DE2410012A1

DE2410012A1 - 12-dehydrodigoxin-4'''- und 3'''-alkylaether und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2410012A1
Application number: DE2410012A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Fritsch; Werner Dr Haede; Ernst Prof Dr Lindner; Ulrich Dr Stache
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-03-02
Filing date: 1974-03-02
Publication date: 1975-09-18
Also published as: BE826221A; DK81075A; SE7502213L; NL7502286A; AT346498B; FR2262530A1; ATA155875A; GB1499908A; LU71940A1; US3937697A; IE40701L; IE40701B1; JPS50123660A

Description

FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT vormals Meister Lucius & Brüriing

Aktenzeichen:

HOE

O65

Datum: 26. Februar 1974

Dr.La/Rp

12-Dehydrodigoxin~J-!·' " - und-j5' ''-alkyläther und Verfahren zu Ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind 12-Dehydrodigoxin-morio-V''- und y '' -alkyläther der Formel I

R.

\ (D-Digitoxose)

OR.

OH

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ORIGINAL IMSPSGTED

in der R^ und R₂ verschieden sind und Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeuten,

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von 12~Dehydrodigoxin-mono-4"'- oder 3"'-alkyläther der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man

a) ein Digoxin-mono-4'"- oder 3'" -alkyläther der Formel II

CH,

R₁O

(D-Digitoxose)

II

OR,

in der R.. und R₂ die obe~ angeführte Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel zu den Verbindungen der Formel I oxydiert oder

b) 12-Dehydrodigoxin in an sich bekannter Weise mit einem Dialkylsulfat der Formel III

III

worin R^ einen niederen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeutet, in Dimethylformamid in Gegenwart von Bariumhydroxyd entweder unter Zusatz von Aluminiumoxyd zu Verbindungen der Formel I,

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-3-

in der R₁ = einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen und R₂ = H bedeuten, oder unter Zusatz von Aluminiumisopropyiat zu Verbindungen der Formel I, in der R. = H und R₂ = einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten, umsetzt.

Zur Durchführung des Verfahrens wird nach der Variante a) des erfindungsgernäßen Verfahrens die 12-ß-Hydroxylgruppe im AgIukonanteil selektiv zur 12-Ketogruppe oxydiert, ohne daß die im Zuekeranteil vorhandenen Hydroxylgruppen in y -, y '- und y " bzw. 4'"-Position, mit ::ydiert werden. Zur Oxyda.ion benutzt man übliche. Oxydationsv··.-.·?·fahren, vorzugsweise sole · Verfahren, bei denen Chromtrioxid als oxydierendes Agens eingesetzt wird, wie die Oxydationsverfahren nach Jones, Kiliani oder Sarrett,

In einer besonders vorteilhaften Durchführungsform werden die Verbindungen der Formel II in einem Gemisch aus Lösungsmitteln wie Aceton/Dioxan/Wasser gelöst und mit einer Lösung von Chromtrioxid in Wasser/Schwefelsäure bei Temperaturen von -30° bis +100 C, vorzugsweise zwischen -10°C und +50⁰C behandelt. Anschließend arbeitet man auf, indem man in Wasser gießt, mit einem Lösungsmittel, wie vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte mit Wasser wäscht und die Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene schaumförmige Rückstand kann entweder direkt oder nach Chromatographie aus inerten organischen Lösungsmittelnzur Kristallisation gebracht werden. Die so erhaltenen kristallisierten Verfahrensprodukte können darüber hinaus, falls erforderlich, aus inerten organischen Lösungsmitteln umkristallisiert werden. Die in die Reaktion eingesetzten Ausgangssteroide der Formel II können beispielsweise nach dem in der DT-OS 196 1034 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von Digoxin mit Dialkylsulfat in Gegenwart von Bariumhydroxid sowie unter Zusatz von Aluminiumoxid bzw. Aluminiumpropylat gewonnen werden. ' ·

In der Ausführungsform b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird je nach Zielsetzung selektiv ausschließlich die 4'"- oder die

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- BAD ORIBSWAL

y " -Hydroxylgruppe in der endständigen Digitoxose des 12-Dehydrodigoxins nach an sich bekannten Verfahren alkyliert. Zur Darstellung der 4'"-Monoalkyläther des 12-Dehydrodigoxins, insbesondere des 4"'-Methylathers, wird analog dem in der DT-OS 196 10^4 beschriebenen Verfahren 12-Dehydrodigoxin mit Dialkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl- Dibutylsulfat, insbesondere Dimethylsulfat, in Gegenwart von Bariumhydroxyd in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, chlorierten Kohlenwasserstoffen unter Zusatz von Aluminiumoxid umgesetzt. Zur Darstellung der y ''-Monoalkyläther des 12-Dehydro~ digoxin^s, insbesondere des 3>""-Methyläthers, wird ganz ähnlich verfahren, Allerdings wird hier statt des Aluminiumoxids das Aluminiumisopropylat verwendet, das eine spezifische Alkylierung der y " -Hydroxjri-statt der 4'" -Hydroxylgruppe, wie sie bei Verwendung von Aluminiumoxyd herbeigeführt wird, bewirkt .

Das als Ausgangsprodukt für die Verfahrensvariante b) dienende 12-Dehydrodigoxin wird entsprechend der VerfahrensVariante a) durch selektive Oxydation von Digoxin in 12-Stellung hergestellt.

Zur Aufarbeitung und Reindarstellung der Verfahrensprodukte aus den erhaltenen Reaktionsgemischen werden die nach Einengen erhaltenen Rohprodukte chromatographisch an Kieselgel oder AIuminiumox 3d aufgetrennt, wobei hauptsächlich von dem nicht umgesetzten 12-Dehydrodigoxin abgetrennt wird.

Auch durch übliche multiplikative Verteilung kann eine Auftrennung des Rohproduktes in seine einheitlichen Komponenten erfolgen. Abschließend können die so erhaltenen Verfahrensprodukte aus geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln umkristallisiert werden.

Die gemäß der Erfindung erhaltenen Verfahrensprodukte besitzen

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wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z.B. cardiotonische unddiuretisehe Wirkungen. Besonders hervorzuheben ist die hohe positiv inotrope Wirkung, die überraschenderweise schon weit unter·, der Dosis signifikant auftritt, bei der erste toxische Erscheinungen wie Herzrhytmusstörungen oder Störungen des elektrischen Reizleitungssystems beobachtet werden,

So zeigen die Verfahrensprodukte gegenüber den ihnen zugrundeliegenden 4"'- bzw. y '-alkylierten Digoxinderivaten einen

• verbesserten therapeutischen Index, wie insbesondere an dem Präparatepaar 4'"- O-Methyl-12-dehydrodigoxin/ 4"'-Q-Methyl-digoxin (=ß-Methyldigoxin) gezeigt werden kann. Darüber hinaus zeigen die neuen Verbindungen eine vollständige enterale Resorption, wodurch eine Optimale Steuerung bei insbesondere oraler Applikartion der Verfahrensprodukte gewährleistet wird. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können aal. τ zur Therapie von Herzinsuffizienz und ähnlichen Herzkrankheiten Verwendung finden, insbesondere auch in den Fällen, in denen Digoxin und seine Derivate ß-Methyldigoxin oderoc- und ß-Acetyldigoxin in genügend hoher Dosierung bereits cardiotoxische Nebeneffekte hervorrufen.

509838/0 915 _BAD

BEISPIELE:

Beispiel 1 . >.

4' '' -O-Methyl-12-dehydrodigoxin

Zu einer Lösung von 2,15 g 4"-O-Methyldigoxin in 80 ml Eisessig tropft man innerhalb 30 Min. eine Lösung von 200 mg Chromtrioxid in 20 ml Essigsäure. Nach 3 Stdn. Rühren bei 20° C wird innerhalb 3 Stdn. weiteres Oxydationsreagenz (400 mg Gr 0-, in 40 ml Eisessig + 1 ml Wasser) zugetropft. Wenn danach im DC-Diagramm.immer noch Ausgangsmaterial nachgewiesen wird, wird nochmals 20 ml Oxydationsreagenz (s. o.) zugegeben und bis zur vollständigen Umsetzung (DC-Nachweis) bei 20⁰Cgerührt.

Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser ein, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel Im Vakuum ab. Man erhält 1,8 g rohes Verfahrensprodukt, das zur Reindarstellung an Kieselgel "Merck" (Säulenmaße: h = 22 cm, ja = 3 cm) mit dem Lauf mittel Methylenchlorid/Methanol 99 J 1 chromatographiert wird. Nach Durchlauf von 1 Liter EIuationsmittel erhält man 21.0 mg eines Gemisches aus vorwiegend Verfahrensprodukt und einer im DC unpolareren Verbindung, nach Durchlauf weiterer 4 Liter Eluationsmittel erhält man nach dem Abdestillieren 1,3 g DC-einheitlichen Schaum, der nach dem Kristallisieren aus Aceton/Äther 1,1 g 4"^/-0-Methyl-12-dehydrodigoxin ergibt. — Schmp. 205° (Tottoli-Schmelzpunktapparat) —

Beis-piel· 2

4* *' -o-Kthyl-12-dehydrodigoxin

In gleicher V/eise, wie unter Beispiel 1 beschrieben, wird eine Lösung von 2,15 g 4'" -O-Sthyldigoxin in 80 ml Eisessig mit CrO, in Essigsäure oxydiert. Nach entsprechender Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel erhält man nach dem Umkristallisieren aus

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Aceton/A'ther 1,1 g y '-0~ Ά thyl-12-dehydrodigoxin vom Schmp. 16Ο·- 165⁰C.

Beispiel 3

y ' -O-Methyl-12-dehydrodigoxin

In gleicher Weise, wie" unter Beispiel 1 beschrieben, -wird eine Lösung von 2,15 S 1>"' -O-Methyldigoxin in 80 ml Eisessig mit CrO-, in Essigsäure oxydiert. Nach analoger Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel erhält man nach dem Umkristallisieren aus Äceton/A'ther 1,1g y '' -O-Methyl-12-dehydrodigoxin vom Schmp. 232 - 255°.

Beispiel 4

k''' -O-Methyl-12-dehydrodigoxin

Zu einer Lösung von 1 g 4"'-O-Methyldigoxin in 85 ml Aceton werden innerhalb ca. 10 Min. 7,5 nl "Jones" - Reagenzlösung (26,67 g CrO, mit 23 ml konz. Schwefelsäure' versetzen und mit Wasser auf 100 ml auffüllen) zugetropft, wobei die Temperatur nicht über 30⁰C ansteigen soll. Nach 15 Min. Rühren bei 20⁰C dekantiert man vom Ungelösten ab und gießt das Reaktionsgemisch in Wasser ein. Nach Extrahieren mit Methylenchlorid, Waschen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat destilliert man das organische Lösungsmittel im Vakuum ab. Der erhaltene Rückstand wird wie in Beispiel 1 beschrieben, an Kieselgel chromatrographiert und ergibt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/ Äther das gleiche Reaktionsprodukt mit den gleichen Daten, wie unter Beispiel 1 beschrieben.

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Beispiel 5

12-Dehydrodigoxin

In gleicher Weise, wie unter Beispiel 1 beschrieben, wird eine Lösung von 2,15 g Bigoxin in BO ml Eisessig mit CrO-^ in Essigsäure oxydiert» Nach analoger Aufarbeitung, wie unter Beispiel 1 besehrieben, wird nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Äther 1*5 S 1g-Dehydrodigoxin vom öchmp. 275 - 278° erhalten.

Beispiel 6

i\' * * -Q-Methyl-IS-dehydrodigoxiii

Su einer Lösung von j5 g 12-Behydrcdigoxiii in 24 mi abs. Dimethylformamid und 2'v nil abs. Toluol wird nach Zugabe von 1,8 g Bariumhydroxid und 2,4 g Aluminiumoxid bei 20 C innerhalb 1 Std. eine Lösung von 2^4 ml Dimethylsulfat in 24 ml abs» Toluol zugetropft. I\'aeh 24 Stdn* Rühren tei 20*ΐ uird clai? Eeaktionsgemisch mit 100 ;r;l Chloroform Voraüinrc, Olsn fil^r_-:i-'t ücar ein n:it Kieselgur Lsdeckter F^r£ChiÄ?ril''sr_;?" ?-;iscIv. -„i-i; 250 .7=1 Chicreform r.wifi ·5 ßl ?:".,'idin nao.:, ^0;..oh U^i-: Hi;vsngar. in. Vakuum vird dsr Ru:;^^ana in ~y.O zl CblcrcOors ^uf-gsii^ur^cri, sweinial mit wasser sew&scnen und get-rookü3t--, Bis vl&^oh^asser? verdsn obenfalls Jiiit Ohlorofcrr ausgesohütt-eli;.. Ans^hZieSsna ^^r-aeii als vsre-inigien .organiscoan Auszüge i,.: Taliuur iingasi.e^ --"·»' Οϊγ srhalOanilückstand an Kissslgei. "i-leröl:'¹ (£äul9:imaße2 h - ■'" cn, / - 4,5 cm) ranhi^rt* liaeh Sluiersn vcn £ 1 Methylsi-oliloriä scv/ie

ι« A ■■*, ft Λ Ζ"¹ * ;"*! i*°5
V --V w·' "^ ^t/ i t^ V

kristallisieren das V^/ ' ~0-Methyl~12-dehydrodigoxin mit den gleichen Daten, wie für das nach Beispiel 1 erhaltene Verfahrensprodukt angegeben.

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Claims

HOE 74/F Οβ5

PATENTANSPRÜCHE

1) 12-Dehydrodigoxin-mono-4'"- und -3"-alkyläther der Formel I

H,

R₁O

°\ (D-Digitoxose)

OR,

in der R₁ und R₂ verschieden sind und Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeuten.

2) Verfahren zur Herstellung von ^-rDehydrodigoxin-mono-^'"

oder j5"'-alkyläther der Formel I

H,

R₁O

\ (D-Digitoxose)

OR,

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hoe 7VF 065

in der R₁ und R_? verschieden sind und Masserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1- k· C-Atomen bedeuten., dadurch gekennzeichnet ₀ daß man entweder

a) ein DIgoxin-mono-4" ' - oder ;/' * -al-crrlätiier der Formel II"

ψ UJ

OH

in der R^, und R^ die oben angef üiirte Eaaeutung haben«, - p einem Osqrdationsmittel selektiv au ilen "/erbindungen der Formel I osgräiert

igo;:i£i H^. aa ;?il

R-, elnea aiedsreK. Alicjrli^si iiiit 1 - 4 ö-Atomen be _a in Dimethsrlforraafflicl _iii Gsgeni'?az^sfc Ton Bariumhyd?y eafcwedei? imter Zusats von ÄluüiiniiMöi^rd. su Ysrbinäungen üe Formel 1„ in des³ R₁₁ = einsn Allqfi^sst Hit ü - 4 C-Atosen = H bedeuten., oder unter ZuE&ts τοπ Aliiiii

zv. "verbindungen eier Fos'msl ϊ. in οφρ R₄-H unä einen Älicylrest mit 1 « 4 C-Atomen fesdenten.,' ussetst

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- · HOE 7h/¥ O65

Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegenbenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.

4) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer-Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung« *

5) Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.

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