AT264722B - Verfahren zur Herstellung von neuen alicyclischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen alicyclischen VerbindungenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen alicyclischen Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin einer der Substituenten R1 für den Rest-OCONH und der andere für Wasserstoff steht, dadurchgekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
worin einer der beiden Substituenten R' für Hydroxyl und der andere für Wasserstoff steht, mit Cyan- säure oder Isocyansäure in einem wasserfreien organischen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lö- sungsmittel bei einer Temperatur zwischen-10 und +60 c, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, um- setzt.
Als Lösungsmittel können für das obige Verfahren protonenfreie Lösungsmittel, wie z. B. Methylen- chlorid, Äthylenchlorid, Chloroform oder Benzol verwendet werden, wobei sich bei Durchführung der
Reaktion mit einem protonenfreien Lösungsmittel ein Zusatz einer starken organischen Säure, wie z. B.
Trichlor-oder Triflüoressig-oder einer Sulfonsäure als Katalysator, als vorteilhaft erweist. Die Cyansäure kann entweder in gasförmigem Zustand in die Lösung der Ausgangsverbindung eingeleitet oder di- rekt im Reaktionsgemisch aus aktiviertem Natriumcyanat, dessen Herstellung in Beispiel 4 beschrieben wird, durch Reaktion mit einer starken Säure gewonnen werden.
Die Isocyansäure wird mittels Depolymerisation aus der Cyanursäure gewonnen.
Die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen können anschliessend auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Kristallisation und/oder Chromatographie.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen, vor allem das Podophyllotoxincarbamat, besitzen spezifische, cytostatische und antimitotische Wirkung in verschiedenen Zellkulturen. Sie hemmen ebenfalls experimentelle Tumore an diversen Versuchstieren, so dass sie zur Behandlung und Prophylaxe bei bösartigen Geschwülsten und bei benignen Hautaffektionen verwendet werden können. Insbesondere sind Nebenerscheinungen, wie Durchfall usw. praktisch nicht zu beobachten.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl. für Suppositorien : natürliche oder gehärtete Öle, Wachse u. a. m.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die täglich zu verabreichende Dosis soll vorzugsweise 100 bis 500 mg betragen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelz- bzw. Zersetzungspunkte sind auf dem Koflar-Block bestimmt.
Beispiel l : Podophyllotoxincarbamat
In eine gekühlte Lösung von 10 g Podophyllotoxin in 250 ml Methylenchlorid werden mit Hilfe eines CO2-Stromes frisch hergestellte Cyansäure (im Überschuss) eingeleitet. Anschliessend wird die Reaktions- lösung filtriert und 120 h bei 200 unter Feuchtigkeitsausschluss stehen gelassen. Die von wenig ausgefallener Cyanursäure befreite Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit dem Gemisch Chloroform + 15% Äther + 2% Methanol lässt sich zunächst rohes Carbamat eluieren. Die späteren Fraktionen enthalten vorwiegend Nebenprodukte.
Podophyllotoxincarbamat wird aus Methanol in farblosen Kristallen vom Smp. 196 bis 1980 erhalten ;
EMI2.1
p =-144 Beispiel 2 : Podophyllotoxincarbamat
Zu 100 ml einer 4% eigen Lösung von Cyansäure in Methylenchlorid werden 25 g wasserfreies Podophyllotoxin und 1 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nach 8 stündiger Reaktion bei 200 wird filtriert, das Filtrat mit Wasser neutral gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Methanol oder Äthanol liefert reines Podophyllotoxincarbamat vom Smp. 195 bis 199 .
Beispiel 3 : ss-peltatincarbamat
EMI2.2
säure gewonnen wird) versetzt man mit 2 g wasserfreiem ss-Peltatin und 0, 4ml Trifluoressigsäure. Nach 20 h Stehen unter Feuchtigkeitsausschluss bei 200 gibt man nochmals 10 ml 3% i. ge Isocyansäurelösung und 0,2 ml Trifluoressigsäure zu. Nach weiteren 25 h wird die Lösung filtriert, das Filtrat mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 600 eingedampft. Den Rückstand
<Desc/Clms Page number 3>
chromatographiert man an 30 g mit 2n HCI behandeltem Kieselgel, wobei sich mit Chloroform + 1% Methanol einheitliches ss-Peltatincarbamat eluieren lässt.
Das analysenreine Präparat schmilzt bei 146
EMI3.1
=-129, 0 Beispiel 4 : Podophyllotoxincarbamat
51 g wasserfreies Podophyllotoxin löst man in 200 ml Methylenchlorid, versetzt mit 5 g aktiviertem Natriumcyanat und tropft unter starkem Rühren innerhalb von 10 min 7 ml Trifluoressigsäure zu. Nach 1 h werden erneut 6,5 ml Trifluoressigsäure zugetropft und nach Zusatz von 5 g aktiviertem Natriumcyanat 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Danach tropft man nochmals 5 ml Trifluoressigsäure zu, versetzt wieder mit 5 g aktiviertem Natriumcyanat und rührt weitere 15 h bei Zimmertemperatur. Dann wird die Reaktionslösung mit 200 ml Wasser verrührt und zentrifugiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und nach Trocknen im Vakuum eingedampft, Das rohe Podophyllotoxincarbamat ergibt aus Methanol oder Äthanol farblose Kristalle vom Smp. 193 bis 1980.
Das weiter oben beschriebene aktivierte Natriumcyanat wird wie folgt hergestellt :
20 g Natriumeyanat werden im Mörser mit 30 ml Äthanol fein verrieben und abgesogen. DenFilterrückstand löst man in 180 ml Wasser von 700, kühlt rasch auf 200 und tropft unter starkem Rühren in 800 ml Aceton. Die Fällung wird nach Absaugen mit Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum zuerst bei 200, dann im Hochvakuum 2 h bei 1000 getrocknet.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.2 worin einer der Substituenten R für den Rest-OCONH und der andere für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dassmanVerbindungenderallgemeinenFormel EMI3.3 worin einer der beiden Substituenten Ril für Hydroxyl und der andere für Wasserstoff steht, mit Cyan- EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Cyansäure in einem protonenfreien Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken organischen Säure durchführt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure eine Sulfonsäure verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure eine Trihalogenessigsäure verwendet.5. VerfahrennachAnspruch2, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure eine Trifluoressigsäure verwendet. EMI4.1 Reaktion verwendete Cyansäure erst im Reaktionsgemisch durch Umsetzung von aktiviertem Natriumcyanat mit einer starken organischen Säure gebildet wird.7. VerfahrennachAnspruch6, dadurch gekennzeichnet, dassals organischesäure Trifluoressigsäure verwendet wird.8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Podophyllotoxin mit Cyansäure umsetzt.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Podophyllotoxin mit Cyansäure in Gegenwart von Trifluoressigsäure umsetzt. EMI4.2
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