AT354660B - Verfahren zur herstellung von neuen 12- dehydrodigoxinmono-4''-oder -3''-alkylaethern - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   12-Dehydrodigoxinmono-4"I- und -3"1-   alkyläthern der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der   R1   und R2 verschieden sind und Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten. 



   Diese neuen   12-Dehydrodigoxin-mono-4"1-oder-3"'-alkyläther   werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man 12-Dehydrodigoxin in an sich bekannter Weise mit einem Dialkylsulfat der Formel   (RgO) , (III)    worin   Rg   einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, in Dimethylformamid in Gegenwart von Bariumhydroxyd entwederunter Zusatz von Aluminiumoxyd zu Verbindungen der Formel (I), in der   R1   = einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und   R2   = H bedeuten, oder unter Zusatz von Aluminiumisopropylat zu Verbindungen der Formel (I), in der   R1   =   Hund R2   = einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, umsetzt. 



   Beim erfindungsgemässen Verfahren wird je nach Zielsetzung selektiv ausschliesslich die   4"1- oder   die   3"'-Hydroxylgruppeinder   endständigen Digitoxose des 12-Dehydrodigoxins nach an sich bekannten Verfahren alkyliert. Zur Herstellung der   4"'-Monoalkyläther   des 12-Dehydrodigoxins, insbesondere des   4"'-Methyl-   äthers, kann analog dem in der DE-OS 1961034 beschriebenen Verfahren 12-Dehydrodigoxin mit Dialkylsulfaten,   z. B. Dimethyl-, Diäthyl-,   Dipropyl-, Dibutylsulfat, insbesondere Dimethylsulfat, in Gegenwart von Bariumhydroxyd in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, chlorierten Kohlenwasserstoffen unter Zusatz von Aluminiumoxyd umgesetzt werden.

   Zur Herstellung der   3"'-Monoalkyläther   des 12-Dehydrodigoxins, insbesondere des   3"'-Methyläthers,   kann man ganz ähnlich verfahren. Allerdings wird hier statt des Aluminiumoxyd das Aluminiumisopropylat verwendet, das eine spezifische Alkylierung der 3"'-Hydroxyl-statt der 4"'-Hydroxylgruppe, wie sie bei Verwendung von Aluminiumoxyd herbeigeführt wird, bewirkt. 



   Das als Ausgangsprodukt dienende 12-Dehydrodigoxin kann durch selektive Oxydation von Digoxin in 12-Stellung mittels Chromtrioxyd erhalten werden. Beispiele für übliche Oxydationsverfahren, bei denen   Chromtrioxyd als oxydierendes   Agens eingesetzt wird, sind die Oxydationsverfahren nach Jones, Kiliani oder Sarrett. 



   Zur Aufarbeitung und Reindarstellung der Verfahrensprodukte aus den erhaltenen Reaktionsgemischen werden die nach Einengen erhaltenen Rohprodukte chromatographisch an Kieselgel oder Aluminiumoxyd aufgetrennt, wobei hauptsächlich von dem nicht umgesetzten 12-Dehydrodigoxin abgetrennt wird. 



   Auch durch übliche multiplikative Verteilung kann eine Auftrennung des Rohprodukts in seine einheitlichenKomponenten erfolgen. Abschliessend können die so erhaltenen Verfahrensprodukte aus geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln umkristallisiert werden. 



   Die gemäss der Erfindung erhaltenen Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z. B. cardiotonische und diuretische Wirkungen. Besonders hervorzuheben ist die im Vorhof-Test oder durch Kaliumausscheidung am isolierten Meerschweinchen-Herzen erwiesene hohe positiv inotrope Wirkung, die überraschenderweise schon weit unter der Dosis signifikant auftritt, bei der erste toxische Erscheinungen, wie Herzrhythmusstörungen oder Störungen des elektrischen Reizleitungssystems beobachtet werden. Die Toxizität ist, wie an Ratten und Mäusen geprüft, sehr gering. 



    Die Verfahrensprodukte zeigen gegenüber den ihnen zugrundeliegenden 4"1- bzw. 3'" -alkylierten Digoxin-    

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 derivaten einen verbesserten therapeutischen Index, wie insbesondere an dem Präparatepaar   4"'-0-Methyl-     12-dehydrodigoxin/4"'-0-Methyl-digoxin (=j3-Methyldigoxin)   gezeigt werden kann. Darüber hinaus zeigen die neuen Verbindungen eine vollständige enterale Resorption, wodurch eine optimale Steuerung bei insbesondere oraler Applikation der Verfahrensprodukte gewährleistet wird.

   Die Verbindungen, die gemäss der Erfindung erhältlich sind, können daher zur Therapie von Herzerkrankungen, insbesondere bei Herzinsuffizienz und Tachycardie, Verwendung finden, insbesondere auch in den Fällen, in denen Digoxin und seine Derivate ss-Methyldigoxin oder   a- und ss-Acetyldigoxin   in genügend hoher Dosierung bereits cardiotoxische Nebeneffekte hervorrufen. Die Einzeldosis für den Menschen beträgt etwa 0,05 bis 1 mg, die Tagesdosis etwa das 3-bis 4fache der Einzeldosis. 



   Die   erfindungsgemäss erhältlichen   Verbindungen werden vorwiegend oral verabreicht in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, wobei die üblichen pharmazeutischen Träger, wie z. B. Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat und Talkum, verwendet werden. Für intravenöse Injektionen kommen Wasser oder physiologische Kochsalzlösung in Betracht. 



    Bei s pie l : 4'" -0-Metbyl-12-debydrodigoxin   
Zu einer Lösung von 3 g 12-Dehydrodigoxin in 24   ml   absolutem Dimethylformamid und 24 ml absolutem Toluol wird nach Zugabe von 1, 8 g Bariumhydroxyd und 2, 4 g Aluminiumoxyd bei   20 C   innerhalb 1 h eine Lösung von 2,4 ml Dimethylsulfat in 24 ml absolutem Toluol zugetropft. Nach 24 h Rühren bei   20 C   wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Chloroform verdünnt. Man filtriert über ein mit Kieselgur bedecktes Klärschichtfilter, wäscht mit 250 ml Chloroform sowie 15 ml Pyridin nach. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand in 300 ml Chloroform aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Waschwässer werden ebenfalls mit Chloroform ausgeschüttelt.

   Anschliessend werden die vereinigten organi- 
 EMI2.1 
    Vakuum eingeengtunddererhalteneRückstandan Kieselgel"Merck" (Säulenmasse :0=4,   5 cm) chromatographiert. Nach Eluieren von 2 1 Methylenchlorid sowie 3 1   Methylenchlorid/Metha-   nol 99 :   1 (in diesen   Eluaten ist nicht der gewünschte 4"'-Monomethyläther vorhanden) wird mit 6 1 Methylen-   chlorid/Methanol   98 : 2 eluiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels des letzten Eluats erhält man nach dem Umkristallisieren das 4'''-O-Methyl-12-dehydrodigoxin [Fp. 205 C (Tottoli-Schmelzpunktapparat)].

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 12-Dehydrodigoxinmono-4'''-oder 3'''-alkyläthern der allgemeinen Formel EMI2.2 in der Rl und R2 verschieden sind und Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 12-Dehydrodigoxin in an sich bekannter Weise mit einem Dialkylsulfat der Formel EMI2.3 worin R, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, in Dimethylformamid in Gegenwart von Bariumhydroxyd entweder unter Zusatz von Aluminiumoxyd zu Verbindungen der Formel (I), in der R, = einen <Desc/Clms Page number 3> Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R2 = H bedeuten, oder unter Zusatz von Aluminiumisopropylat zu Verbindungen der Formel (I),

   in der Ri = H und R2 = einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, umsetzt.