CH629224A5 - Process for the preparation of 17 alpha-hydroxycardenolide glycosides - Google Patents

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CH629224A5
CH629224A5 CH400177A CH400177A CH629224A5 CH 629224 A5 CH629224 A5 CH 629224A5 CH 400177 A CH400177 A CH 400177A CH 400177 A CH400177 A CH 400177A CH 629224 A5 CH629224 A5 CH 629224A5
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radical
hydroxy
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formula
hydrogen
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CH400177A
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Wolfgang Dr Rer N Voigtlaender
Fritz Dr Rer Nat Kaiser
Wolfgang Prof Dr Med Schaumann
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Boehringer Mannheim Gmbh
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    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
    • C07J19/005—Glycosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung, neuer 17a-Hydroxy-CardenoIid-Glykoside der Formel I The present invention relates to a process for the preparation of new 17a-hydroxy-cardenolide glycosides of the formula I.

in der in the

Ri, R2, R3, R4, Rs und Z die vorgenannte Bedeutung haben, Ri, R2, R3, R4, Rs and Z have the aforementioned meaning,

selektiv oxydiert, selectively oxidized,

co wobei der Rest Rs und die Substituenten am Zuckerrest Z gegebenenfalls nachträglich eingeführt werden können. Der Rest Z kann ein Cymaroserest sein. co where the residue Rs and the substituents on the sugar residue Z can optionally be introduced subsequently. The residue Z can be a cymaro residue.

Die selektive Oxydation von Verbindungen der Formel II erfolgt vorzugsweise durch Selendioxyd in Dioxan. The selective oxidation of compounds of formula II is preferably carried out by selenium dioxide in dioxane.

es Die Einführung von Substituenten in den Zuckerrest Z nach erfolgter Oxydation kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden, wobei die jeweiligen Zuckerreste Z selektiv alkyliert, acyliert oder ketalisiert werden können. es The introduction of substituents into the sugar residue Z after oxidation can be carried out according to known methods, the respective sugar residues Z being selectively alkylated, acylated or ketalized.

Die Einführung des C-22-Alkyl-Substituenten Rs geschieht gemäss den DE-OSn 2418 127,24 57 219 oder 2433 563. The C-22 alkyl substituent Rs is introduced in accordance with DE-OSn 2418 127.24 57 219 or 2433 563.

Die Reindarstellung der Endprodukte erfolgt vorteilhaft durch chromatographische Methoden oder multiplikative Verteilung und anschliessende Kristallisation. The pure presentation of the end products is advantageously carried out by chromatographic methods or multiplicative distribution and subsequent crystallization.

Die Einführung einer OH-Gruppe an Cn ist im 'H-NMR-Spektrum, verglichen mit der jeweiligen nichtsubstituierten Verbindung, durch Verschiebung des H-C22-Signals nach tieferem Feld zu beobachten. Die gegenüber Wasserstoff elek-tronegativere Hydroxylgruppe führt zu einem deshielding-Effekt an H-C22, das zur Hydroxylgruppe eine Allylposition hat. Die Verschiebung liegt zwischen 0,13 und 0,22 ppm. The introduction of an OH group at Cn can be observed in the 'H-NMR spectrum compared to the respective unsubstituted compound by shifting the H-C22 signal towards the lower field. The more electronically negative hydroxyl group leads to a deshielding effect at H-C22, which has an allyl position to the hydroxyl group. The shift is between 0.13 and 0.22 ppm.

Die neuen Substanzen der Formel I können in flüssiger oder fester Form enterai und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen übliche Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylen-diamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitung können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süsstoffe enthalten. The new substances of formula I can be administered enterai and parenterally in liquid or solid form. Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives, such as stabilizers, solubilizers and buffers, which are customary for injection solutions. Such additives are e.g. Tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylene diamine tetraacetic acid and its non-toxic salts), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation. Solid carriers are e.g. Starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols); If desired, preparations suitable for oral administration may contain flavorings and sweeteners.

In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung dieser neuen Verbindungen erläutert. The preparation of these new compounds is explained in the examples below.

Die dort angegebenen RF-Werte werden auf Dünnschicht-Fertigplatten Merck Kieselgel 60/F 254 Imprägnierung: 20% Formamid in Aceton Fliessmittel: Xylol-Methyläthylketon (2:3) + 5% Formamid Detektion: Trichloressigsäure-Chloramin Reagens Fluoreszenzen im langwelligen UV (/.= 366 nm) The RF values specified there are impregnated on thin-layer prefabricated plates of Merck Kieselgel 60 / F 254: 20% formamide in acetone. . = 366 nm)

gemessen. measured.

Rd bedeutet den R-Wert, der auf die Laufstrecke von Digitoxin bezogen ist. Rd means the R value related to the running distance of Digitoxin.

Beispiel 1 example 1

17a-Hydroxy-digitoxin 17a-hydroxy-digitoxin

3.8 g Digitoxin, in I Itr. Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 5 g Selendioxyd 10 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt und die Chloroformphasen im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 2:3 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) aufgetrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther 2.15 g 17a-Hydroxy-digitoxin. 3.8 g digitoxin, in I Itr. Dissolved dioxane, heated to boiling under reflux for 10 hours after addition of 5 g of selenium dioxide, left to stand for 15 hours at room temperature, diluted with water, extracted with chloroform and the chloroform phases were concentrated in vacuo. The crude product is separated with cyclohexane-ethyl acetate 2: 3 on a cellulose column (impregnated with formamide). After crystallization from chloroform-methanol ether, the chromatographically uniform fractions yield 2.15 g of 17a-hydroxy-digitoxin.

Schmelzpunkt: 260-263°C. Rf = 0.33, Rd = 0.6 Melting point: 260-263 ° C. Rf = 0.33, Rd = 0.6

Beispiel 2 Example 2

17a-Hydroxy-C 22-äthyldigitoxin 17a-hydroxy-C 22-ethyl digitoxin

I g 17a-Hydroxy-digitoxin, in 10 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, werden mit 0.66 ml Äthyljodid versetzt. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden 80 mg Natriumhydrid (50proz. Suspension in Öl) innerhalb 10 Minuten portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 10 Minuten gerührt, mit Chloroform-Methanol 1:1 verdünnt, über Aluminiumoxyd filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 2:3 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther 430 mg I g 17a-hydroxy-digitoxin, dissolved in 10 ml dimethyl sulfoxide, are mixed with 0.66 ml ethyl iodide. While stirring at room temperature, 80 mg of sodium hydride (50 percent suspension in oil) are added in portions within 10 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 10 minutes, diluted 1: 1 with chloroform-methanol, filtered through aluminum oxide and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product is separated with cyclohexane-ethyl acetate 2: 3 on a cellulose column (impregnated with formamide). The chromatographically uniform fractions provide 430 mg after crystallization from chloroform-methanol ether

629 224 629 224

17a-Hydroxy-C22-äthyldigitoxin. 17a-hydroxy-C22-ethyl digitoxin.

Schmelzpunkt: 168-172°C. Rf = 0.54, Rd = 0.98 Melting point: 168-172 ° C. Rf = 0.54, Rd = 0.98

Beispiel 3 Example 3

17a-Hydroxy-ß-methyldigitoxin 17a-hydroxy-ß-methyl digitoxin

2 g ß-Methyldigitoxin, in 400 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphasen im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 3:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) aufgetrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther 490 mg 17a-Hydroxy-ß-methyldigitoxin. 2 g of β-methyldigitoxin, dissolved in 400 ml of dioxane, are refluxed for 6 hours after the addition of 2 g of selenium dioxide, left to stand at room temperature for 17 hours, diluted with water, extracted with chloroform and the chloroform phases are concentrated in vacuo. The crude product is separated with cyclohexane-ethyl acetate 3: 1 on a cellulose column (impregnated with formamide). After crystallization from chloroform-methanol ether, the chromatographically uniform fractions provide 490 mg of 17a-hydroxy-ß-methyldigitoxin.

Schmelzpunkt: 226-230°C. Rf = 0.57, Rd = 1.03 Melting point: 226-230 ° C. Rf = 0.57, Rd = 1.03

Beispiel 4 Example 4

17a-Hydroxy-C22-äthyl-ß-methyldigitoxin 17a-hydroxy-C22-ethyl-ß-methyldigitoxin

1.5 g 17a-Hydroxy-ß-methyldigitoxin, in 15 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, werden mit 1 ml Äthyljodid und 200 mg Natriumhydrid (50proz. Suspension in Öl) wie unter Beispiel 2 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 1:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen ergeben nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther 540 mg, 17<x-Hydroxy-C22-äthyl-ß-methyldigitoxin. 1.5 g of 17a-hydroxy-ß-methyldigitoxin, dissolved in 15 ml of dimethyl sulfoxide, are reacted with 1 ml of ethyl iodide and 200 mg of sodium hydride (50% suspension in oil) as described in Example 2 and worked up. The crude product is separated with cyclohexane-ethyl acetate 1: 1 on a cellulose column (impregnated with formamide). The chromatographically uniform fractions after crystallization from chloroform-methanol ether yield 540 mg, 17 <x-hydroxy-C22-ethyl-ß-methyldigitoxin.

Schmelzpunkt: 216-220°C. Rf = 0.66, Rd = 1.18 Melting point: 216-220 ° C. Rf = 0.66, Rd = 1.18

Beispiel 5 Example 5

17 a-Hydroxy-digoxin 17 a-hydroxy digoxin

2 g Digoxin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Xylol-Methyläthylketon 3:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 380 mg 17a-Hydroxy-digoxin. Schmelzpunkt: 259-264°C. Rf = 0.17, Rd = 0.31 2 g of digoxin, dissolved in 500 ml of dioxane, are reacted and worked up as described in Example 3 after the addition of 2 g of selenium dioxide. After fractionation with xylene methyl ethyl ketone 3: 1 over a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol ether, 380 mg of 17a-hydroxy-digoxin are obtained. Melting point: 259-264 ° C. Rf = 0.17, Rd = 0.31

Beispiel 6 Example 6

17aHydroxy-12epi-digoxin 17aHydroxy-12epi-digoxin

2 g 12-Epi-digoxin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Xylol-Methyläthylketon 2:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) aufgetrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther 480 mg 17a-Hydroxy-12epi-digoxin. 2 g of 12-epi-digoxin, dissolved in 500 ml of dioxane, are reacted and worked up as described in Example 3 after the addition of 2 g of selenium dioxide. The crude product is separated with 2: 1 xylene methyl ethyl ketone over a cellulose column (impregnated with formamide). After crystallization from chloroform-methanol ether, the chromatographically uniform fractions yield 480 mg of 17a-hydroxy-12epi-digoxin.

Schmelzpunkt: 253-258°C. Rf = 0.29, Rd = 0.52 Melting point: 253-258 ° C. Rf = 0.29, Rd = 0.52

Beispiel 7 Example 7

17a-Hydroxy-a-methyldigoxin 17a-hydroxy-a-methyldigoxin

2 g a-Methyldigoxin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Xylol-Methyläthylketon 2:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 430 mg 17a-Hydroxy-a-methyldigoxin. 2 g of a-methyldigoxin, dissolved in 500 ml of dioxane, are reacted and worked up as described in Example 3 after the addition of 2 g of selenium dioxide. After fractionation with xylene-methyl ethyl ketone 2: 1 over a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol ether, 430 mg of 17a-hydroxy-a-methyldigoxin are obtained.

Schmelzpunkt: 263-268°C. Rf = 0.39, Rd = 0.71 Melting point: 263-268 ° C. Rf = 0.39, Rd = 0.71

Beispiel 8 Example 8

17a-Hydroxy-ß-methyldigoxin 17a-hydroxy-ß-methyldigoxin

2 g ß-Methyldigoxin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Xylol- 2 g of β-methyldigoxin, dissolved in 500 ml of dioxane, are reacted and worked up as described in Example 3 after the addition of 2 g of selenium dioxide. After fractionation with xylene

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

629224 629224

Methyläthylketon 3:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 570 mg 17a-Hydroxy-ß-methyl-digoxin. Schmelzpunkt: 236-240°C. Rf = 0.41, Rd = 0.73 Methyl ethyl ketone 3: 1 on a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol ether gives 570 mg of 17a-hydroxy-ß-methyl-digoxin. Melting point: 236-240 ° C. Rf = 0.41, Rd = 0.73

Beispiel 9 Example 9

17a-Hydroxy-12epi-ß-methyldigoxin 17a-hydroxy-12epi-ß-methyldigoxin

2 g 12-Epi-ß-methyldigoxin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Essigester 1:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloro-form-Methanol-Äther erhält man 380 mg 17a-Hydroxy-12epi-ß-methyldigoxin. 2 g of 12-epi-β-methyldigoxin, dissolved in 500 ml of dioxane, are reacted and worked up as described in Example 3 after the addition of 2 g of selenium dioxide. After fractionation with 1: 1 cyclohexane-ethyl acetate over a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol-ether, 380 mg of 17a-hydroxy-12epi-ß-methyldigoxin are obtained.

Schmelzpunkt: 153-157°C. Rf = 0.59, Rd = 1.06 Melting point: 153-157 ° C. Rf = 0.59, Rd = 1.06

Beispiel 10 Example 10

17a-Hydroxy-a.ß-dimethyldigoxin 17a-hydroxy-a.ß-dimethyldigoxin

2 g a.ß-Dimethyldigoxin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Essigester 2:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 390 mg 17a-Hydroxy-a.ß-dimethyldigoxin. 2 g of a.ß-dimethyldigoxin, dissolved in 500 ml of dioxane, are reacted after addition of 2 g of selenium dioxide as described in Example 3 and worked up. After fractionation with cyclohexane-ethyl acetate 2: 1 on a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol ether, 390 mg of 17a-hydroxy-a.ß-dimethyldigoxin are obtained.

Schmelzpunkt: 231-235°C. Rf = 0.68, Rd = 1.22 Melting point: 231-235 ° C. Rf = 0.68, Rd = 1.22

Beispiel 11 Example 11

17a-Hydroxy-trimethyl-digitoxigenin-a.L-arabinosid 17a-hydroxy-trimethyl-digitoxigenin-a.L-arabinoside

2 g Trimethyl-digitoxigenin-a.L-arabinosid, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Essigester 1:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 1.1g 17cc-Hydroxy-trimethyl-digitoxigenin-a.L-arabinosid. 2 g of trimethyl-digitoxigenin-a.L-arabinoside, dissolved in 500 ml of dioxane, are reacted and worked up after adding 2 g of selenium dioxide as described in Example 3. After fractionation with 1: 1 cyclohexane-ethyl acetate over a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol ether, 1.1 g of 17cc-hydroxy-trimethyl-digitoxigenin-a.L-arabinoside is obtained.

Schmelzpunkt: 264-266°C. Rf = 0.58, Rd = 1.05 Melting point: 264-266 ° C. Rf = 0.58, Rd = 1.05

Beispiel 12 Example 12

17a-Hydroxy-2' .3 ' -isopropyliden-evomonosid 17a-hydroxy-2 '.3' isopropylidene evomonoside

2 g 2'.32-Isopropyliden-evomonosid, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Essigester über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 560 mg 2 g of 2'.32-isopropylidene evomonoside, dissolved in 500 ml of dioxane, are reacted and worked up after addition of 2 g of selenium dioxide as described in Example 3. After fractionation with cyclohexane-ethyl acetate over a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol ether, 560 mg is obtained

17 a-Hydroxy-2 ' .3 ' -isopropyliden-evomonosid. 17 a-Hydroxy-2 '.3' isopropylidene evomonoside.

Schmelzpunkt: 346-351°C. Rf = 0.74, Rd = 1.33 Melting point: 346-351 ° C. Rf = 0.74, Rd = 1.33

Beispiel 13 Example 13

17a-Hydroxy-2'-methyl-neriifolin 17a-hydroxy-2'-methyl-neriifolin

1 g 2'-Methyl-neriifolin, in 280 ml Dioxan gelöst, wird nach Zugabe von 840 mg Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Essigester 1:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloro-form-MethanoI-Äther erhält man 480 mg 17a-Hydroxy-2'-methyl-neriifolin. 1 g of 2'-methyl-neriifolin, dissolved in 280 ml of dioxane, is reacted and worked up as described in Example 3 after adding 840 mg of selenium dioxide. After fractionation with 1: 1 cyclohexane-ethyl acetate over a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol-ether, 480 mg of 17a-hydroxy-2'-methyl-neriifolin are obtained.

Schmelzpunkt: 208-213°C. Rf = 0.61, Rd = 1.10 Melting point: 208-213 ° C. Rf = 0.61, Rd = 1.10

Beispiel 14 Example 14

17a-Hydroxy-3 ' .4' -isopropyliden-helveticosol 17a-hydroxy-3 '.4' isopropylidene helveticosol

3 g3'.4'-Isopropyliden-helveticosol, in 750ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 3.75 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Essigester 1:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 1.3 g 17a-Hydroxy-3'.4'- 3 g of 3'.4'-isopropylidene-heleticosol, dissolved in 750 ml of dioxane, are reacted and worked up as described in Example 3 after the addition of 3.75 g of selenium dioxide. After fractionation with cyclohexane-ethyl acetate 1: 1 on a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform ether, 1.3 g of 17a-hydroxy-3'.4'-

isopropyliden-helveticosol. isopropylidene helveticosol.

Schmelzpunkt: 201-205°C. Rf = 0.56, Rd = 1.01 Melting point: 201-205 ° C. Rf = 0.56, Rd = 1.01

Beispiel 15 Example 15

17 a-Hy droxy-cymarin 17 a-Hy droxy-cymarin

2 g Cymarin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Xylol-Methyläthylketon 1:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 480 mg 17 a-Hy droxy-cymarin. 2 g of cymarin, dissolved in 500 ml of dioxane, are reacted and worked up as described in Example 3 after the addition of 2 g of selenium dioxide. After fractionation with xylene-methyl ethyl ketone 1: 1 over a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol ether, 480 mg of 17 a-hydroxy cymarin are obtained.

Schmelzpunkt: 141-145°C. Rf = 0.26, Rd = 0.46 Melting point: 141-145 ° C. Rf = 0.26, Rd = 0.46

Beispiel 16 Example 16

17a-Hydroxy-2' .4' -diacetyl-acovenosid A 17a-Hydroxy-2 '.4' diacetyl acovenoside A

2.5 g 2' .4' -Diacetyl-acovenosid A, in 625 mg Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 3.1g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Essigester 2:3 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 960 mg 17a-Hydroxy-2' .4' -diacetyl-acovenosid A. 2.5 g of 2 '.4' diacetyl acovenoside A, dissolved in 625 mg of dioxane, are reacted and worked up as described in Example 3 after adding 3.1 g of selenium dioxide. After fractionation with cyclohexane-ethyl acetate 2: 3 on a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol ether, 960 mg of 17a-hydroxy-2 '.4' -diacetyl-acovenoside A is obtained.

Schmelzpunkt: 245-250°C. Rf = 0.52, Rd = 0.94 Melting point: 245-250 ° C. Rf = 0.52, Rd = 0.94

Beispiel 17 Example 17

17 a-Hydroxy-ß-methyldigoxin 17 a-Hydroxy-ß-methyldigoxin

2 g 17a-Hydroxy-digoxin, in 15 ml Dimethylformamid und 15 ml Toluol gelöst, werden mit 2.46 g Strontiumhydroxyd [Sr(OH)2.8 H2O] und 1.5 g Aluminiumoxyd (Merck; nach Brockmann) versetzt und unter Rühren bei Raumtemperatur 4.6 ml Dimethylsulfat in 25 ml Toluol zugegeben. Anschliessend wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Chloroform verdünnt, über Kieselgur abgesaugt, mit 100 ml Chloroform gewaschen, mit 24 ml Pyridin versetzt und im Vakuum bis zum zähflüssigen Rückstand eingeengt. 2 g of 17a-hydroxy-digoxin, dissolved in 15 ml of dimethylformamide and 15 ml of toluene, are mixed with 2.46 g of strontium hydroxide [Sr (OH) 2.8 H2O] and 1.5 g of aluminum oxide (Merck; according to Brockmann) and 4.6 ml of dimethyl sulfate with stirring at room temperature added in 25 ml of toluene. The mixture is then stirred for 4 hours at room temperature, diluted with 100 ml of chloroform, suction filtered through diatomaceous earth, washed with 100 ml of chloroform, mixed with 24 ml of pyridine and concentrated in vacuo to a viscous residue.

Dieser wird in 100 ml Chloroform aufgenommen und dreimal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die gesammelten Waschwasser werden noch einmal mit 10 ml Chloroform augeschüttelt und die vereinigten Chloroformphasen, nach Trocknen über Natriumsulfat, im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Xylol-Methyläthylketon 3:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) aufgetrennt und liefert nach Kristallisation der chromatographisch einheitlichen Fraktionen aus Chloroform-Methanol-Äther 870 mg 17a-Hydroxy-ß-methyldigoxin. This is taken up in 100 ml of chloroform and extracted three times with 10 ml of water. The collected wash water is shaken again with 10 ml of chloroform and the combined chloroform phases, after drying over sodium sulfate, are concentrated in vacuo. The residue is separated with xylene-methyl ethyl ketone 3: 1 over a cellulose column (impregnated with formamide) and, after crystallization of the chromatographically uniform fractions from chloroform-methanol ether, yields 870 mg of 17a-hydroxy-ß-methyldigoxin.

Schmelzpunkt: 237-241°C. Rf = 0.41, Rd = 0.73 Melting point: 237-241 ° C. Rf = 0.41, Rd = 0.73

Beispiel 18 Example 18

17a-Hydroxy-ß-acetyldigoxin 17a-hydroxy-ß-acetyl digoxin

1 g 17aHydroxy-digoxin und 200 mg Triäthylendiamin, in 10 ml Dimethylformamid gelöst, werden mit 140 mg Essigsäureanhydrid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und mit Xylol-Methyläthylketon 3:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) getrennt. Kristallisation der chromatographisch einheitlichen Fraktionen aus Cloroform-Methanol-Äther ergibt 560 mg 17a-Hydroxy-ß-acetyldigoxin. 1 g of 17a-hydroxy digoxin and 200 mg of triethylenediamine, dissolved in 10 ml of dimethylformamide, are mixed with 140 mg of acetic anhydride and left to stand at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is stirred into 100 ml of water, the precipitate is filtered off with suction, dried and separated using xylene-methyl ethyl ketone 3: 1 on a cellulose column (impregnated with formamide). Crystallization of the chromatographically uniform fractions from chloroform-methanol ether gives 560 mg of 17a-hydroxy-ß-acetyldigoxin.

Schmelzpunkt: 224-227°C. Rf = 0.41, Rd = 0.74. Melting point: 224-227 ° C. Rf = 0.41, Rd = 0.74.

Beispiel 19 Example 19

17a-Hydroxy-ß-acetyldigoxin 17a-hydroxy-ß-acetyl digoxin

2 g ß-Acetyldigoxin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Xylol-Methyläthylketon 3:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 530 mg 17a-Hydroxy-ß-acetyldi- 2 g of β-acetyl digoxin, dissolved in 500 ml of dioxane, are reacted and worked up as described in Example 3 after the addition of 2 g of selenium dioxide. After fractionation with xylene methyl ethyl ketone 3: 1 over a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol ether, 530 mg of 17a-hydroxy-ß-acetyldi

4 4th

s s

10 10th

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 629224 5 629224

goxin. 17aHydroxy-3'.4'-isopropyliden-helveticosol. goxin. 17aHydroxy-3'.4'-isopropylidene helveticosol.

Schmelzpunkt: 224-227X. Rf = 0.41, Rd = 0.74. Schmelzpunkt: 202-205°C. Rf = 0.56, Rd = 1.01 Melting point: 224-227X. Rf = 0.41, Rd = 0.74. Melting point: 202-205 ° C. Rf = 0.56, Rd = 1.01

Beispiel 20 Example 20

17a-Hydroxy-3'.4'-isopropyliden-helveticosol s Beispiel 21 17a-Hydroxy-3'.4'-isopropylidene-heleticosol s Example 21

1 g 17a-Hydroxy-helveticosol, hergestellt wie im Beispiel 17a-Hydroxy-digoxigenin-bis-digitoxosid 1 g of 17a-hydroxy-helveticosol, prepared as in example 17a-hydroxy-digoxigenin-bis-digitoxoside

14 beschrieben, in 10 ml Aceton (wasserfrei) gelöst, wird mit 2 g Digoxigenin-bis-digitoxosid, in 500 ml Dioxan gelöst, 14, dissolved in 10 ml acetone (anhydrous), dissolved in 500 ml dioxane with 2 g digoxigenin-bis-digitoxoside,

800 mg Zinkchlorid (wasserfrei) versetzt, 5 Tage bei Raum- werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 800 mg of zinc chloride (anhydrous) are added, 5 days at room temperature after adding 2 g of selenium dioxide as in Example 3

temperata stehen gelassen, mit 100 ml Wasser verdünnt und beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionie- temperata left standing, diluted with 100 ml of water and implemented and worked up as described. After fractionation

mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformauszüge io rung mit Xylol-Methyläthylketon 3:1 über eine Cellulose- shaken out with chloroform. The chloroform extracts with xylene methyl ethyl ketone 3: 1 over a cellulose

werden im Vakuum eingeengt und mit Cyclohexan-Essigester säule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus are concentrated in vacuo and column with cyclohexane-ethyl acetate (impregnated with formamide) and crystallization

1:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) Chloroform-Methanol-Äther erhält man 510 mg getrennt. Kristallisation der chromatographisch einheitlichen 17a-Hydroxy-digoxigenin-bis-digitoxosid. 1: 1 on a cellulose column (impregnated with formamide) chloroform-methanol ether gives 510 mg separately. Crystallization of the chromatographically uniform 17a-hydroxy-digoxigenin-bis-digitoxoside.

Fraktionen aus Chloroform-Äther liefern 580 mg Schmelzpunkt: 249-252°C. Rf = 0.18, Rd — 0.33. Fractions from chloroform ether provide 580 mg melting point: 249-252 ° C. Rf = 0.18, Rd - 0.33.

6 6

Claims (6)

629 224 629 224 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in 22-Stellung alky-liert. 2. The method according to claim 1, characterized in that alkylated a compound of formula I in the 22-position. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 17a-Hydroxy-Cardenolid-Glykosiden der Formel I PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new 17a-hydroxy-cardenolide glycosides of the formula I (I), (I), (I), (I), in der in the Ri und R.4 Wasserstoff oder eine ß- bzw. a-ständige Hydroxylgruppe, Ri and R.4 are hydrogen or a hydroxyl group in the β or α position, R3 Wasserstoff oder eine ß-Hydroxylgruppe, R3 is hydrogen or a β-hydroxyl group, Rz eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Carbaldehydgruppe, RS Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen und Z einen Acovenose-, Arabinose-, Rhamnose-, Thevetose-, Mono-, Di- oder Tri-Digitoxose-Rest, der durch eine oder mehrere Acyl- oder Alkylgruppen substituiert sein kann, oder einen Arabinose-, Digitoxose oder Rhamnose-Rest, dessen benachbarte QH-Gruppen durch einen Alkyliden- oder Cycloalkyliden-Rest substituiert sind, Rz is a methyl, hydroxymethyl or carbaldehyde group, RS is hydrogen or an alkyl group with 1-4 C atoms and Z is an acovenose, arabinose, rhamnose, thevetose, mono-, di- or tri-digitoxose radical, the can be substituted by one or more acyl or alkyl groups, or an arabinose, digitoxose or rhamnose radical, the adjacent QH groups of which are substituted by an alkylidene or cycloalkylidene radical, bedeuten, mean, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II characterized in that compounds of the formula II (II), (II), in der in the Ri und R4 Wasserstoff oder eine ß- bzw. a-ständige Hydro-is xylgruppe, Ri and R4 are hydrogen or a β- or a-position hydro-isxyl group, R3 Wasserstoff oder eine ß-Hydroxylgruppe, R3 is hydrogen or a β-hydroxyl group, R2eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Carbaldehydgruppe, R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 -4 C-Atomen und Z einen Acovenose-, Arabinose-, Rhamnose-, Thevetose-, 2o Mono-, Di- oder Tri-Digitoxose-Rest, der durch eine oder mehrere Acyl- oder Alkylgruppen substituiert sein kann, oder einen Arabinose-, Digitoxose- oder Rhamnose-Rest, dessen benachbarte QH-Gruppen durch einen Alkyliden- oder Cycloalkyliden-Rest substituiert sind, R 2 is a methyl, hydroxymethyl or carbaldehyde group, R 5 is hydrogen or an alkyl group with 1 -4 C atoms and Z is an acovenose, arabinose, rhamnose, thevetose, 2o mono, di or tri-digitoxose radical, the can be substituted by one or more acyl or alkyl groups, or an arabinose, digitoxose or rhamnose radical, the adjacent QH groups of which are substituted by an alkylidene or cycloalkylidene radical, 25 bedeuten. 25 mean. Die Verbindungen der Formel I können zur Herstellung von Arzneimitteln gegen Herzinsuffizienz verwendet werden. The compounds of the formula I can be used for the preparation of medicaments for heart failure. Unter Acyl-Gruppen sind Acylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, vorzugsweise der Acetyl-Rest. 30 Als Alkyl-Gruppen im Rest Z kommen Alkyl-Reste mit 1-3 Kohlenstoffatomen in Frage, vorzugsweise die Methyl-und Äthyl-Gruppen. Unter Alkyliden- oder Cycloalkyliden-Gruppen versteht man geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoff-Reste mit 1-10 C-Atomen, vor-3s zugsweise den Isopropyliden-Rest. Acyl groups are to be understood as meaning acyl radicals with 1-4 carbon atoms, preferably the acetyl radical. 30 Suitable alkyl groups in the Z radical are alkyl radicals with 1-3 carbon atoms, preferably the methyl and ethyl groups. Alkylidene or cycloalkylidene groups are straight-chain, branched or cyclic hydrocarbon radicals with 1-10 C atoms, preferably the isopropylidene radical before 3 s. Die genannten 17a-Hydroxy-Cardenolid-Glykoside sind neu. Sie besitzen, verglichen mit den normalen 17cc-H-Carde-nolid-Glykosiden, eine verbesserte therapeutische Breite. The 17a-hydroxy-cardenolide glycosides mentioned are new. They have an improved therapeutic index compared to the normal 17cc H-cardenolidide glycosides. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Ver-40 bindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel II The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that compounds of the formula II in der Ri, R2, R3, R4, Rs und Z die vorgenannte Bedeutung haben, selektiv oxydiert. in which Ri, R2, R3, R4, Rs and Z have the abovementioned meaning, selectively oxidized. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Rest Z selektiv alkyliert. 3. The method according to claim 1, characterized in that the radical Z is selectively alkylated. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Rest Z selektiv acyliert. 4. The method according to claim 1, characterized in that the residue Z is selectively acylated. 5. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man den Rest Z selektiv ketalisiert. 5. The method according to claim I, characterized in that the residue Z is selectively ketalized. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Z ein Cymaroserest ist. 6. The method according to claim 1, characterized in that the radical Z is a cymaro residue. (II) » (II) »
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