DE2550354A1 - Neue digoxin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue digoxin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2550354A1 DE19752550354 DE2550354A DE2550354A1 DE 2550354 A1 DE2550354 A1 DE 2550354A1 DE 19752550354 DE19752550354 DE 19752550354 DE 2550354 A DE2550354 A DE 2550354A DE 2550354 A1 DE2550354 A1 DE 2550354A1
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hydrogen
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    • C07J19/005—Glycosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH
2039
Neue Digoxin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft 12-Epi-digoxin und dessen Derivate der allgemeinen Formel I
CE
OH,
CH3 l—o
OH
in der
R- und R2 Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe,
R4 Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit
1-4 C-Atomen bedeuten,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln gegen Herzinsuffizienz.
Die Acylgruppen der Substituenten R>, R5 und R^ können
1-4 Kohlenstoffatome enthalten; vorzugsweise kommt jedoch
die Acety!gruppe in Frage.
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Die niederen Alkylgruppen der Substituenten R1 und R können 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise kommen die Methyl- und Äthylgruppen in Betracht.
Es wurde gefunden, daß die neuen Digoxin-Derivate eine wesentlich bessere therapeutische Breite als die entsprechenden bekannten Digoxin-Derivate besitzen. Sie eignen sich daher besonders gut für die Therapie der Herzinsuffizienz.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II),
in der
\ R-, R- und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, hydriert,
wobei die Substituenten R. , R2, R3 und R4 gegebenenfalls nachträglich nach an sich bekannten Methoden ineinander umgewandelt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 12-Dehydro-digoxin-Derivate sind zum Teil bekannte Verbindungen, deren Herstellung in der Lit. A. ν. Wartburg et al., Biochem. Pharmacol. 14, 1883 (1965) sowie in der DT-OS 24 10 012 beschrieben wird.
7 0 9 8 f^V1017
Die in diesen Literaturstellen nicht beschriebenen 12-Dehydrodigoxin-Derivate sind neu, können aber nach den dort beschriebene; Verfahren hergestellt werden, wobei Z.B. das entsprechende Digoxin-Derivat zur 12-Dehydro-digoxin-Verbindung oxidiert wird.
Die Reduktion der 12-Dehydro-digoxin-Derivate geschieht durch Hydrierung mit Metallhydriden, bevorzugt Lithium-tri-tertiärbutoxy-aluminiumhydrid, in absolutem Tetrahydrofuran.
Die umwandlung der Substituenten nach erfolgter Reduktion kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden. So ist die selektive Einführung der Substituenten R. und R = nieder Alkyl nach den in dem DBP 1.961.034 beschriebenen Verfahren durchzuführen. Die Einführung der Substituenten R., R und R = Acetyl kann nach Arzneimittelforschung 1J5, 481 (1965), DBP 2.206.737 und DBP 2.126.305 durchgeführt werden, während z.B. die Einführung des C-22-Alkylsubstituenten R, gemäß Patentanmeldungen P 24 18 127.9, P .24 57 219.8 und P 24 33 563.5 geschieht.
Die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch multiplikative Verteilung isoliert und anschließend umkristallisiert.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind Z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Ge-
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schmacks- und Süßstoffe enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung dieser neuen Verbindungen erläutert.
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Beispiel
12-Epi-digoxin
10 g 12-Dehydrodigoxin, in 700 ml Tetrahydrofuran (wasserfrei) geloest, werden nach Zugabe von 23 g Lithium-tri-tertiaer-butoxy-aluminiumhydrid 20 Stunden bei Raumtemperatur geruehrt. Nach Zugabe von 180 ml 20pros. waeßriger Essigsaeure und 550 ml Wasser wird mit Chloroform ausgeschuettelt, die Chloroformphasen zweimal mit 5proz. Natriumbiearbonatloesung und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen ueber Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Bas Rohprodukt, ein Gemisch aus 12-Epidigoxin und Digoxin, wird durch multiplikative Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 3:3:2:4 getrennt. Aus der eingeengten organischen Phase erhaelt man nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether 5.6 g 12-Epi-digoxin. Schmelzpunkt: 211-2150C
Beispiel 2
12-Epi-3-methyiaigo*in ■
10 g 12-Dehydro-ß-methyldigoxin, in 700 ml Tetrahydrofuran (wasserfrei) geloest, werden nach Zugabe von 23 g Lithium-tri-tertiaer-butoxyaluminiumhydrid wie unter Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt kommt zur multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 4:2:3:3· Die eingeengten organischen Phasen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether 5·4 g 12-Epi-ß-methyldigoxin. Schmelzpunkt: 221-225°C
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Beispiel
12-Epi-ß-methyldigoxin
2 g 12-Epi-digoxin werden in 15 ml Dimethylformamid geloest und mit 15 ml Toluol, 2.46 g Strontiumhydroxyd und 1.54 g Aluminiumoxyd (Merck: nach Brockmann) versetzt. 4·62 ml Dimethylsulfat in 25 ml Toluol werden unter Ruehren "bei Raumtemperatur zugegeben. Anschließend wird 4 Stunden bei Raumtemperatur geruehrt, mit 100 ml Chloroform verduennt, ueber Kieselgur abgesaugt, mit Chloroform gewaschen, mit 24 ml Pyridin versetzt und im Vakuum bis zum zaehfluessigen Rueckstand eingeengt. Dieser wird in 60 ml Chloroform aufgenommen und dreimal mit 10 ml Wasser ausgeschuettelt. Die gesammelten Vaschwasser werden noch einmal mit 10 ml Chloroform ausgeschuettelt und die vereinigten Chloroformphasen, nach Trocknen ueber Natriumsulfat, im Vakuum eingeengt. Der Trockenrueckstand kommt zur multiplikation Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 4i2:3:3· Aus der organischen Phase erhaelt man nach Einengen im Vakuum und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether 1.1 g 12-Epi-ß-methyldigoxin. " -
Schmelzpunkt: 220-224eC
Beispiel
12-E-pi-g-methyldigoxin
5 g 12-Dehydro-cc-methyldigoxin, in 350 ml Tetrahydrofuran (wasserfrei), geloeßt, werden nach Zugabe von 11.5 g Lithium-tri-tertiaer-butoxyaluminiumhydrid wie unter Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet· Das Rohprodukt kommt zur multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 4ϊ2:3:3· Sie eingeengten organischen Phasen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether 2.1 g 12-Epi-cc-methyldigoxin. Schmelzpunkt: 163-167°C
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Beispiel 5
ot-Acetyl-12-e-pi-difi:oxin
8,9 g Dimethylacetarnid und 12.6 g Dimethylsulfat werden 2 Stunden bei 8O0C geruehrt, nach Abkuehlen mit 100 ml Chloroform und 8.2 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und ueber Facht "bei Raumtemperatur geruehrt. Anschließend gibt man 2 g 12-Epidigoxin zu, ruehrt 3 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt die Reaktionsloesung mit 40 ml 50proz. Ameisensaeure und ruehrt weitere 2 Stunden bei Räumtemperatür. Die organische Phase wird nach Zugabe von 100 ml Chloroform mit 5p^oz. Natriumbicarbonatloesung und Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 1:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) aufgetrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether 580 mg a-Acetyl-12-epi-digoxin.
Schmelzpunkt: 206-211°
Beispiel
ß-Acetyl-12-epi-digroxin
1.2 g 12-Epi-digoxin, in 12 ml Dimethylformamid geloest, werden mit 24O mg Triaethylendiamin und 240 mg Acetanhydrid versetzt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Verduennen mit 180 ml Wasser wird der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und mit Cyclohexan-Essigester 1:1 ueber eine Cellulosesaeule .(mit Formamid impraegniert) fraktioniert. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Methanol-Wasser (l:l) 520 mg ß-Acetyl-12-epidigoxin.
Schmelzpunkt: 278-2810C
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Beispiel
12-Acetyl-12-epi-diffoxin
2 g 12-Epi-digoxin, in 10 ml Pyridin geloest, werden mit 920 mg Essigeaeureanhydrid versetzt 5 Stunden auf 40°C erwaermt. Anschließend wird mit Wasser verduennt, mit Chloroform ausgeschuettelt, die Chloroformphasen mit 2 N-Schwefelsaeure, Sodaloesung und Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt in 200 ml Methanol geloest mit 1.9 g Kaliumbikarbonat und 100 mg Kaliumcarbonat in 100 ml Wasser versetzt, 5 Stunden auf 400C erwaermt. Nach Verduennen mit V/asser und Ausschuetteln mit Chloroform wird der nach Einengen der Chloroformphasen erhaltene Rueckstand mit Xylol-Methylaethylketon Jz2 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) aufgetrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether 410 mg 12-Acetyl-12-epi-digoxin. Schmelzpunkt: 158-l63°C
Beispiele C 22-Methyl-12-e-pi-digoxin
1.5 g 12-Epi-digoxin, in 15 ml Dimethylsulfoxyd geloest, werden mit 1.05 ml Methyljodid versetzt. Unter Ruehren bei Raumtemperatur werden 210 mg Hatriumhydrid (50proz. Suspension in Oel) innerhalb 10 Minuten portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 10 Min. geruehrt, mit 100 ml Chloroform verduennt, ueber Aluminiumoxyd filtriert, ait Chloroform-Methanol (1:1) nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Xylol-Methylaethylketon 2:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) aufgetrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether-Petrolaether 360 mg C 22-Methyl-12-epidigoxin.
Schmelzpunkt: 1(56-17O0C
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Beispiel 9
C 22-Aethyl-12-epi-dlgoxln
2.4 g 12-Epi-digoxin, in 24 ml Dimethylsulfoxyd geloest, werden mit 1.7 ml Aethyljodid und 556 mg Natriumhydrid (50proz, Suspension in Oel) wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Xylol-Methylaethylketon 2:1 ueber eine CellulosesEteuie (mit Formamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether 62Ο mg C 22-Aethyl-12-epi-digoxin.
Schmelzpunkt: 185-1880C
Beispiel IO
C 22-n-Butyl-12-e-pi-digoxin
1.6 g 12-Epi-digoxin, in 16 ml Dimethylsulfoxyd geloest, werden mit I.36 ml n-Butyljodid und 192 mg Natriumhydrid (50proz. Suspension in Oel) wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether-Petrolaether 580 mg C 22-n-Butyl-12-epi-digoxin.
Schmelzpunkt: 156-16O°C
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Beispiel 11
C 22-Aethyl-12-epi-g-methyldigoxin
1 g 12-Epi-cc-methyldigoxin, in 10 ml Dime thy lsulfoxyd geloest, wird mit 0.7 ml Aethyljodid und I36 mg Natriumhydrid (50proz. Suspension in Oel) wie unter Beispiel 8 "beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 2:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether 320 mg C 22-Aethyl-12-epi-α-methyldigoxin. Schmelzpunkt: 151-155eC
Beispiel 12 C 22-Methyl-12-epi-ß-methyldigoxin
1.6g 12-Epi-ß-methyldigoxin, in 16 ml Dimethylformamid geloest, werden mit Ο.56 ml Methyljodid und 168 mg Natriumhydrid (50proz. Suspension in· Oel) wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 2:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether-Petrolaether 480 mg C 22-Methyl-12-epi-ß-methyldigoxin.
Schmelzpunkt: l6l-l65eC
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Beispiel 13
C 22-Aethyl-12-epi-ß-methyldigoxin
2,4 g 12-Epi-ß-methyldigoxin, in 24 ml Dimethylsulfoxyd geloest, werden mit 1.7 ml Aethyljodid und 336 mg Natriumhydrid (50proz. Suspension in Oel) wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Xylol-Methylaethylketon 3:1 ueber eine Cellulose· saeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether 680 mg C 22-Aethyl-12-epi-ß-methyldigoxin. Schmelzpunkt: 264-2690C
Beispiel 14 C 22-Isopropyl-12-epi-ß-methyldigoxin
1.6 g 12-Epi-ß-methyldigoxin, in 16 ml Dimethylformamid geloest, werden mit 1.2 ml Isopropyljodid und 192 mg Natriumhydrid (50proz. Suspension in Oel) wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 2:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether-Petrolaether 320 mg C 22-Isopropyl-12-epi-ß-methyldigoxin. ,-
Schmelzpunkt: 156-l6OeC .
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Beispiel 15
C 22-Allyl-12-epi-ß-methyldigoxin
1,6 g 12-Epi-ß-methyldigoxin, in 16 ml Dimethylformamid geloest, werden mit 2.0 ml Allylbromid und 168 mg Natriumhydrid (50proz. Suspension in Oel) wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 2:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Pormamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether-Petrolaether 36O mg C 22-Allyl-12-epi-ß-methyldigoxin.
Schmelzpunkt: 146-151°C
Beispiel 16
12-Epi-ß-aethyldigoxin
5 g 12-Dehydro-ß-aethyldigoxin, in 350 ml !Tetrahydrofuran (wasserfrei), werden nach Zugabe von 11.5 g Lithium-tritertiaer-butoxyaltuniniumhydrid wie unter Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 2»1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Pormamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Praktipnen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Aether 2.2 g 12-Epi-ß-aethyldigoxin.
Schmelzpunkt: 156-160 C.
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— ■ - w .
Beispiel 17
12-Epi-a,3-dimethyiaigoxin
2.5 g 12-Dehydro-a,ß-dimethyldigoxin, in 175 ml Tetrahydrofuran (wasserfrei) geloest, werden nach Zugabe von 6 g Lithium-tritertiaer-butoxy-aluminiumhydrid wie unter Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 2:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Aether I.3 g 12-Epi-α,β-dimethyldigoxin.
Schmelzpunkt: 225-228°C.
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Claims (4)

Patentansprüche
1.) 12-Epi-digoxin und dessen Derivate der allgemeinen Formel I,
CE
ca
-OE5
in der
R1 und R Wasserstoff t eine Acylgruppe oder eine niedere Alky!gruppe,
R Wasserstoff oder eine Äcylgruppe,
R. Wasserstoff oder eine.-gesättigte oder ungesättigte, verzv/eigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von 12-Epi-digoxin und dessen Derivaten der allgemeinen Formel I
CE
OR0
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ORIGINAL INSPECTED
in der
R. und R„ Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe,
R Wasserstoff oder eine Acylgruppe,
R, Wasserstoff oder eine, gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverfeweigte Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II
CHS
■ C% Po 0Ea
CH3-
in der R, r R2 und R. die oben angegebene Bedeutung haben, hydriert,
wobei die Substituenten R-, R , R.. und R. gegebenenfalls nachträglich nach an sich bekannten Methoden ineinander umgewandelt werden.
3. Cardioaktive Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls neben festen oder flüssigen Trägerstoffen als wirksame Substanzen 12-Epi-digoxin oder dessen Derivate der allgemeinen Formel I enthalten.
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4. Verwendung von 12-Epi-digoxin oder dessen Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung cardioaktiver Arzneimittel.
709819/101?
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