DE2027539A1 - Neue Cyclopentanphenanthren Verbin düngen der Androstanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Laborateeio Prodotti Biologie! Braglia, Milano (Italian)

Neue Cyclopentanphenanthren-Verbindungen der Androstanreine und Verfahren au ihrer Herstellung

Öle Erfindung betrifft neue Cyclopentanphenanthren-Verbindungen der androstanreihe und ein Verfanren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung bezieht sich inabesondere auf 2-Forayl-18-nor-17o^-alky l-17ß-aethyl-an«roet*-l, 4,13-trien-3-one, die in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweisen und die allgemeine Formel habeas

CHo B

HO

HO

OCH

oder

OCH

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BAD ORIGINAL

In der Formel ist R eine Alkylgruppe Mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Vinyl- oder Athinylgruppe·

Bei der Herstellung der Derivate nacb der Erfindung sind die folgenden Zwischenprodukte besonders von Bedeutung:

HO

und

HOCH

Die Verbindungen nach der Erfindung haben antiandrogene Eigenschaften· Man kann die antiandrogene Wirksamkeit der 18-Nor-Derivate des Androstane bei sterilisierten Batten (die Prostatadrüs© und die Samenblaeen (vesieules seminales) schwellen nur wenig oder gar nicht an« wenn ■an das sterilisierte Tier mit Testosteron und mit den Verbindungen nach der Erfindung behandelt - Unterdrückung 70 bis 80 % des Testosterone) und bei Küken nachweisen (das durch Verabreichung von Testosteron stimulierte Sehwellen des Kamms wird vollständig blockiert - Unterdrückung durch Verabreichung von Verbindungen nach der Erfindung 100 %)·

Wie die ultravioletispektrographische Analyse zeigt_s können die Verbindungen nach der Erfindung in wässriger Lösung auch in an der Cg-Aldehydgruppe hydratisierter Form vorliegen (A_99x ^m 245 bis 246 myuy ^aic» " ³⁴⁰>· ^In wässriger Losung stellt sich das Gleichgewicht einι

10982Λ/201 5

BAD ORIGINAL

HO

Man kann di· Verbindungen nach der Erfindung ausgebend von den lift- oder llrf-Hydroxy-ie-nor-lT^-alkyl-^A-aethyl· androsta-4,13-dien-3-onen erhalten, die durch Pinakolinualagerung der Hydroxylgruppen der entsprechenden 17^-Alkyl-17A-hydroxyandrostane gewonnen werden. Die Uasetzung der 18-Nor-Derivate ergibt, wenn sie ait Äthylforaiat in Benzol hergestellt werden, die entsprechenden 2-Hydroxyaethylen-Derivate·

Durch Uasetzung dieser letzteren Verbindungen mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in Dioxan (vgl· USA-Patentschrift 3 101 353) gewinnt man die 2-Forayl-A^1|4-ll-hydr oxy steroide der lift- oder llft-Beihen.

Man kann die neuen Verbindungen nach der Erfindung auch ausgehend von 2-Forayl-l?£-alkyl-androsta-l,4-dien-17A-ol-3-onen mit Hydroxylgruppen in 11-Stellung durch Behandlung mit Mineralsäuren in einea Lösungsmittel, wie Essigsäure, Dioxan, Tetrahydrofuran, zur Bewirkung der vorerwähnten Pinakolinualagerung herstellen·

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen ia einzelnen erläutert» die die Erfindung jedoch in keiner Weise einschränken.

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BAD ORSQlNAL

Beispiel 1

Man stellt eine äthanolische Losung (10 al) von lie-Hydroxy-17<*-aethy!testosteron (1 g) unter Zusatz von 2,3 al konz· Salzsäure her. Es wird 45 Minuten lang aa Siedepunkt erhitzt· Dann wird das Geaisch in Wasser gegossen und ait Methylenchlorid extrahiert· Man wäscht die organischen Extrakte bis zur Neutralität, trocknet über Na₉SO₄ und daapft bis zur Trockne ein·

Dmr Sindaapfrttckstand wird aus Oiäthylather uakristallisiert. Ss werden 681*g lia-Hydroxy-17,17-diaethyl-18-nor-androsta-4,13-dien-3-on erhalten (Fp. 179-180° C₉ - +101° (C - 1 % in Oioxan).

UV - X_1111x (Methanol) 240 mfx ( £ - 15240) IR-Banden bei 3390, 1650 und 1612 ca"*¹ Analyse für

Gefunden: C - 80,1 % H - 9,50 % Berechnet: C - 79,96 % H - 9,40 %

Fttr die Gewinnung von llÄ-Hydroxy-ie-nor-lT^-äthyl-17A-aethyl-androsta-4,13-dien-3-on, llfi-Hydroxy-18-nor-17^-vinyl-17A-aethyl-androsta->4, l3-dien-3-on und 1114-Hydroxy-18-nor-17^-äthinyl-170-Methyl-andro8t*- 4,13-dien-3-on kann auf gleiche Weise vorgegangen werden.

Beispiel 2

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, indea aan als Ausgangsstoff ll<£-Hydroxy-17«f-aethyltestosteron verwendet· Man erhält 681*« llce-Hydroxy-17,17-diaethyl-18-norandrosta-4,13-dien-3-on (Fp. 164-166° C, /*7_O - +86° (C - 1 % in Oioxan)·

109824/7 015- bad original

- §— ■

max <«·*&*»ο1) 240 M/U (£- 15780) IR-Banden bei 3410, 1658 und 1610 cm"¹

Analyse für C₂₀H₂₈O₃J

Gefunden: C -79,86 % H- 9,42 %

Berechnet: C - 79,96 % H- 9,40 %

Zur Gewinnung der ll^-Hydroxy-13-nor-17^-Äthyl-17ö-methylandrosta-4,13-dien-3-one, der ΙΙχΓ-Hydroxy-l§-nor-17K-vinyl-17&-methyl-androsta-4,13-dien-3-one und der lJp<!-Hydroxy-18-nor-17<x-äthinyl-17ö-aethy:L-androsta-4,13-dien-3-one verfährt nan auf dieselbe Weise.

Beispiel 3 ,

Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 kann man auch gewinnen, indem man 1 g des geeigneten Steroids mit 50 ml konz. Salzsäure unter Rühren umsetzt. Innerhalb von etwa 5 bis 30 Minuten erhält man eine klare Lösung. Ss wird mit destilliertem Wasser verdünnt, und das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert der Rückstand, oder er wird noch besser chromatographisch über Tonerde gereinigt.

Beispiel 4

Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 kann man auch herstellen, indem man 1 g des geeigneten Steroids mit 2 ml einer Lösung von Essigsäure und konz.Salzsäure tVolumenverhältnis 1:1) behandelt.

Nach ungefähr 30 bis 60 Minuten verdünnt man die Lösung mit destilliertem Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform oder Methylenchlorid und dampft den Xxtrakt im Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird auf die vorstehend beschriebene Weise gewaschen.

rO98247?(MS

BAD ORIGINAL Beispiel 5

Zu einer benzolischen Lösung (38 ml) von llß-Hydroxy-17,17-dimethyl-18-nor-androsta-4,13-dien-3-on (500 mg) fügt man unter Rühren und bei Stickstoffataosphäre 1 ml Äthylformiat, 300 mg NaU und 0,250 ml wasserfreies Methanol zu·

Die Suspension wixd zwei Stunden stehengelassen, wonach 0,5 ml Methanol und 4o ml Wasser zugesetzt werden. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2 %iger KOH (3x5 ml) gewaschen. Man vereinigt die letzteren Waschwässer mit der vorher abgetrennten wässrigen Phase und säuert mit 10 %iger Salzsäure an und stellt auf einen pH-Wert von 3 ein. Das erhaltene 2-Hydroxymethylen-Derivat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man verwendet den Verdampfungsrückstand direkt für die Umsetzung mit dem"DDQ" genannten Produkt. Hierzu wird eine Lösung von 320 mg ^-Hydroxymethylen-lS-nor-lTjlJ-dimethylandrosta-4,13-dien-113-ol-3-on in 7,9 ml Dioxan mit 197 mg ¹¹DDQ" in 4,2 ml Dioxan behandelt.

Die erhaltene Lösung wird bei Umgebungstemperatur fünf Minuten lang gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch durch eine Säule von 6 g Tonerde gegeben und mit Methyllenchlorid eluiert.

Das Eluat ergibt nach Eindampfen bis zur Trockne und Umkristallisieren aus Äthylacetat 300 mg 2-Formylllß-hydroxy-18-nor-17,17-dimethyl-androsta-l,4,13-trien-3-on (Fp₀ 223-224° C, ^7_D - -14,5° (C - 1 % in Dioxan)

(Methanol) 242 m.u (£-13 070) IR-Banden bei 3435, 1704, 1660, 1651, 1S22 und 1590 cm

Analyse für ^21^

Gefunden! C - 77,57 % H - 8,13 % Berechnet: C - 77,27 % H - 8,03 %

15_.

GOPY BAD ORIGINAL

Die llß-Hydroxy^-formyl-ie-nor-^oC-äthyl-^ß-methylandrosta-l,4,13-trien-3-one, die llß-Hydroxy-2-formyl-18-nor-liK-Äinyl-17ß-methyl-androsta-l,4,13-trien-3-one und die llß-Hydroxy-2-£ormyl-18-nor»17^(^/-äthinyl-17ß-methylahdrosta-1,4,13-trien-9-one werdenfeuf analoge Weise hergestellt·

Beispiel 6

Zu einer benzolischen Lösung (38 m£L) von 1^-Hydroxy-17_T17-dimethyl-18~nor-androsta-4,13-dien-3-on (500 mg) werden unter Rühren und bei Stickstoffatmosphäre 1 ml Äthylformiat, 300 mg NaH und 0,250 ml wasserfreies Methanol zugesetzt·

Man läßt die Suspension tinter diesen Bedingungen zwei Stunden lang stehen und setzt dann 0,5 ml Methanol und 40 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2 %iger KOH gewaschen (3 χ 5 ml). Die letzteren Waschwässer werden mit der zuvor abgetrennten wässrigen Phase vereinigt und mit 10 %iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das so erhaltene 2-Hydroxymethylen-Derivat wird mit Methylenchlorid extrahiert, und der Verdampfungsrückstand wird direkt für seine Umsetzung mit DDQ verwendet· Hierzu wird eine Lösung von 320 mg 2-Hydroxy-methylen-18-nor-17,17-dimβthyl-androatallof-ol-4₇13-dien-3-on in 7,9 ml Dioxan mit 197 mg DDQ in 4,2 ml Dioxan behandelt.

Die erhaltene Lösung wird fünf Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach das Reaktionärem!ach in eine Säule von 6 g Vonerde gegeben und mit Methylenchlorid eluiert wird· ■

Das Sluat wird zur Trockne eingedampft· 01· Umkrietalliaation aus Äthyl Acetat liefert 300mg 2-Formyl-ll^hydrqxy* 18-nor-17,17-diM«thyl-l,4,13-trien-3-on (Fp. 184-186° C, - -79,1° (C- 1 % in Dioxan).

109824/2015

BAD ORIGINAL UV -/ _max (Methanol) 246 nyu ( 8 - 13140) IR-Banden bei 3450, 1728, 1705, 1658, 1653, 1618 und 1593 cm"¹ Analyse für ^C2i^H26°3^:

Gefunden; C - 77,54 % H- 8,18 % Berechnetί C - 77,27 % H <- 8,03 %

l,4,13~trien-3-on, die 17^-vinyl-17fi-inethyl-andrQsta^l_i4_l13--trien«-3-Qne und die

androsta-l_T4,13-trien-3-one werden auf analoge Weise hergestellt*

Beispiel 7

Eine Lösung von 1 g 2-Formyl-17^-methyl-llß,17ß-dihydroxyandrosta-l,4-dien-3-on in 5Q nil Essigsäure und 5 ml konz. Salzsäure wird bei ümgebungatempBratur Iß Stunden lang stehengelassen· Dann wird die Lösung unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft, mit Wasser aufgenommen, mit Chloroform extrahiert und bis zur Neutralität gewaschen. Es wird über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographieren über Silikagel wird das Eluat bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das Endprodukt mit de» Schmelzpunkt 223-224° Q₁ &7_Ώ - -14° (C - 1 % in Dioxaii).

Beiapi·! 8

Man verfährt wie in Beispiel 7 mit 2-Formyl-17^-methylllo^lTÄ-dihydroxy-androeta-l,4-dien-3-on als Ausgangsstoff * Das Endprodukt wird aus Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert. Fp. 184-186° C₁ ßJ_u · -78* (<? · 1 % in

Dl· Erfindung ist nicht §**£ die, vorstehenden Beispiele beschränkt. Se können zahlreiche, für den Fachmann naheliegend· Abänderungen und Modifikationen vorgenommen werden, ohne daß der Bereich der Erfindung verlassen wird»

BAD

Claims (1)

1. Pate η ta nsprüche

   l.Jfeue 18-Nor-androstan-Derivate, gekennzeichnet durch eine Hydroxylgruppe in 11-Stellung, eine gegebenenfalls hydratisierte Formy!gruppe in 2-Stellung und eine Doppelbindung in 13-Stellung, wobei die Derivate die allgemeine Formel

   HO

   CH,

   haben, in der B₁ ein Formy1- oder Dihydroxymethylrest und R₂ eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Vinyl- oder A'thinylgruppe ist·

   2· Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ef- oder fl-11-Hydroxy-18-nor-17ß-e*thyl-l^-alJcyl-androeta-4,13-dien-3-oii mit A'thylformiat in Lösung in einem Lösungsmittel umgesetzt zur Bildung des entsprechenden Hydroxymethylen-Derivats und daß man das letztere dann mit 2,3-Dichlor-S_f6-dieyanp-benzochinon in Lösung in Dioxan zur Gewinnung des entsprechenden 2-Formyl-A * * -ll-hydroxy-ie-nor-lTA-methyl-170-alkyl-Derivats um>^setzt.

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   BAD ORIGINAL

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Oiäthylather 1st,

   t Verfahren ssur Herstellung der Derivate nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß die 2-F©rpyl-ll«<-17ßdihydroxy-lT^-aethy1-androata-l,4-dien-3-one der oC- und ß-Beihen mit einer Mineralsäure zur Bildung der entsprechenden 2-F©®niy l«°4r * · -trien-18-n©r«17S-»ethy1-17k-alkylderivate umgesetzt werden·

   5. Neue Zwischenprodukt© bei der Gewinnung der Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die - und llß»Hydroxy->_</$'¹³->18'»nor-17S-iaethyl-l^<-alkyl«

   androetadien<"3-o8i® sind«, di® aus den entsprechenden

   Δ,-17^-alkyl-ll, 17Ä-dihydr©^y»androst@n»3-.©ne© der 11/- und llß-Beihen @rlialt©a sind«

   6« Neue

   ύ®ν Formel

   EO

   HOCH

   und

   HOCH

   die als Zwisehenproäukt© 2 erhalten werden·

   7· Antiandrogenes Mittel, ein Derivat nach Anspraoii

   BH

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