DE1273528B

DE1273528B - 17ª‡-AEthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron und Verfahren zur Herstellung desselben

Info

Publication number: DE1273528B
Application number: DEM59457A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Wolfg Beerstecher; Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner; Dr Hartmut Kieser; Dr Hans-Guenther Kraft
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1964-01-03
Filing date: 1964-01-03
Publication date: 1968-07-25
Also published as: DK108721C; FR3411M; BR6459244D0; DK106186C; CH443290A; GB998710A; CH443289A; CH441301A; NL6402400A; SE313561B; DK107421C; BE645235A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES jmWml· PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

A61k

12 ο-25/05

30 h-2/10

P 12 73 528.3-42 (M 59457).

3.Januar 1964

25. Juli 1968

Es wurde gefunden, daß das bisher unbekannte 17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron eine hervorragende gestagene Wirkung besitzt. Es ist im Clauberg-Test (Methodik vgl. Journal of Physiology, Bd. 83,1935, S. 145) an Kaninchen doppelt so wirksam wie das stärkste bisher bekanntgewordene Gestagen, das 1 Ta - Acetoxy - 6 - chlor - 6 - dehydro - progesteron.

Die außerordentlich hohe gestagene Wirkung des genannten Äthoxyderivats ist unerwartet und muß besonders insofern überraschen, als verwandte Verbindungen dieser Reihe sie nicht zeigen. So zeigt beispielsweise das nächstniedere Homologe 6-Chlor-6 - dehydro-17a-methoxy-progesteron nur 7io> das nächsthöhere Homologe, das 6-Chlor-o-dehydro-17a-propoxy-progesteron nur Vm. der Wirkung der 17-Äthoxy-Verbindung.

Aus der USA.-Patentschrift 3 098 860 ist in ganz allgemeiner Form bereits ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 17a-Athoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteronund Verfahren zur Herstellung desselben

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft, 6100 Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. Klaus Brückner, 6100 Darmstadt-Eberstadt;

Dipl.-Chem. Dr. Wolfgang Beerstecher, Dr. Hans-Günther Kraft,

Dr. Hartmut Kieser, 6100 Dannstadt

CH,X

in der unter anderem R auch eine Methylgruppe, R₂ auch eine Äthylgruppe, R₃ auch Chlor und X auch Wasserstoff sein kann, zu entnehmen. Zwar wird in dieser Patentschrift auch gesagt, daß bei den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel progestative Eigenschaften vorkommen, jedoch weder die spezielle Verbindung, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet, noch deren hervorragende gestagene Wirkung sind in dieser USA.-Patentschrift beschrieben, obwohl beispielsweise die Herstellung des obengenannten, nur schwach gestagen wirksamen 6-Chlor-6-dehydro-17<z-methoxy-progesterons ausdrücklich angegeben ist.

Die spezielle Verbindung Ha-Athoxy-o-chlor-o-dehydro-progesteron hat daher patentrechtlich als neu zu gelten; außerdem konnte auch der Fachmann die außerordentlich wertvollen und fortschrittlichen Eigenschaften dieser neuen Verbindung keineswegs voraussehen.

Das 17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron zeichnet sich auch gegenüber weiteren in der USA.-Patentschrift 3 098 860 genannten Verbindungen durch eine überlegene gestagene Wirksamkeit aus. So wurden beispielsweise im Clauberg-Test die folgenden Wirkungsrelationen, bezogen auf Ha-Äthoxy-o-chlor-6-dehydro-progesteron = 100, ermittelt:

Substanz Wirkungsrelation

bei oraler
Verabreichung

bei subcutaner Verabreichung

17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron .

17a-Äthoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion

(na-Athoxy-o-dehydro-progesteron)

17a-Äthoxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion

(Ha-Ätnoxy-l^-bis-dehydro-progesteron) 100

2,7

1,3

100 11,5

•0*517/57«

Fortsetzung

	Wirkungsrelation	bei oraler	bei subcutaner
Substanz	Verabreichung	Verabreichung
	11	23
17a-Äthoxy-6-methyl-l ,4,6-pregnatrien-3,20-dion
(1 Ta-Äthoxy-o-methyl-1,6-bis-dehydro-pr ogester on)	13	23
na-Methoxy-o-chlor-lAo-pregnatrien-S^O-dion
(Ha-Metlioxy-ö-chlor-Lo-bis-dehydro-progesteron)

Es zeigt sich, daß das Verfahrensprodukt bei oraler Verabreichung etwa 8- bis 80mal, bei subcutaner Verabreichung etwa 4- bis 33mal so wirksam ist wie die Vergleichssubstanzen.

Gegenstand der Erfindung ist Ha-Äthoxy-ö-chlor-6-dehydro-progesteron und ein Verfahren zu dessen Herstellung, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise

a) 6 - Chlor - 6 - dehydro -1 la - hydroxy - progesteron in 17-Stellung äthyliert oder

b) 17a-Äthoxy-6-chlor-7-hydrojiy-progesteron mit wasserabspaltenden Mittein behandelt oder

c) einen Enoläther des 17e<-Äihoxy-6~dilor-progesterons mit einem substituierten Benzochinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochjnon, in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Menge einer Säare behandelt oder

dj 17a-Äthoxy-6-chlor-progesteron, sofern dasselbe nictii nacii einem Verfahren der Patente 1222497 oder 1227016 erhalten wurde, in 6i7)-Steltou-i dehydriert.

Das für die 17-Äthylierung als Ausgangsverbindung verwendete 6 - Chlor - 6 - dehydro - 17a - hydroxyprogesteron ist durch Einführung einer Doppelbindung in 6(7)-StelIung in 6a-CMor-!7a-faydroxy-progesteron oder z, B. durch Dehydratisierung von 6-Chlor-7,1 7g - dihydroxy - progesteron erhältlich. Geeignete Äthylierungsmitiei sind Äthylchlorid, Äthylbromid und besonders Äthyljodid. Bei der Verätherung arbeitet man vorzugsweise mit einem Überschuß Polyphosphorsäure. Als Lösungsmittel kommen die gebräuchlichen in Frage, wie Essigsäure, Chloroform, Methylenchlorid, Essigsäureäthylester und Aceton.

Besonders gute Ergebnisse werden mit Chlorwasserstoff in Chloroform oder mit einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Eisessig erhalten. Aber z. B. führt auch die Behandlung mit Thionylchlorid in Gegenwart einer tertiären Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin, Collidin, Lutidin, Chinolin oder Triäthylamin, in guter Ausbeute zu dem gewünschten Endprodukt. Die Wasserabspaltung verläuft bei Temperaturen zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wobei man Reaktionszeiten zwischen 15 Minuten und mehreren Tagen benötigt. Die Menge der verwendeten Reagenzien ist nicht kritisch. Man muß jedoch so milde Reaktionsbedingungen wählen, daß die Äthoxygruppe in 17-Stellung nicht gespalten wird. Daher vermeidet man zweckmäßig höhere Temperaturen, falls man konzentrierte starke Mineralsäuren für die Wasserabspaltung verwendet.

Es ist nicht notwendig, das als Ausgangsverbindung dienende 17a-Äthoxy-6-chlor-7-hydroxy- progesteron in Substanz zu isolieren.

So ist es auch möglich, das 17a-Äthoxy-6-dehydroprogesteron zunächst durch Behandeln mit einer Persäure in das 6a.7a-Oxid überzuführen und dieses durch Behandeln mit Chlonvasserstoff über das verfahrensgemäß als Ausgangsmaterial dienende 6ß - ChlGr - Ta - hydroxy - derivat in das gewünschte 1 Ta -Äthoxy - 6 - chlor - 6 - dehydro - progesteron überzuführen. Als Persäuren verwendet man eine der

üblichen organischen, wie Peressigsäure, Peroxytrides Äihylhalogenids in Gegenwart von frisch gefälltem 45 fluoressigsäure, Monoperphthalsäure oder Perbenzoe-Silberoxid oder Silbercarbonat bei Raumtemperatur säure, als Lösungsmittel zweckmäßig Chloroform, oder etwas höherer Temperatur unter Rühren. Vorteilhaft verwendet man inerte polare Lösungsmittel,
wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid.
Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 30 Stunden. 50

Das erfindungsgemäße Endprodukt kann auch erhalten werden durch Dehydratisierung von 3 7u-Äthoxy - 6 - chlor - 7 - hydroxy - progesteron. Vorzugsweise kommt als Ausgangsverbindung das 6/i-Chlor-7«-hydroxy-Isomere in Frage. Diese Verbindung ist erhält-Hch durch Verätherung von o-Dehydro-na-hydroxyprogesteron in 17-Stellung und nachfolgende Anlagerung von HOCl an die 6(7)-ständige Doppelbindung; diese Anlagerung kann auch durch Epoxydierung und anschließende Spaltung des Oxidringes mit HCl oder durch Behandeln der 6-Dehydroverbindung mit Chromylchlorid erfolgen.

Für die Dehydratisierung des Ha-Athoxy-o-chlor-7-hydroxy-progesterons sind praktisch alle üblichen

Wasserabspaltungsmittel verwendbar. In den meisten 65 stehen oder erhitzt man eine entsprechend kürzere Fällen genügt für die Wasserabspaltung der Zusatz Zeit oder verwendet man zur Aufspaltung des Oxideiner stärkeren Säure, wie Salz-, Schwefel-, p-Toluol- ringes die Chlorwasserstoffsäurc in hoher Konzensulfon-, Bromwasserstoff-, Phosphorsäure oder auch (ration, so kann unmittelbar anschließend die De-

Kohlenstofftetrachlorid oder andere halogenierte Kohlenwasserstoffe, ferner Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan. Die geeignetste Reaktionstemperatur liegt zwischen —5°C und Raumtemperatur.

Die Spaltung des Oxids erfolgt z.B. in Eisessig, Dioxan, Tetrahydrofuran, einem tertiären Alkohol, wie tert.Butanol, Chloroform oder Gemischen dieser Lösungsmittel, wobei man auch eine geringe Menge Wasser zusetzen kann. Die Aufspaltung des Oxids wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen O'C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen und ist in der Regel nach 1 bis 12 Stunden beendet. Arbeitet man mit den bei derartigen Epoxydaufspaltungen üblichen Säurekonzenirationen, so bildet sich das verfahrensgemäß als Ausgangsmaterial dienende 17a-Äthoxy-6/i~chlor-7a-hydroxyprogesteron. Läßt man das Reaktionsgemisch längere Zeit (etwa 4 Stunden bis 7 Tage) bei Raumtemperatur

hydratisierung erfolgen. Wenn man bei der Oxidaufspaltung zusätzlich ein tertiäres Amin hinzufügt, erfolgt die Wasserabspaltung im gleichen Reaktionsgemisch bereits bei niedrigen Temperaturen und nach kürzeren Reaktionszeiten, und man erhält ebenfalls direkt das na-Äthoxy-ö-chlor-o-dehydro-progesteron. Geeignete Amine sind z. B. Pyridin, Kollidin, Lutidin, Chinolin oder Triäthylamin. Selbstverständlich ist es auch möglich, ein Hydrochlorid eines solchen Amins, ζ. B. Pyridinhydrochlorid, zuzusetzen, da sich unter den Bedingungen der Reaktion das entsprechende Hydrochlorid ohnehin bildet.

Es ist auch möglich, das 17a-Äthoxy-6-dehydroprogesteron zunächst mit Chromylclilorid zur verfahrensgemäß als Ausgangsmaterial dienenden 6/J-Chlor-7«-hydroxy-Verbindung umzusetzen. Vorzugsweise wird das Ausgangsmaterial dazu in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Benzol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, gelöst. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann zwischen dem Erstarrungspunkt und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen; im allgemeinen werden jedoch die höchsten Ausbeuten bei Temperaturen zwischen —10 und +1O⁰C erhalten. Die Reaktionszeit kann ebenfalls weit variiert werden und liegt zwischen 15 Minuten und 24 Stunden. Das Cluomylchlorid wird vorzugsweise im Überschuß verwendet; besonders günstig ist die Anwendung von 2 bis 5 Mol pro MoI Ausgangssteroid. Das erhaltene 17u-Älhoxy-6/i-chIor-7«-hydroxy-progesteron kann isoliert und wie oben dehydratisiert werden. Einfacher ist es, die Dehydratisierung in der Weise vorzunehmen, daß die rohe Reaktionsiösung direkt mil Säure, vorzugsweise Salzsäure, benandeli wird. Hierzu kann beispielsweise das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus Salzsäure und Essigsäure hinzugefügt und anschließend einige Zeit, etwa ¹A bis 4 Stauden, auf Temperaturen zwischen 50 und 100"C erhitzt werden. Auf diese Weise erhält man direkt das gewünschte Endprodukt.

Es ist ferner möglich, das 17a-Äthoxy-6-chlor-o-dehydro-progeslcron zu erhalten, indem man die entsprechende in 6-Stellung gesättigte Verbindung, sofern dieselbe nicht nach einem der Verfahren der Patente 1 222 497 oder 1 227016 erhalten wurde, in 6(7)-Stellung dehydriert. Das kann z. B. mit Chloranil erfolgen. Diese Umsetzung führt man zweckmäßig in Gegenwart eines inerien Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Methanol, Äthanol, tert.Butanol, tert.Amylalkohol, Tetrahydrofuran oder Eisessig, in der Wanne, gegebenenfalls bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durch. Das Reagenz wird in der Regel im Molverhältnis 1:1 angewendet, jedoch ist ein Überschuß nicht schädlich.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des 17«-Äthoxy-6-ehlor-6-deriydro-progesterons besteht darin, daß man einen Enoläther des 17«-Älhoxy-6-ch!or-progesteiT'!iS mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon oder einem anderen substituierten Benzochinon, /.. B. Tetrachlororthobenzochinon, 2,3-DiHuOrp-benzochinon, 2,3-Dibenzoyl-p-benzochinon oder 2.3-Dieyan-p-henzochinon, in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Menge einer Säure behandelt. Als f-noläther sind Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Enolälher geeignet, vorzugsweise solche, die von niederen Alkanoien abgeleitet sind, z. B. der Älhylenoläther. Man arbeitet vorzimsweise in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -40 und +100⁰C. Die Reaktion ist in der Regel nach 25 Minuten bis etwa 24 Stunden beendet. Das Chinon wird möglichst in äquimolekularer Menge eingesetzt, da ein Überschuß zu einem Gemisch aus 3-Keto-d⁴·⁶- und 3-Keto-J^{1 A6}-steroiden führen würde. Geeignete Lösungsmittel für diese Art der Dehydrierung sind Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, niedere Alkohole, wie tert.Butanol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid und Äthylenchlorid. Als Katalysator können Mineralsäuren und organische Säuren verwendet werden, beispielsweise Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Essigsäure und Propionsäure. Optimale Ergebnisse werden erhalten bei einer Reaktionstemperatur von 0° C und einer Reaktionszeit von etwa 30 Minuten. Unter den sauren Bedingungen der Reaktion wird der Enoläther gespalten, und man erhält direkt das gewünschte 17« - Äthoxy - 6 - chlor - 6 - dehydro - progesteron, das nach gebräuchlichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden kann. Der als Ausgangsmaterial verwendete Enoläther kann in üblicher Weise aus dem 17a-Äthoxy-6-chlor-progesteron hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln dieser Verbindung mit Orthoameisensäureäthylester.

Das 1 la -Äthoxy - 6 - chlor - 6 - dehydro - progesteron kann im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisier ungs- oder Nelzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind. Das 17«-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron wird vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,1 und 50 mg, insbesondere zwischen 1 und 10 mg, verabfolgt.

Beispiel 1

2 g ö-Chlor-o-dehydro-lTa-hydroxy-progesteron

werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, mit 20 ml Äthyljodid und 4 g frisch bereitetem Silberoxid versetzt und 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird mit 150 ml Chloroform versetzt und abgesaugt. Nach mehrfachem Auswaschen des Rückstandes mit Chloroform werden die vereinigten Chiorofornifiltrate im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert. Das rohe 17«-Äthoxy-o-chlor-o-dehydro-progesteron wird aus Äther umkristallisiert. F. 208 bis 210C, [«],' +83.7 (ChIoroform); X_max 284 ιτίμ, EJ^, 573.

Verwendet man als Lösungsmittel an Stelle des Dimethylformaniids Diniethylsulfoxid, so kommt man /u gleichen Ergebnissen.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 10 g 17a-Hydroxy-6a,7a-oxido-progesteron, erhalten durch Behandeln von 6-Dehydro-17a-hydroxy-progesteron mit Perbenzoesäure und 2 ml Pyridin in 500 ml Benzol, wird unter Rühren in einem mit Wasserabscheider versehenen Kolben zum Sieden erhitzt. Unter ständigem Einleiten von Chlorwasserstoff wird das Gemisch 3 Stunden gekocht. Von Zeit zu Zeit wird das ausgeschiedene Wasser entfernt. Die Lösung wird _ϊ0 abgekühlt, durch Schütteln mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe o-Chlor-o-dehydro-lTa-hydroxyprogesteron wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 212 . bis 214° C, [a] ²S +68° (Dioxan).

Beispiel 2

In eine Lösung von 1 g 17a-Äthoxy-6a,7a-oxidoprogesteron (erhalten aus 6-Dehydro-17a-hydroxyprogesteron durch Veretherung mit Äthyljodid und anschließende Oxydation mit Monoperphthalsäure) und 0,2 ml Pyridin in 50 ml Benzol wird unter ständigem Rühren und Kochen am Rückfluß· mit Wasserabscheider 3 Stunden Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei intermediär 17<z-Äthoxy-6-chlor-7-hydroxy-progesteron entsteht und gleichzeitig Wasser abgespalten wird. Nach dem Abkühlen wird die Lösung durch Schütteln mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält das gleiche Produkt wie im Beispiel 1.

Beispiel 3

1 g na-Äthoxy-ö/S-chlor^a-hydroxy-progesteron wird zu einem Gemisch aus 50 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben und 4 Stunden auf 50° C erwärmt. Anschließend wird die Lösung in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält das gleiche Produkt wie im Beispiel 1.

Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man das Reaktionsgemisch nicht erwärmt, sondern 116 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Die Ausgangsverbindung kann wie folgt erhalten werden: wie unter a) angegeben aufgearbeitet. Man erhält das gleiche Produkt.

Beispiel 4

3 g 17<x-Äthoxy-6-chlor-progesteron werden in 100 ml ter.t.Amylalkohol gelöst, mit 1,7 g Chloranil versetzt und 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der größte Teil des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit kalter 0,1 η-Natronlauge, mit verdünnter Schwefelsäure und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält das gleiche Produkt wie im Beispiel 1.

Die Ausgangsverbindung wird aus 6-Chlor-17a-hydroxy-progesteron und Äthyljodid nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode erhalten.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1 g 3,17-Diäthoxy-6-chlor-3,5-pregnadien-20-on in 20 ml Tetrahydrofuran wird auf 0⁰C abgekühlt und mit 1,05 Moläquivalenten 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,5-benzochinon und 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C gerührt, das ausgefallene Hydrochinon abfiltriert und 100 ml Methylenchlorid zum Filtrat zugegeben. Die organische Lösung wird über Kieselgel filtriert, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält das gleiche Produkt wie im Beispiel 1.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Eine Suspension von 1 g na-Äthoxy-oa-chlor-progesteron in 7,5 ml wasserfreiem peroxidfreiem Dioxan wird mit 1,2 ml frisch destilliertem Orthoameisensäureäthylester und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und die erhaltene Lösung weitere 30 Minuten stehengelassen. 0,8 ml Pyridin und anschließend Wasser wird zugesetzt, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Umkristallisation aus Aceton—Hexan liefert 3,17α-Diäthoxy-6-chlor-3,5-pregnadien-20-on.

Beispiel 6

a) 2 g 17α - Äthoxy - 6 - dehydro - progesteron in 130 ml Chloroform werden auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 5 Moläquivalenten Chromylchlorid in 20 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird geschüttelt und 3 Stunden bei 0° C stehengelassen. Dann wird es in 500 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander' mit Wasser, Natriumbisulfitlösung und erneut mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des- Rückstandes aus Essigester liefert das gewünschte 17a-Äthoxy-6^-chlor-7a-hydroxy-progesteron.

b) 2 g 17a-Äthoxy-6a,7a-oxido-progesteron werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und 4,5 g 17a-Äthoxy-6-chlor-progesteron und 4,5 g 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyan - benzochinon werden in 200 ml absolutem Dioxan gelöst. In die Lösung leitet man bei Raumtemperatur so lange wasserfreien Chlorwasserstoff ein, bis die Ausscheidung von Dichlordicyanhydrochinon beginnt (2 bis 5 Minuten). Nach weiteren 15 Minuten Stehenlassen bei Raumtemperatur wird abgesaugt und das Filtrat in Wasser gegossen. Die ausgeschiedene Substanz wird in Chloroform aufgenommen, der Extrakt mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und eingedampft. Das na-Äthoxy-ö-chlor-o-dehydro-progesteron kristallisiert aus dem Rückstand beim Anreiben mit Äther; F. 208 bis 210°C.

Claims

Patentansprüche:

1. Ha-Athoxy-o-chlor-o-dehydro-progesteron.

2. Verfahren zur Herstellung von 17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron, dadurch ge-

kennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) o-Chlor-o-dehydro-Ha-hydroxy-progesteron in 17-Stellung äthyliert oder

b) na-Äthoxy-o-chlor-T-hydroxy-progesteron mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt oder

c) einen Enoläther des Ha-Äthoxy-o-chlor-progesterons mit einem substituierten Benzochinon, insbesondere 2,3-DichIor-5,6-dicyanbenzochinon, in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Menge einer Säure behandelt oder

IO

d) 1 Ta-Äthoxy-o-chlor-progesteron, sofern dasselbe nicht nach einem der Verfahren der Patente 1222497 und 1227016 erhalten wurde, in 6(7)-Stellung dehydriert.

3. Verfahren nach Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet, daß man o-Chlor-o-dehydro-17a-hydr oxyprogesteron mit Hilfe eines Äthylhalogenids in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von Silberoxid oder Silbercarbonat veräthert.