DE3212387A1 - Glycerol phosphatides, processes for their preparation and their use in medicaments - Google Patents
Glycerol phosphatides, processes for their preparation and their use in medicamentsInfo
- Publication number
- DE3212387A1 DE3212387A1 DE19823212387 DE3212387A DE3212387A1 DE 3212387 A1 DE3212387 A1 DE 3212387A1 DE 19823212387 DE19823212387 DE 19823212387 DE 3212387 A DE3212387 A DE 3212387A DE 3212387 A1 DE3212387 A1 DE 3212387A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- alkyl
- radical
- meaning given
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 18
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- IWOLVLSIZCEOHM-UHFFFAOYSA-M silver;dibenzyl phosphate Chemical compound [Ag+].C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 IWOLVLSIZCEOHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical class OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VMSIYTPWZLSMOH-UHFFFAOYSA-N 2-(dodecoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCC1CO1 VMSIYTPWZLSMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- FRUYNPJKMKKZPE-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl dihydrogen phosphate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OP(O)(=O)OCCBr FRUYNPJKMKKZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001262 acyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
Description
Glycerinphosphatide, Verfahren zu ihrer HerstellungGlycerol phosphatides, process for their preparation
und ihre Verwendung in Arzneimitteln Die vorliegende Erfindung betrifft neue Glycerinphosphatide, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in Antihypertensiva, Antiphlogistika und Antiallergika.and their use in medicaments. The present invention relates to new glycerol phosphatides, several processes for their preparation, as well as their uses in drugs, especially in antihypertensive drugs, anti-inflammatory drugs and antiallergic drugs.
Es ist bereits bekannt, daß andere, in der Natur vorkommende Etherphosporlipide auch eine blutdrucksenkende Wirkung besitzen (vgl. Muirhead et al., Hypertension II, 444 (1980)). Diese bekannten Etherphosphorlipide besitzen jedoch plättchenaktivierende Eigenschaften, durch welche die Thrombozytenaggregation ausgelöst wird, was zu Thrombozytopenie führen kann (vgl.It is already known that other naturally occurring ether phosphorous lipids also have an antihypertensive effect (cf. Muirhead et al., Hypertension II, 444 (1980)). However, these known ether phospholipids have platelet-activating properties Properties that trigger platelet aggregation, resulting in thrombocytopenia can lead (cf.
Pinckard et al., J. Biol. Chem. 254, 9355 (1979) und Benveniste et al., Europ.Journ. of Pharmacology 65, 185 (1980)).Pinckard et al., J. Biol. Chem. 254, 9355 (1979) and Benveniste et al., European Journal. of Pharmacology, 65: 185 (1980)).
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 für einen unsubstituierten geradkettigen Alkylrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder für einen substituierten Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Polyalkyletherrest steht, R2 für einen gegebenenfalls substituierten Alkylcarbonylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylcarbonylrest oder für Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, 34 5 R3,R4 und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl stehen, wobei die Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind oder wobei zwei dieser Substituenten gemeinsam einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls substituiert ist, und A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette steht.The present invention relates to compounds of the general formula (I) in which R1 stands for an unsubstituted straight-chain alkyl radical with up to 15 carbon atoms or for a substituted alkyl radical, an optionally substituted aryl radical, an optionally substituted heteroaryl radical or an optionally substituted polyalkylether radical, R2 for an optionally substituted alkylcarbonyl radical, an optionally substituted arylcarbonyl radical or for alkyl, Aryl, aralkyl or heteroaryl, 34 5 R3, R4 and R are identical or different and each stand for hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl, where the alkyl and aryl radicals are optionally substituted or where two of these substituents together have 3- to 7 -membered ring, which is optionally substituted, and A stands for a straight-chain or branched alkylene chain.
Als Substituenten der o.g. Alkyl- und Arylreste seien genannt: Halogen, Amino, Carboxyl, Sulfonyl, Alkyl, Phenyl, Phenoxy, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Benzyl und Cyano, wobei die genannten Phenyl- und Phenoxysubstituenten ihrerseits wieder durch niederes Alkyl oder Halogen substituiert sein können.The following may be mentioned as substituents of the above-mentioned alkyl and aryl radicals: halogen, Amino, carboxyl, sulfonyl, alkyl, phenyl, phenoxy, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Benzyl and cyano, the phenyl and phenoxy substituents mentioned for their part may again be substituted by lower alkyl or halogen.
Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr vorteilhafte antihypertensive Wirkung ohne gleichzeitig die Thrombozytenaggregation zu aktivieren, wie die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen. Das Fehlen dieser für bestimmte Fälle unerwünschten Nebenwirkungen konnte bei Kenntnis des Standes der Technik nicht erwartet werden.Surprisingly, the compounds according to the invention show one very beneficial antihypertensive effect without platelet aggregation at the same time to activate, like the compounds known from the prior art. The missing These side effects, which are undesirable in certain cases, could with knowledge of the State of the art are not expected.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können selektiv als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.The compounds according to the invention can be used selectively as antihypertensive Funds are used and thus represent an enrichment of pharmacy.
Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise noch entzündungshemmende und antiallergische Eigenschaften.In addition, the compounds according to the invention surprisingly have nor anti-inflammatory and antiallergic properties.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 einen Alkylcarbonyl- oder R21 Arylcarbonylrest bedeutet (nachfolgend R2 -genannt), werden erhalten, indem man A) Epoxide der allgemeinen Formel (II) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Halogeniden der allgemeinen Formel (III) Hal-R21 (III) in welcher R2' die angegebene Bedeutung hat und Hal für Chlor oder Brom steht, zu den Halogeniden der Fomel (IIIa) umsetzt und diese Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln mit Silberdibenzylphosphat zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher R1 und R21 die oben angegebene Bedeutung haben, phosphoryliert, anschließend nach üblichen Methoden die Benzylgruppen katalytisch abhydriert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) in welcher R1 und R21 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher A und R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C umsetzt.The compounds of the general formula (I) according to the invention in which R2 is an alkylcarbonyl radical or R21 is an arylcarbonyl radical (hereinafter referred to as R2) are obtained by A) epoxides of the general formula (II) in which R1 has the meaning given above, with halides of the general formula (III) Hal-R21 (III) in which R2 'has the meaning given and Hal stands for chlorine or bromine, to the halides of the formula (IIIa) reacts and these halides, optionally in the presence of inert organic solvents with silver dibenzyl phosphate to give compounds of the general formula (IV) in which R1 and R21 have the meaning given above, phosphorylated, then catalytically hydrogenated off the benzyl groups by customary methods and the compound of the general formula (V) thus obtained in which R1 and R21 have the meaning given above, with hydroxyl compounds of the general formula (VI) in which A and R3, R4 and R5 have the meaning given above, at temperatures between 0 and 1200C.
Bevorzugt werden die Epoxide der Formel (II) mit Acylbromiden der Formel (III) in inerten Lösungsmitteln wie Benzol oder Toluol umgesetzt, um die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) zu erhalten (ZhOrKh Russian Journal of Organic Chemistry 4, 603-607, 1968), die ihrerseits mit Silberdibenzylphosphat (Rec.Trav.Chim. 73, 150, 1964) in organischen Lösungsmitteln wie Toluol und Xylol bevorzugt bei 80 bis 100°C umgesetzt werden (Tetrahedron Letters, 4541, 1966), um die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten. Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppen zu (V) wird bevorzugt in Ethanol an Pd/A-Kohle durchgeführt (Rev.Trav.Chim.The epoxides of the formula (II) with acyl bromides are preferred Formula (III) reacted in inert solvents such as benzene or toluene to the Compounds of the general formula (IIIa) to be obtained (ZhOrKh Russian Journal of Organic Chemistry 4, 603-607, 1968), in turn with silver dibenzyl phosphate (Rec.Trav.Chim. 73, 150, 1964) in organic solvents such as toluene and xylene are preferred 80 to 100 ° C are implemented (Tetrahedron Letters, 4541, 1966) to the compounds of the general formula (IV). The hydrogenolytic splitting off of the benzyl groups to (V) is preferably carried out in ethanol on Pd / A-charcoal (Rev.Trav.Chim.
73, 155, 1964).73, 155, 1964).
Die Kondensation von Phosphatidsäuren der allgemeinen Formel (V) mit den Alkoholen der allgemeinen Formel (VI) wird bevorzugt in Pyridin mit 2,4,6-Triisopropylbenzol-sulfonsäurechlorid (TPS) als Kondensationsmittel durchgeführt (Biochim. Biophysica Acta 218, 102, 1970 und ibid. 248, 455, 1971).The condensation of phosphatidic acids of the general formula (V) with the alcohols of the general formula (VI) is preferred in pyridine with 2,4,6-triisopropylbenzene sulfonic acid chloride (TPS) carried out as a condensing agent (Biochim. Biophysica Acta 218, 102, 1970 and ibid. 248, 455, 1971).
B) Verbindungen der allgemienen Formel (I), in welcher R2 für Alkyl,
Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, werden erhalten, indem man das Glycidderivat
der Formel (VII)
mit Alkalisalzen von Phenolen oder Alkoholen der allgemeinen Formel (VIII) R1-OH
(VIII) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt (A. Rosowsky
in A. Weissberger, Editor, Heterocyclic Compounds with Three- and Four-Membered
Rings, New York 1964)
(IX) in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln und Natriumhydrid
oder Basen wie Triethylamin, Pyridin oder Chinolin (vorzugsweise Pyridin) mit Halogenverbindungen
der allgemeinen Formel (X) R2 -Hal (X) in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung
besitzt und Hal für Chlor oder Brom steht, verethert oder verestert, nach saurer
Spaltung des Tetrahydropyranylethers (vorzugsweise mit Ionenaustauscher Dowex 50/H@)
die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) (A. Bongini et al., Synthesis 1979, 618)
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß man bei der Herstellung von Verbindungen mit freier Aminogruppe (R3, R4 und R5 bedeuten jeweils Wasserstoff) erhält, wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) der Verfahrensvariante A) mit der Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel (VI') in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.A preferred embodiment of the process according to the invention is that in the preparation of compounds with a free amino group (R3, R4 and R5 each represent hydrogen), if the compounds of the general formula (V) of process variant A) are obtained with the hydroxyl compound of the general Formula (VI ') in which A has the meaning given above, optionally reacts in the presence of inert organic solvents.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in welcher R1 für einen unsubstituierten geradkettigen Alkylrest mit 8 bis 15 Kohlenstoffatomen oder für einen substituierten Alkylrest steht, der als Substituenten Halogen, Phenyl oder Phenoxy enthält, wobei die Phenyl-und Phenoxyreste ihrerseits wieder substituiert sein können durch Alkyl mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, Halogen und Phenoxy, oder für einen Polyoxyethylenrest mit 3 bis 17 Kohlenstoffatomen steht, R2 für einen Alkylcarbonylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Benzoylrest steht, wobei die Alkyl- und Phenylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Carboxyl, Sulfonyl oder Amino, R3,R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen und A für eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.Compounds of the general formula are of particular interest (1) in which R1 for an unsubstituted straight-chain alkyl radical having 8 to 15 carbon atoms or a substituted alkyl radical which contains halogen, phenyl or phenoxy as substituents, the phenyl and phenoxy radicals in turn can be substituted by alkyl having 1 to 14 carbon atoms, Halogen and phenoxy, or for a polyoxyethylene radical with 3 to 17 carbon atoms R2 stands for an alkylcarbonyl radical with up to 6 carbon atoms or for one Benzoyl radical, the alkyl and phenyl radicals being optionally substituted are by halogen, carboxyl, sulfonyl or amino, R3, R4 and R5 identical or different are and represent hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or phenyl and A represents an alkylene chain having 2 to 6 carbon atoms.
Vorzugsweise seien solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt, in welcher R1 für Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl oder Pentadecyl steht, R2 für Acetyl oder Propionyl steht, R3 und R4 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen und A für Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.Such compounds of the general formula (I) are preferably named, in which R1 stands for dodecyl, tridecyl, tetradecyl or pentadecyl, R2 represents acetyl or propionyl, R3 and R4 represent hydrogen, methyl or ethyl and A is alkylene having 2 to 4 carbon atoms.
Die bei der Verfahrensvariante A) verwendeten Epoxide der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.The epoxides used in process variant A) of the general Formula (II) are known or can be prepared by known methods.
Die erfindungsgemäßen Glycerinphosphatide besitzen überraschenderweise wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie können als Antihypertensiva, Antiphlogistika und Antiallergika eingesetzt werden: 3-Methyl-1- ( o&-methyl-3-methoxybenzyl) -pyrazolon- (5), 3-Methyl-1- ( i-methyl-4-ethoxybenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1- ( -methyl-3-ethylbenzyl) -pyrazolon- (5), 3-Ethyl-1- ( i-methyl-3-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon- (5), 3-Ethyl-1-(4-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon- (5), 3-Ethyl-1-(α-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Ethyl-1-(α-methyl-4-trifluormethoxybenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Ethyl-1- ( -methyl-4-methyl-3-trifluormethylbenzyl) -pyrazolon-(5), 3-Ethyl-1- (oG-methyl-4-brom-3-chlorbenzyl) -pyrazolon- (5).The glycerol phosphatides according to the invention surprisingly have valuable pharmacological properties. They can be used as antihypertensive drugs, anti-inflammatory drugs and antiallergics are used: 3-methyl-1- (o & -methyl-3-methoxybenzyl) -pyrazolone- (5), 3-methyl-1- (i-methyl-4-ethoxybenzyl) -pyrazolone- (5), 3-methyl-1- (-methyl-3-ethylbenzyl) -pyrazolone- (5), 3-ethyl-1- (i-methyl-3-methyl-4-chlorobenzyl) -pyrazolone- (5), 3-ethyl-1- (4-methyl-3-chloro-4-methylbenzyl) -pyrazolone- (5), 3-ethyl-1- (α-methyl-3,4-dichlorobenzyl) -pyrazolone- (5), 3-ethyl-1- (α-methyl-4-trifluoromethoxybenzyl) -pyrazolone- (5), 3-ethyl-1- (-methyl-4-methyl-3-trifluoromethylbenzyl) -pyrazolone- (5), 3-ethyl-1- (oG-methyl-4-bromo-3-chlorobenzyl) -pyrazolone- (5).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be converted into the customary formulations in a known manner be transferred, such as tablets, capsules, coated tablets, pills, granules, syrups, Emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here the therapeutically effective compound each in one concentration from about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts that are sufficient to achieve the stated dosage range.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching of the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate with use of emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of use of water as the diluent, optionally organic solvents as auxiliary solvents can be used.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nicht-ionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Methylzellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).Examples of auxiliaries are: water, non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. Peanut / sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerine), glycols (e.g. propylene glycol, Polyethylene glycol), solid carriers such as natural rock flour (e.g. kaolins, Clays, talc, chalk), synthetic powdered rock (e.g. highly dispersed silica, Silicates), sugar (e.g. cane, milk and grape sugar), emulsifiers such as non-ionic ones and anionic emulsifiers (e.g. polyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, Alkyl sulfonates and aryl sulfonates), dispersants (e.g. lignin, methyl cellulose, Starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, Stearic acid and sodium lauryl sulfate).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.The application takes place in the usual way, preferably orally or parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergl. enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den o.g. Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.In the case of oral use, tablets can of course in addition to the carriers mentioned, additives such as sodium citrate and calcium carbonate and calcium phosphate along with various additives such as starch, preferably Contains potato starch, gelatin and the like. Furthermore, lubricants such as Magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting. In the case of aqueous suspensions and / or elixirs intended for oral use are, the active ingredients can be used with various flavor enhancers in addition to the above-mentioned auxiliaries or dyes are added.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gut lösliche Salze zu bilden vermögen. Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nicht-toxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin, N-Methylglucosamin.In the case of parenteral use, solutions of the active ingredients can be used can be used using suitable liquid carrier materials. As special In the case of parenteral use, the fact has turned out to be advantageous that the compounds according to the invention are able to form salts which are readily soluble in water. These salts are obtained if the compounds according to the invention are combined in one suitable solvent with the equimolar amount of a non-toxic inorganic or organic base combined. Examples are: caustic soda, potassium hydroxide, Ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, amino-tris-hydroxymethyl-methane, glucosamine, N-methylglucosamine.
Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze.Such salts can also be used for the oral use of the invention Compounds have an increased importance by allowing absorption as desired speed up or slow down. In addition to those already mentioned above, there are examples Called salts: magnesium salts, calcium salts, aluminum salts and iron salts.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.In general, it has been found to be beneficial in parenteral use Application amounts of about 0.01 to 50 mg / kg, preferably about 0.1 to 10 mg / kg Administer body weight per day for effective results, and at oral administration, the dosage is about 0.1 to 500 mg / kg, preferably 0.5 up to 100 mg / kg body weight per day.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Even so, it may be necessary to use the above Quantities vary, depending on the body weight of the test animal or the type of application route, but also due to the species and their individual Behavior towards the drug or the type of its formulation and the Time or interval at which the administration takes place. It can do so in a few In some cases it is sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases the upper limit mentioned must be exceeded. in the If larger amounts are to be applied, it may be advisable to split them up in several To distribute individual items over the day.
Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.This information applies both to the application of the invention Connections in both veterinary and human medicine.
Folgende Beispiele sollen die Erfindung erläutern: Experimenteller Teil Verfahren A (Beispiel 1) 1. Stufe: 25 g Laurylglycidether (0,103 Mol) werden in 200 ml Toluol mit 50g1 Pyridin und 9,5 ml Acetylbromid umgesetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.The following examples are intended to explain the invention: Experimental part method A (example 1) 1st stage: 25 g of lauryl glycidyl ether (0.103 mol) are reacted in 200 ml of toluene with 50 g of pyridine and 9.5 ml of acetyl bromide and stirred at room temperature overnight.
Danach gibt man 100 ml gesättigte Biscarbonatlösung hinzu und extrahiert dreimal mit 100 ml Ether. Die Etherphasen werden getrocknet und eingedampft.100 ml of saturated bicarbonate solution are then added and the mixture is extracted three times with 100 ml of ether. The ether phases are dried and evaporated.
(Dünnschichtchromatographie an Kieselgel; Chloroform: Cyclohexan = 1:1; Rf-Wert: 0,4).(Thin layer chromatography on silica gel; chloroform: cyclohexane = 1: 1; Rf value: 0.4).
Ausbeute: 27 g 1-O-Dodecyloxy-2-O-acetyl-3-brom-propan.Yield: 27 g of 1-O-dodecyloxy-2-O-acetyl-3-bromopropane.
2. Stufe: 24 g des Bromids der vorausgegangenen Synthesestufe werden in 500 ml Xylol unter Lichtausschluß mit 32 g Silberdibenzylphosphat und 1 ml Pyridin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten zum Sieden erhitzt.2nd stage: 24 g of the bromide from the previous synthesis stage are reacted in 500 ml of xylene with 32 g of silver dibenzyl phosphate and 1 ml of pyridine in the absence of light. The reaction mixture is heated to boiling for 30 minutes.
Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform:Methanol (99:1) chromatographiert.The deposited precipitate is filtered off. The filtrate is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with chloroform: methanol (99: 1).
Man erhält 23,5 g 1-O-Dodecyl-2-O-acetyl-3-O-dibenzyloxy-phosphorylglycerin.23.5 g of 1-O-dodecyl-2-O-acetyl-3-O-dibenzyloxy-phosphorylglycerol are obtained.
(Rf-Wert: 0,54; Chloroform: MeOH = 99:1).(Rf value: 0.54; chloroform: MeOH = 99: 1).
3. Stufe: 19 g der vorausgegangenen Stufe werden in 350 ml Ethanol gelöst und mit 1 g Pd/A-Kohle versetzt und solange mit Wasserstoff umgesetzt, bis keine Gasaufnahme mehr erfolgt. Das Reaktionsgemisch wird durch Absaugen vom Katalysator getrennt und eingedampft. Die entstandene Phosphatidsäure wird ohne jede weitere Reinigung umgesetzt.3rd stage: 19 g of the previous stage are dissolved in 350 ml of ethanol, 1 g of Pd / A charcoal is added and the mixture is reacted with hydrogen until there is no more gas uptake. The reaction mixture is separated from the catalyst by suction filtration and evaporated. The resulting phosphatidic acid is converted without any further purification.
4. Stufe: 7,1 g Phosphatidsäure der vorausgegangenen Stufe werden in 35 ml Pyridin mit 3,3 g N,N-Dimethylethanolamin und 18 g 2,4,6-Triisopropylphenylsulfonsäurechlorid umgesetzt und 20 Minuten auf 40 bis 500C erwärmt. Danach läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren.4th stage: 7.1 g of phosphatidic acid from the previous stage are reacted in 35 ml of pyridine with 3.3 g of N, N-dimethylethanolamine and 18 g of 2,4,6-triisopropylphenylsulfonic acid chloride and heated to 40 ° to 50 ° C. for 20 minutes. The mixture is then allowed to stir for 15 hours at room temperature.
Anschließend werden 50 ml Wasser hinzugegeben und dreimal mit Chloroform (jeweils 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft.Then 50 ml of water are added and three times with chloroform (50 ml each) extracted. The combined organic phases are evaporated.
Das Reaktionsgemisch wird in Ether aufgenommen und von der ausgefallenen Sulfonsäure getrennt. Anschließend wird an Kieselgel mit Chloroform:MCOH:Wasser = 65:25:4 chromatographiert. Man erhält ca. 4,1 g vom Endprodukt (1 -O-Dodecyl-2-O-acetyl-sn-glycero-3-phosphoryl)-N,N-dimethylethanolamin).The reaction mixture is taken up in ether and the precipitated Sulfonic acid separated. Then on silica gel with chloroform: MCOH: water = 65: 25: 4 chromatographed. About 4.1 g of the end product (1-O-dodecyl-2-O-acetyl-sn-glycero-3-phosphoryl) -N, N-dimethylethanolamine) are obtained.
Rf-Wert: 0,46; Chloroform:MCOH:H20 = 65:25:4; MHz-1 250 MHz- H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD30D): s= 0,88 ppm (t, terminales Methyl an C-1); 1,27 ppm (s, 9 Methylen an (-1); 1,54 ppm (m CH2 ßständig zum Ethersauerstóff); 2,08 ppm (s, Acetyl-CH3 an (-2); 2,92 ppm (s, 2 CH3 am terminalen Stickstoff ); 3,32 ppm (m, CH2 an N(CH3)2); 3,45 ppm (m, CH2 X -ständig zum Ethersauerstoff an (-1), 3,60 ppm (d, CH2 der Glycerinkette am Ethersauerstoff); 4,02 und 4,14 (m, m, 2 CH2 am Phosphat); 5,15 ppm (Methin H an (-2).Rf value: 0.46; Chloroform: MCOH: H20 = 65: 25: 4; MHz-1,250 MHz H-NMR spectrum (CDCl3 / CD30D): s = 0.88 ppm (t, terminal methyl at C-1); 1.27 ppm (s, 9 methylene an (-1); 1.54 ppm (m CH2 in the vicinity of the ether oxygen); 2.08 ppm (s, acetyl-CH3 an (-2); 2.92 ppm (s, 2 CH3 on the terminal nitrogen ); 3.32 ppm (m, CH2 to N (CH3) 2); 3.45 ppm (m, CH2 X - to the ether oxygen at (-1), 3.60 ppm (d, CH2 of the glycerol chain on the ether oxygen); 4.02 and 4.14 (m, m, 2 CH2 am Phosphate); 5.15 ppm (methine H at (-2).
Verfahren B (Beispiel 11) 1. Stufe: Eine Mischung aus 12,8 g (0,1 Mol) p-Chlorphenol und 15,8 g (0,1 Mol) Tetrahydropyranylether VII wird mit 0,5 ml 50 %igem Natriumhydroxid 5 Stunden auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen löst man das Reaktionsgemisch in 300 ml Dichlormethan, wäscht mit je 100 ml 2 n Natriumhydroxidlösung und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer verbleiben 27,2 g (95 %) Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung für die folgenden Umsetzungen verwendet wird.Method B (example 11) 1st stage: A mixture of 12.8 g (0.1 mol) of p-chlorophenol and 15.8 g (0.1 mol) of tetrahydropyranyl ether VII is heated to 150 ° C. with 0.5 ml of 50% sodium hydroxide for 5 hours. After cooling, the reaction mixture is dissolved in 300 ml of dichloromethane, washed with 100 ml of 2N sodium hydroxide solution each time and the organic phase is dried over sodium sulfate. After the solvent has been stripped off on a rotary evaporator, 27.2 g (95%) of crude product remain, which is used for the following reactions without further purification.
2. Stufe: 14,3 g (0,05 Mol) Alkohol (IX) werden in 150 ml abs.2nd stage: 14.3 g (0.05 mol) of alcohol (IX) in 150 ml of abs.
Pyridin gelöst und mit 35 ml Acetanhydrid versetzt Man erhitzt 5 Stunden auf 800C, läßt abkühlen und gießt die Mischung auf 400 ml Eiswasser. Nach 3-maliger Extraktion mit Dichlormethan (je 200 ml) wäscht man die vereinigten organischen Phasen mit 200 ml eiskalter Halb-Konz. Salzsäure, 200 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 200 ml H2O, trocknet über Natriumsulfat und zeiht das Lösungsmittel bei leichtem Vakuum ab. Nach chromatographischer Reinigung des Rohprodukts (Silicagel; Chloroform/Methanol 10:1) erhält man 14,1 g (86 %) des gewünschten Acetats.Dissolved pyridine and mixed with 35 ml of acetic anhydride. The mixture is heated for 5 hours to 80 ° C., allowed to cool and pour the mixture onto 400 ml of ice water. After 3 times Extraction with dichloromethane (200 ml each) is used to wash the combined organic Phases with 200 ml ice-cold half conc. Hydrochloric acid, 200 ml sat. Sodium hydrogen carbonate solution and 200 ml H2O, dry over sodium sulfate and draw the solvent with light Vacuum off. After purification of the crude product by chromatography (silica gel; chloroform / methanol 10: 1) one receives 14.1 g (86%) of the desired acetate.
3. Stufe: 9,86 g (0,03 Mol) Acetat ( ) werden in 200 ml 95 %-igem Methanol gelöst und mit 20 g Dowex 50 W-X4 versetzt. Man läßt 60 Minuten bei Raumtemperatur rühren, filtriert und engt das Filtrat am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abziehen des Lösungsmittels ein Vakuum erhält man 6,9 g (95 %) des Alkohols XI, der ohne weitere Reinigung zur Phosphorylierung eingesetzt wird.3rd stage: 9.86 g (0.03 mol) of acetate () are dissolved in 200 ml of 95% methanol, and 20 g of Dowex 50 W-X4 are added. The mixture is stirred for 60 minutes at room temperature, filtered and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator. The residue is dissolved in 100 ml of dichloromethane and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent in vacuo, 6.9 g (95%) of alcohol XI are obtained, which is used for phosphorylation without further purification.
4. Stufe: Zu einer Lösung von 4,8 g (0,02 Mol) des Alkohols (XI) und 2,4 g (0,022 Mol) Chinolin in 60 ml Dichlormethan werden innerhalb 30 Minuten bei 0°C 1,82 ml (0,02 Mol) Phosphoroxichlorid in 30 ml Dichlormethan getropft.4th stage: To a solution of 4.8 g (0.02 mol) of the alcohol (XI) and 2.4 g (0.022 mol) of quinoline in 60 ml of dichloromethane, 1.82 ml (0.02 mol ) Phosphorus oxychloride added dropwise to 30 ml of dichloromethane.
Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und kühlt danach wiederum auf OOC. Dann wird innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 3,2 g (0,02 Mol) N-t-Butyloxycarbonyl-2-amino-ethanol und 4,8 ml (0,06 Mol) abs. Pyridin in 50 ml Dichlormethan zugetropft und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird unter Rühren mit 100 ml Wasser versetzt, nach 1 Stunde die organische Phase abgetrennt und das Wasser zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 100 ml eiskalter 2 n Salzsäure und 100 ml H2O gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt durch Chromatographie an Silicagel (Chloroform/Methanol 1:1) gereinigt; 5,5 g (59 %) farbloser Feststoff.The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then cooled again on OOC. A solution of 3.2 g (0.02 mol) of N-t-butyloxycarbonyl-2-amino-ethanol is then added within 30 minutes and 4.8 ml (0.06 mol) abs. Pyridine in 50 ml of dichloromethane was added dropwise and 15 hours stirred at room temperature. 100 ml of water are added to the mixture while stirring, after 1 hour, the organic phase is separated off and the water is washed twice with 50 ml of dichloromethane extracted. The combined organic phases are ice-cold twice with 100 ml Washed 2N hydrochloric acid and 100 ml H2O and dried over sodium sulfate. After peeling of the solvent, the crude product is obtained by chromatography on silica gel (chloroform / methanol 1: 1) cleaned; 5.5 g (59%) colorless solid.
Endstufe 4,6 g (0,01 Mol) des t-Butyloxycarbonyl-Derivats werden unter Eiskühlung in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst.Power amplifier 4.6 g (0.01 mol) of the t-butyloxycarbonyl derivative are dissolved in 50 ml of trifluoroacetic acid while cooling with ice.
Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur engt man bei dieser Temperatur zur Trockne ein und behandelt den Rückstand mit Lewatit MP 64 (OHi-Form) (Ether/Ethanol/H2O 4:2:1).After 1 hour at room temperature, the mixture is concentrated at this temperature Dry up and treat the residue with Lewatit MP 64 (OHi-Form) (ether / ethanol / H2O 4: 2: 1).
Nach Filtration, Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum, Chromatographie an Silicagel (Chloroform/Methanol 1:1) und Umkristallisieren aus Chloroform/Petrolether 3:1 erhält man 0,9 g (25 %) des Phosphalidylethanolamins I (Fp. = 155-1570C).After filtration, removal of the solvents in vacuo, chromatography on silica gel (chloroform / methanol 1: 1) and recrystallization from chloroform / petroleum ether 3: 1, 0.9 g (25%) of the phosphhalidylethanolamine I (melting point = 155-1570C) is obtained.
Beispiel 16 Zu einer Lösung von 5 g (0,02 Mol) des Alkohols (XI) in 60 ml abs. Dichlormethan tropft man unter Rühren und Eiskühlung 9,6 g (0,04 Mol) Phosphorsäure-2-bromethylester-dichlorid und 7 ml abs. Pyridin in 60 ml abs.Example 16 To a solution of 5 g (0.02 mol) of the alcohol (XI) in 60 ml of abs. Dichloromethane is added dropwise while stirring and cooling with ice 9.6 g (0.04 mol) of phosphoric acid 2-bromoethyl ester dichloride and 7 ml of abs. Pyridine in 60 ml of abs.
Dichlormethan. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man mit 50 ml Wasser und läßt noch 1 Stunde rühren. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 100 ml eiskalter halb-konz.Dichloromethane. After stirring for 4 hours at room temperature, the mixture is added with 50 ml of water and stir for 1 hour. The aqueous phase is twice more extracted with 100 ml of dichloromethane and the combined organic phases with 100 ml ice-cold semi-conc.
Salzsäure und 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt durch Chromatographie an Silicagel (Chloroform/Methanol 1:1) gereinigt; 3,7 g (43 %) (farbloser, amorpher Feststoff). Hydrochloric acid and 100 ml of water. After drying over sodium sulfate and stripping off the solvent, the crude product is purified by chromatography on silica gel (chloroform / methanol 1: 1); 3.7 g (43%) (colorless, amorphous solid).
4,35 g (0,01 Mol) Bromid werden in 100 ml abs. Aceton gelöst und mit 20 ml Trimethylamin 6 Stunden auf 50"C erhitzt. Man engt im Vakuum zur Trockne aus, löst den Rückstand in 100 ml 90 %igem Methanol und versetzt mit 4 g Silberacetat. Nach 30 Minuten Rühren bei 50"C wird die warme Mischung filtriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt und das Produkt säulenchromatographisch isoliert (SiO2; Chloroform/Methanol/ Wasser 15:25:10). Man erhält 1,3 g (33 %) eines farblosen öls.4.35 g (0.01 mol) of bromide are dissolved in 100 ml of abs. Acetone dissolved and with 20 ml of trimethylamine heated to 50 ° C. for 6 hours. It is evaporated to dryness in vacuo, dissolves the residue in 100 ml of 90% methanol and mixed with 4 g of silver acetate. After stirring at 50 ° C. for 30 minutes, the warm mixture is filtered and the filtrate is filtered The rotary evaporator is concentrated and the product is column chromatographed isolated (SiO2; chloroform / methanol / water 15:25:10). 1.3 g (33%) of a colorless one are obtained oil.
Claims (9)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823212387 DE3212387A1 (en) | 1982-04-02 | 1982-04-02 | Glycerol phosphatides, processes for their preparation and their use in medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823212387 DE3212387A1 (en) | 1982-04-02 | 1982-04-02 | Glycerol phosphatides, processes for their preparation and their use in medicaments |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3212387A1 true DE3212387A1 (en) | 1983-10-13 |
Family
ID=6160128
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19823212387 Withdrawn DE3212387A1 (en) | 1982-04-02 | 1982-04-02 | Glycerol phosphatides, processes for their preparation and their use in medicaments |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3212387A1 (en) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0200267A1 (en) * | 1985-04-27 | 1986-11-05 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Butane-1,2,3-triol derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same |
US4710579A (en) * | 1984-11-09 | 1987-12-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(acetoacetyloxy)-3-(octadecyloxy)propyl-3-trimethylammoniopropyl phosphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
US4863941A (en) * | 1985-06-18 | 1989-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glycerol derivatives |
US4950776A (en) * | 1986-02-12 | 1990-08-21 | S. Team S.R.L. Corso Lodi, 47 | Pharmaceutical compositions for the therapy of involutive cerebral syndromes |
-
1982
- 1982-04-02 DE DE19823212387 patent/DE3212387A1/en not_active Withdrawn
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4710579A (en) * | 1984-11-09 | 1987-12-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(acetoacetyloxy)-3-(octadecyloxy)propyl-3-trimethylammoniopropyl phosphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
EP0200267A1 (en) * | 1985-04-27 | 1986-11-05 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Butane-1,2,3-triol derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same |
US4863941A (en) * | 1985-06-18 | 1989-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glycerol derivatives |
US5057530A (en) * | 1985-06-18 | 1991-10-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glycerol derivatives |
US4950776A (en) * | 1986-02-12 | 1990-08-21 | S. Team S.R.L. Corso Lodi, 47 | Pharmaceutical compositions for the therapy of involutive cerebral syndromes |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2434911C2 (en) | Phenylethylamine derivatives and pharmaceutical compositions | |
DE2924681A1 (en) | PHENYLPIPERAZINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME | |
EP0025192B1 (en) | Substituted oxirane carboxylic acids, process for their preparation, their use and medicines containing them | |
EP0154977A2 (en) | Glycerin-ether phosphatides, their preparation and use | |
EP0004522B1 (en) | New compounds related to dilignols, compounds related to dilignols for use in the treatment of liver deseases and pharmaceutical compositions containing them | |
DE3212387A1 (en) | Glycerol phosphatides, processes for their preparation and their use in medicaments | |
CH380746A (en) | Process for the preparation of new secondary amines | |
EP0002062B1 (en) | Cyclic organophosphorus compounds, method for their preparation and their use | |
DE2934746A1 (en) | OXOIMIDAZOLINAL ACAN ACIDS, THEIR SALTS AND ESTERS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME | |
EP0521353B1 (en) | Antineoplastic medicament containing octadecyl-[2-(N-methylpiperidino)-ethyl] phosphate and synthesis thereof | |
AT391866B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW S-TRIAZOLO (1,5-A) PYRIMIDINE | |
DE2729165C2 (en) | Phenethylamine derivatives and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
DE68905361T2 (en) | Trienic derivatives with a chromic structure, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
DE4030587A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING D-MYOINOSITE-1-PHOSPHATE | |
EP0021391B1 (en) | Phosphonoformic acid hydrazides, process for their preparation and their use as medicines | |
DE69313029T2 (en) | Phosphinyloxy propanaminium inner salt derivatives | |
DE4222910A1 (en) | New phospholipid derivatives | |
EP0022546A2 (en) | Process for the preparation of 1-oxo-phospholanchlorohydrines and some particular ones of these compounds | |
EP0415198B1 (en) | Ketophosphamidyl glycosides, process for their preparation and their use as pharmaceutical agents | |
EP0481253B1 (en) | p-Oxybenzoic acid derivatives, process for preparing them, and their use as medicaments | |
EP0001255B1 (en) | Fluorinated prostaglandine derivatives, a process for their preparation and their use as a drug | |
AT394556B (en) | Novel coumarin derivatives and process for their preparation | |
DE2345060B2 (en) | 1,2-dialkyl ketone glycerol-3-phosphatide and process for their preparation | |
DE3109532C2 (en) | Stereoisomers 1,4; 3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexites, processes for preparing the same, and pharmaceuticals containing these compounds | |
EP0529226B1 (en) | p-Oxybenzoic acid derivatives, process for preparing them and their use as medicaments |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |