AT263228B - Verfahren zur Herstellung von neuem 17α-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuem   17-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron   
Es wurde gefunden, dass das bisher unbekannte   17 a- Äthoxy-6- clùor- 6-dehydro-progesteron   eine hervorragende progestative Wirkung besitzt. Es ist im Clauberg-Test an Kaninchen doppelt so wirksam wie das stärkste bisher bekanntgewordene Gestagen, das   17a-Acetoxy-6-clùor-6-dehydro-progesteron.   



   Die ausserordentlich hohe progestative Wirkung des genannten Äthoxyderivates Ist unerwartet und i muss besonders insofern überraschen, als verwandte Verbindungen dieser Reihe sie nicht zeigen. So zeigt beispielsweise das nächstniedere Homologe, das   6-Chlor-6-dehydro-17&alpha;-methoxy-progesteron,nur 1/10,   das nächsthöhere Homologe, das 6-Chlor-6-dehydro-17a-propoxy-progesteron, nur 1/14 der Wirkung der   17-Äthoxy-Verbindung.   



   Aus der USA-Patentschrift Nr. 3, 098, 860 ist in ganz allgemeiner Form bereits ein Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der unter anderem R auch Methyl, Rz auch Äthyl,   Rg   auch Chlor und X auch Wasserstoff sein kann, zu entnehmen. Zwar wird in dieser Patentschrift auch darauf hingewiesen, dass Verbindungen der obigen allgemeinen Formel progestative Eigenschaften aufweisen, jedoch weder die spezielle Verbindung, deren Herstellung den Gegenstand der Erfindung bildet, noch deren hervorragende progestative Wirkung sind in dieser USA-Patentschrift beschrieben, obwohl beispielsweise die Herstellung des oben genannten nur schwach progestativ wirksamen   6-Chlor-6-dehydro-17 < x-methoxy-progesterons   ausdrücklich angegeben ist. 



   Die spezielle Verbindung   17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron   war zum Prioritätszeitpunkt der Erfindung nicht ausdrucklich beschrieben und ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften somit unbekannt. Daher konnte auch der Fachmann die ausserordentlich wertvollen und fortschrittlichen therapeutischen Eigenschaften der neuen Verbindung keineswegs voraussehen. 

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 gesteron, mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt. 



   Vorzugsweise kommt als Ausgangsprodukt das   6ss-Chlor-7a-hydroxy-Isomere   in Frage. Diese Verbindung ist erhältlich durch Verätherung von   6-Dehydro-17a-hydroxy-progesteron   in 17-Stellung und nachfolgende Anlagerung von HOCI an die 6, 7-Doppelbindung ; diese Anlagerung kann durch Epoxydierung und anschliessende Spaltung des Oxydringes mit Säure oder durch Behandeln der 6-Dehydroverbindung mit Chromylchlorid erfolgen. 



   Für die Dehydratisierung des   17 a-Äthoxy-6-chlor-7-hydroxy-progesterons   sind praktisch alle üblichen Wasserabspaltungsmittel verwendbar Jn den meisten Fällen genügt für die Wasserabspaltung der Zusatz einer stärkeren Säure,   wie Salz-,   Schwefel-,   p-Toluolsulfon-,   Bromwasserstoff-, Phosphorsäure oder auch Polyphosphorsäure. Als Lösungsmittel kommen   die gebräuchlichen   in Frage,   wie Essigsäure, Chloroform,   Methylenchlorid,   EssigsäureäthylesterundAceton.   Besonders gute Ergebnisse werden mit Chlorwasserstoff in Chloroform oder mit einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Eisessig erhalten. Aber auch die Behandlung mit Thionylchlorid in Gegenwart einer tert.

   Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin, Collidin, Lutidin, Chinolin oder Triäthylamin, führt in guter Ausbeute zu dem gewünschten Endprodukt. Die Wasserabspaltung   verläuft bei Temperaturen   zwischen   OOC   und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wobei man Reaktionszeiten zwischen 15 min und mehreren Tagen benötigt. Die Menge der verwendeten Reagentien ist nicht kritisch. 
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 isolieren. So-derivat   derivat in das gewünschte 17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron   umzuwandeln. Als Persäuren verwendet man eine der üblichen organischen, wie Peressigsäure, Peroxytrifluoressigsäure, Monoperphthalsäure, oder Perbenzoesäure, als Lösungsmittel zweckmässig Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid oder andere halogenierte Kohlenwasserstoffe, ferner Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan.

   Die geeignetste Reaktionstemperatur liegt   zwischen - 50 C   und Raumtemperatur. 



   Die Spaltung des Oxyds erfolgt in Eisessig, Dioxan, Tetrahydrofuran, einem tert. Alkohol, wietert Butanol, Chloroform oder Gemischen dieser Lösungsmittel, wobei man auch eine geringe Menge Wasser zusetzen kann. Die Aufspaltung des Oxyds wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen   OOC   und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen und ist in der Regel nach 1-12 h beendet. Arbeitet man mit den bei derartigen Epoxydaufspaltungen üblichen Säurekonzentrationen, so bildet sich das 
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 bis 7 Tage) bei Raumtemperatur stehen oder erhitzt man eine entsprechend kürzere Zeit oder verwendet man zur Aufspaltung des Oxydringes die Chlorwasserstoffsäure in hoher Konzentration, so kann unmittelbar anschliessend die Dehydratisierung erfolgen. Wenn man bei der Oxydaufspaltung zusätzlich ein tert. 



  Amin hinzufügt, erfolgt die Wasserabspaltung im gleichen Reaktionsgemisch bereits bei niedrigen Tem- 
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 chlorid, zuzusetzen, da sich unter den Bedingungen der Reaktion das entsprechende Hydrochlorid ohnehin bildet. 
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 a-Äthoxy-6-dehydro-progesteroninerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Chloroform,   Kohlenstofftetrachlorid, Benzol, Methylen-   chlorid, Tetrahydrofuran, gelöst. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann zwischen demErstarrungspunkt und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen ; im allgemeinen werden jedoch die höchsten Ausbeuten bei Temperaturen zwischen-10 und +100 C erhalten. Die Reaktionszeit kann ebenfalls weit variiert werden und liegt zwischen 15 min und 24 h.

   Das Chromylchlorid wird vorzugsweise im Überschuss verwendet ; besonders günstig ist die Anwendung von 2 bis 5 Mol pro Mol Ausgangssteroid. Das erhaltene   17 a-Äthoxy-6ss-chlor-7 a-hydroxy-progesteron   kann isoliert und wie oben dehydratisiert werden. Einfacher ist es, die Dehydratisierung in der Weise vorzunehmen, dass die rohe Reaktionslösung direkt mit Säure, vorzugsweise Salzsäure, behandelt wird. Hiezu kann beispielsweise das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus Salzsäure und Essigsäure hinzugefügt und anschliessend einige Zeit, etwa   1/2 - 4   h auf Temperaturen zwischen 50 und   1000C   erhitzt werden. Auf diese Weise erhält man direkt das gewünschte Endprodukt. 

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     Das erhaltene 17 a- Äthoxy- 6- chlor-6- dehydro- progesteron kann im   Gemisch mit üblichen Arznei- mittelträgern in de Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit der neuen Verbindung nicht in Reaktion treten, wie beispiels- weise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat
Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugs- weise ölige oder wässerige Lösungen sowie Suspensionen oder Emulsionen.

   Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenen- falls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie   Konservierungs-,     Stabilisierungs- oder   Netzmitteln oder Sal- zen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet wer- den. Das   17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron   wird vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0, 1 und 50 mg, insbesondere zwischen 1 und 10 mg, verabfolgt. 



   Beispiel 1: In eine Lösung von 1 g   17a-Äthoxy-6a,     7ct-oxydo-progesteron   (erhaltenaus 6-Dehy-   dro-17a-hydroxy-progesteron   durch Verätherung mit Äthyljodid und anschliessende Oxydation mit Mo- noperphthalsäure) und 0,2 ml Pyridin in 50 ml Benzol wird unter ständigem Rühren und Kochen am Rück- fluss mit Wasserabscheider 3 h lang Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach dem Abkühlen wird die Lösung durch Schütteln mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält   17 a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron, F. 208-2100 C.   



   Beispiel   2 : 1   g   17ct-Äthoxy-6ss-chlor-7cc-hydroxy-progesteron   wird zu einemGemischaus50ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben und 4 h auf 500 C erwärmt. Anschliessend wird die Lösung in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält das gleiche Produkt wie in Beispiel 1. 



   Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man das Reaktionsgemisch nicht erwärmt, sondern 116 h bei Raumtemperatur stehen lässt. Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden : a) 2 g   17 a-Äthoxy-6-dehydro-progesteron   in 130 ml Chloroform wird auf   OOC   abgekühlt und mit einer Lösung von 5 Moläquivalenten Chromylchlorid in 20 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird geschüttelt und 3 h lang bei   0 C   stehen gelassen. Dann wird es in 500 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, Natriumbisulfitlösung und erneut mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft.

   Umkristallisation des Rückstandes aus Essigester liefert das gewünschte   17 a-ÄÄthoxy-6ss-chlor-7 a-hydroxy-progesteron.   b) 2 g   17a-Äthoxy-6a,     7a-oxydo-progesteron   werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 24 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und wie unter a) angegeben aufgearbeitet. Man erhält das gleiche Produkt. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuem   17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron,   dadurch   gekennzeichnet,   dass man in an sich bekannter Weise   17a-Äthoxy-6-chlor-7- hydroxy- progeste-   ron mit wasserabspaltenden Mitteln, wie einer stärkeren Säure oder Thionylchlorid in Gegenwart einer tertiären Base, behandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Chlorwasserstoff als wasserabspaltendes Mittel verwendet.