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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 12-Dehydrodigoxinmono-4"I- und -3"1- alkyläthern der allgemeinen Formel
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in der R1 und R2 verschieden sind und Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.
Diese neuen 12-Dehydrodigoxin-mono-4"1-oder-3"'-alkyläther werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man 12-Dehydrodigoxin in an sich bekannter Weise mit einem Dialkylsulfat der Formel (RgO) , (III) worin Rg einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, in Dimethylformamid in Gegenwart von Bariumhydroxyd entwederunter Zusatz von Aluminiumoxyd zu Verbindungen der Formel (I), in der R1 = einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R2 = H bedeuten, oder unter Zusatz von Aluminiumisopropylat zu Verbindungen der Formel (I), in der R1 = Hund R2 = einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, umsetzt.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird je nach Zielsetzung selektiv ausschliesslich die 4"1- oder die 3"'-Hydroxylgruppeinder endständigen Digitoxose des 12-Dehydrodigoxins nach an sich bekannten Verfahren alkyliert. Zur Herstellung der 4"'-Monoalkyläther des 12-Dehydrodigoxins, insbesondere des 4"'-Methyl- äthers, kann analog dem in der DE-OS 1961034 beschriebenen Verfahren 12-Dehydrodigoxin mit Dialkylsulfaten, z. B. Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl-, Dibutylsulfat, insbesondere Dimethylsulfat, in Gegenwart von Bariumhydroxyd in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, chlorierten Kohlenwasserstoffen unter Zusatz von Aluminiumoxyd umgesetzt werden.
Zur Herstellung der 3"'-Monoalkyläther des 12-Dehydrodigoxins, insbesondere des 3"'-Methyläthers, kann man ganz ähnlich verfahren. Allerdings wird hier statt des Aluminiumoxyd das Aluminiumisopropylat verwendet, das eine spezifische Alkylierung der 3"'-Hydroxyl-statt der 4"'-Hydroxylgruppe, wie sie bei Verwendung von Aluminiumoxyd herbeigeführt wird, bewirkt.
Das als Ausgangsprodukt dienende 12-Dehydrodigoxin kann durch selektive Oxydation von Digoxin in 12-Stellung mittels Chromtrioxyd erhalten werden. Beispiele für übliche Oxydationsverfahren, bei denen Chromtrioxyd als oxydierendes Agens eingesetzt wird, sind die Oxydationsverfahren nach Jones, Kiliani oder Sarrett.
Zur Aufarbeitung und Reindarstellung der Verfahrensprodukte aus den erhaltenen Reaktionsgemischen werden die nach Einengen erhaltenen Rohprodukte chromatographisch an Kieselgel oder Aluminiumoxyd aufgetrennt, wobei hauptsächlich von dem nicht umgesetzten 12-Dehydrodigoxin abgetrennt wird.
Auch durch übliche multiplikative Verteilung kann eine Auftrennung des Rohprodukts in seine einheitlichenKomponenten erfolgen. Abschliessend können die so erhaltenen Verfahrensprodukte aus geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln umkristallisiert werden.
Die gemäss der Erfindung erhaltenen Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z. B. cardiotonische und diuretische Wirkungen. Besonders hervorzuheben ist die im Vorhof-Test oder durch Kaliumausscheidung am isolierten Meerschweinchen-Herzen erwiesene hohe positiv inotrope Wirkung, die überraschenderweise schon weit unter der Dosis signifikant auftritt, bei der erste toxische Erscheinungen, wie Herzrhythmusstörungen oder Störungen des elektrischen Reizleitungssystems beobachtet werden. Die Toxizität ist, wie an Ratten und Mäusen geprüft, sehr gering.
Die Verfahrensprodukte zeigen gegenüber den ihnen zugrundeliegenden 4"1- bzw. 3'" -alkylierten Digoxin-
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derivaten einen verbesserten therapeutischen Index, wie insbesondere an dem Präparatepaar 4"'-0-Methyl- 12-dehydrodigoxin/4"'-0-Methyl-digoxin (=j3-Methyldigoxin) gezeigt werden kann. Darüber hinaus zeigen die neuen Verbindungen eine vollständige enterale Resorption, wodurch eine optimale Steuerung bei insbesondere oraler Applikation der Verfahrensprodukte gewährleistet wird.
Die Verbindungen, die gemäss der Erfindung erhältlich sind, können daher zur Therapie von Herzerkrankungen, insbesondere bei Herzinsuffizienz und Tachycardie, Verwendung finden, insbesondere auch in den Fällen, in denen Digoxin und seine Derivate ss-Methyldigoxin oder a- und ss-Acetyldigoxin in genügend hoher Dosierung bereits cardiotoxische Nebeneffekte hervorrufen. Die Einzeldosis für den Menschen beträgt etwa 0,05 bis 1 mg, die Tagesdosis etwa das 3-bis 4fache der Einzeldosis.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden vorwiegend oral verabreicht in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, wobei die üblichen pharmazeutischen Träger, wie z. B. Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat und Talkum, verwendet werden. Für intravenöse Injektionen kommen Wasser oder physiologische Kochsalzlösung in Betracht.
Bei s pie l : 4'" -0-Metbyl-12-debydrodigoxin
Zu einer Lösung von 3 g 12-Dehydrodigoxin in 24 ml absolutem Dimethylformamid und 24 ml absolutem Toluol wird nach Zugabe von 1, 8 g Bariumhydroxyd und 2, 4 g Aluminiumoxyd bei 20 C innerhalb 1 h eine Lösung von 2,4 ml Dimethylsulfat in 24 ml absolutem Toluol zugetropft. Nach 24 h Rühren bei 20 C wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Chloroform verdünnt. Man filtriert über ein mit Kieselgur bedecktes Klärschichtfilter, wäscht mit 250 ml Chloroform sowie 15 ml Pyridin nach. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand in 300 ml Chloroform aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Waschwässer werden ebenfalls mit Chloroform ausgeschüttelt.
Anschliessend werden die vereinigten organi-
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Vakuum eingeengtunddererhalteneRückstandan Kieselgel"Merck" (Säulenmasse :0=4, 5 cm) chromatographiert. Nach Eluieren von 2 1 Methylenchlorid sowie 3 1 Methylenchlorid/Metha- nol 99 : 1 (in diesen Eluaten ist nicht der gewünschte 4"'-Monomethyläther vorhanden) wird mit 6 1 Methylen- chlorid/Methanol 98 : 2 eluiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels des letzten Eluats erhält man nach dem Umkristallisieren das 4'''-O-Methyl-12-dehydrodigoxin [Fp. 205 C (Tottoli-Schmelzpunktapparat)].