsetzung bildet das Reaktionsgemisch eine homogene farblose Lösung.
Zur Abscheidung des Lactams versetzt man mit 1 l Wasser und rührt bei gleichzeitigem Einkühlen bei 0 C. Man saugt ab, löst das rohe, noch etwas Metazinnsäure enthaltende Produkt in 150 cm3 warmem Methanol, filtriert von der Metazinnsäure ab, versetzt mit
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1-carbonsäuelactam vom Schmelzpunkt 108 C.
Aus der Mutterlauge lassen sich durch Ausschütteln noch 10-15 g der Verbindung gewinnen.
Bei im übrigen ganz ähnlicher Arbeitsweise kann man statt Zinn-II-chlorid auch Verbindungen des dreiwertigen Titans, wie beispielsweise Titan-III-chlorid oder dessen Ätherate verwenden, wie beispielsweise die hellblaue kristalline Doppelverbindung mit Tetrahydrofuran der Zusammensetzung TiClg'3CHioO, die durch Reduktion von Titantetrachlorid mit beispielsweise Aluminiumdiäthylmonochlorid zu braunem Titan-III-chlorid und weitere Umsetzung mit Tetrahydrofuran erhältlich ist.
Statt Zinnchlorür sind ferner Verbindungen des zweiwertigen Chroms, wie z. B. Chrom-IIacetat, verwendbar. Wegen der Sauerstoffempfindlichkeit der Verbindung des dreiwertigen Titans und des zweiwertigen Chroms führt man die Umsetzung vorteilhaft nicht in Luft, sondern beispielsweise unter Stickstoff durch.
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