DE1273528B - 17ª‡-AEthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron und Verfahren zur Herstellung desselben - Google Patents
17ª‡-AEthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron und Verfahren zur Herstellung desselbenInfo
- Publication number
- DE1273528B DE1273528B DEM59457A DEM0059457A DE1273528B DE 1273528 B DE1273528 B DE 1273528B DE M59457 A DEM59457 A DE M59457A DE M0059457 A DEM0059457 A DE M0059457A DE 1273528 B DE1273528 B DE 1273528B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- chloro
- progesterone
- ethoxy
- dehydro
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES jmWml· PATENTAMT
Int. Cl.:
Deutsche Kl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
A61k
12 ο-25/05
30 h-2/10
P 12 73 528.3-42 (M 59457).
3.Januar 1964
25. Juli 1968
Es wurde gefunden, daß das bisher unbekannte 17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron eine hervorragende
gestagene Wirkung besitzt. Es ist im Clauberg-Test (Methodik vgl. Journal of Physiology,
Bd. 83,1935, S. 145) an Kaninchen doppelt so wirksam
wie das stärkste bisher bekanntgewordene Gestagen, das 1 Ta - Acetoxy - 6 - chlor - 6 - dehydro - progesteron.
Die außerordentlich hohe gestagene Wirkung des genannten Äthoxyderivats ist unerwartet und muß
besonders insofern überraschen, als verwandte Verbindungen dieser Reihe sie nicht zeigen. So zeigt
beispielsweise das nächstniedere Homologe 6-Chlor-6 - dehydro-17a-methoxy-progesteron nur 7io>
das nächsthöhere Homologe, das 6-Chlor-o-dehydro-17a-propoxy-progesteron
nur Vm. der Wirkung der 17-Äthoxy-Verbindung.
Aus der USA.-Patentschrift 3 098 860 ist in ganz allgemeiner Form bereits ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel 17a-Athoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteronund
Verfahren zur Herstellung desselben
Anmelder:
E. Merck Aktiengesellschaft, 6100 Darmstadt, Frankfurter Str. 250
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Klaus Brückner, 6100 Darmstadt-Eberstadt;
Dipl.-Chem. Dr. Wolfgang Beerstecher, Dr. Hans-Günther Kraft,
Dr. Hartmut Kieser, 6100 Dannstadt
CH,X
in der unter anderem R auch eine Methylgruppe, R2 auch eine Äthylgruppe, R3 auch Chlor und X auch
Wasserstoff sein kann, zu entnehmen. Zwar wird in dieser Patentschrift auch gesagt, daß bei den
Verbindungen der obigen allgemeinen Formel progestative Eigenschaften vorkommen, jedoch weder
die spezielle Verbindung, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet, noch deren hervorragende
gestagene Wirkung sind in dieser USA.-Patentschrift beschrieben, obwohl beispielsweise die
Herstellung des obengenannten, nur schwach gestagen wirksamen 6-Chlor-6-dehydro-17<z-methoxy-progesterons
ausdrücklich angegeben ist.
Die spezielle Verbindung Ha-Athoxy-o-chlor-o-dehydro-progesteron
hat daher patentrechtlich als neu zu gelten; außerdem konnte auch der Fachmann die außerordentlich wertvollen und fortschrittlichen
Eigenschaften dieser neuen Verbindung keineswegs voraussehen.
Das 17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron
zeichnet sich auch gegenüber weiteren in der USA.-Patentschrift 3 098 860 genannten Verbindungen durch
eine überlegene gestagene Wirksamkeit aus. So wurden beispielsweise im Clauberg-Test die folgenden
Wirkungsrelationen, bezogen auf Ha-Äthoxy-o-chlor-6-dehydro-progesteron
= 100, ermittelt:
Substanz Wirkungsrelation
bei oraler
Verabreichung
Verabreichung
bei subcutaner Verabreichung
17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron .
17a-Äthoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion
(na-Athoxy-o-dehydro-progesteron)
17a-Äthoxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion
(Ha-Ätnoxy-l^-bis-dehydro-progesteron)
100
2,7
1,3
100 11,5
•0*517/57«
Fortsetzung
Wirkungsrelation | bei oraler | bei subcutaner | |
Substanz | Verabreichung | Verabreichung | |
11 | 23 | ||
17a-Äthoxy-6-methyl-l ,4,6-pregnatrien-3,20-dion | |||
(1 Ta-Äthoxy-o-methyl-1,6-bis-dehydro-pr ogester on) | 13 | 23 | |
na-Methoxy-o-chlor-lAo-pregnatrien-S^O-dion | |||
(Ha-Metlioxy-ö-chlor-Lo-bis-dehydro-progesteron) |
Es zeigt sich, daß das Verfahrensprodukt bei oraler Verabreichung etwa 8- bis 80mal, bei subcutaner
Verabreichung etwa 4- bis 33mal so wirksam ist wie die Vergleichssubstanzen.
Gegenstand der Erfindung ist Ha-Äthoxy-ö-chlor-6-dehydro-progesteron
und ein Verfahren zu dessen Herstellung, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise
a) 6 - Chlor - 6 - dehydro -1 la - hydroxy - progesteron
in 17-Stellung äthyliert oder
b) 17a-Äthoxy-6-chlor-7-hydrojiy-progesteron mit
wasserabspaltenden Mittein behandelt oder
c) einen Enoläther des 17e<-Äihoxy-6~dilor-progesterons
mit einem substituierten Benzochinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochjnon, in Gegenwart
einer katalytisch wirkenden Menge einer Säare behandelt oder
dj 17a-Äthoxy-6-chlor-progesteron, sofern dasselbe
nictii nacii einem Verfahren der Patente
1222497 oder 1227016 erhalten wurde, in
6i7)-Steltou-i dehydriert.
Das für die 17-Äthylierung als Ausgangsverbindung
verwendete 6 - Chlor - 6 - dehydro - 17a - hydroxyprogesteron
ist durch Einführung einer Doppelbindung in 6(7)-StelIung in 6a-CMor-!7a-faydroxy-progesteron
oder z, B. durch Dehydratisierung von 6-Chlor-7,1 7g - dihydroxy - progesteron erhältlich. Geeignete
Äthylierungsmitiei sind Äthylchlorid, Äthylbromid und besonders Äthyljodid. Bei der Verätherung
arbeitet man vorzugsweise mit einem Überschuß Polyphosphorsäure. Als Lösungsmittel kommen die
gebräuchlichen in Frage, wie Essigsäure, Chloroform, Methylenchlorid, Essigsäureäthylester und Aceton.
Besonders gute Ergebnisse werden mit Chlorwasserstoff in Chloroform oder mit einem Gemisch aus
konzentrierter Salzsäure und Eisessig erhalten. Aber z. B. führt auch die Behandlung mit Thionylchlorid
in Gegenwart einer tertiären Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin, Collidin, Lutidin, Chinolin
oder Triäthylamin, in guter Ausbeute zu dem gewünschten Endprodukt. Die Wasserabspaltung verläuft
bei Temperaturen zwischen 00C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wobei
man Reaktionszeiten zwischen 15 Minuten und mehreren Tagen benötigt. Die Menge der verwendeten
Reagenzien ist nicht kritisch. Man muß jedoch so milde Reaktionsbedingungen wählen, daß die Äthoxygruppe
in 17-Stellung nicht gespalten wird. Daher vermeidet man zweckmäßig höhere Temperaturen,
falls man konzentrierte starke Mineralsäuren für die Wasserabspaltung verwendet.
Es ist nicht notwendig, das als Ausgangsverbindung dienende 17a-Äthoxy-6-chlor-7-hydroxy- progesteron
in Substanz zu isolieren.
So ist es auch möglich, das 17a-Äthoxy-6-dehydroprogesteron
zunächst durch Behandeln mit einer Persäure in das 6a.7a-Oxid überzuführen und dieses
durch Behandeln mit Chlonvasserstoff über das verfahrensgemäß als Ausgangsmaterial dienende
6ß - ChlGr - Ta - hydroxy - derivat in das gewünschte
1 Ta -Äthoxy - 6 - chlor - 6 - dehydro - progesteron überzuführen.
Als Persäuren verwendet man eine der
üblichen organischen, wie Peressigsäure, Peroxytrides Äihylhalogenids in Gegenwart von frisch gefälltem 45 fluoressigsäure, Monoperphthalsäure oder Perbenzoe-Silberoxid
oder Silbercarbonat bei Raumtemperatur säure, als Lösungsmittel zweckmäßig Chloroform,
oder etwas höherer Temperatur unter Rühren. Vorteilhaft verwendet man inerte polare Lösungsmittel,
wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid.
Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 30 Stunden. 50
wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid.
Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 30 Stunden. 50
Das erfindungsgemäße Endprodukt kann auch
erhalten werden durch Dehydratisierung von 3 7u-Äthoxy
- 6 - chlor - 7 - hydroxy - progesteron. Vorzugsweise kommt als Ausgangsverbindung das 6/i-Chlor-7«-hydroxy-Isomere
in Frage. Diese Verbindung ist erhält-Hch durch Verätherung von o-Dehydro-na-hydroxyprogesteron
in 17-Stellung und nachfolgende Anlagerung
von HOCl an die 6(7)-ständige Doppelbindung; diese Anlagerung kann auch durch Epoxydierung
und anschließende Spaltung des Oxidringes mit HCl oder durch Behandeln der 6-Dehydroverbindung mit
Chromylchlorid erfolgen.
Für die Dehydratisierung des Ha-Athoxy-o-chlor-7-hydroxy-progesterons
sind praktisch alle üblichen
Wasserabspaltungsmittel verwendbar. In den meisten 65 stehen oder erhitzt man eine entsprechend kürzere
Fällen genügt für die Wasserabspaltung der Zusatz Zeit oder verwendet man zur Aufspaltung des Oxideiner
stärkeren Säure, wie Salz-, Schwefel-, p-Toluol- ringes die Chlorwasserstoffsäurc in hoher Konzensulfon-,
Bromwasserstoff-, Phosphorsäure oder auch (ration, so kann unmittelbar anschließend die De-
Kohlenstofftetrachlorid oder andere halogenierte Kohlenwasserstoffe,
ferner Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan. Die geeignetste Reaktionstemperatur liegt zwischen
—5°C und Raumtemperatur.
Die Spaltung des Oxids erfolgt z.B. in Eisessig, Dioxan, Tetrahydrofuran, einem tertiären Alkohol,
wie tert.Butanol, Chloroform oder Gemischen dieser Lösungsmittel, wobei man auch eine geringe Menge
Wasser zusetzen kann. Die Aufspaltung des Oxids wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen O'C
und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen und ist in der Regel nach 1 bis 12 Stunden
beendet. Arbeitet man mit den bei derartigen Epoxydaufspaltungen üblichen Säurekonzenirationen,
so bildet sich das verfahrensgemäß als Ausgangsmaterial dienende 17a-Äthoxy-6/i~chlor-7a-hydroxyprogesteron.
Läßt man das Reaktionsgemisch längere Zeit (etwa 4 Stunden bis 7 Tage) bei Raumtemperatur
hydratisierung erfolgen. Wenn man bei der Oxidaufspaltung zusätzlich ein tertiäres Amin hinzufügt,
erfolgt die Wasserabspaltung im gleichen Reaktionsgemisch bereits bei niedrigen Temperaturen und nach
kürzeren Reaktionszeiten, und man erhält ebenfalls direkt das na-Äthoxy-ö-chlor-o-dehydro-progesteron.
Geeignete Amine sind z. B. Pyridin, Kollidin, Lutidin, Chinolin oder Triäthylamin. Selbstverständlich ist es
auch möglich, ein Hydrochlorid eines solchen Amins, ζ. B. Pyridinhydrochlorid, zuzusetzen, da sich unter
den Bedingungen der Reaktion das entsprechende Hydrochlorid ohnehin bildet.
Es ist auch möglich, das 17a-Äthoxy-6-dehydroprogesteron
zunächst mit Chromylclilorid zur verfahrensgemäß als Ausgangsmaterial dienenden
6/J-Chlor-7«-hydroxy-Verbindung umzusetzen. Vorzugsweise
wird das Ausgangsmaterial dazu in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Chloroform,
Kohlenstofftetrachlorid, Benzol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, gelöst. Die Reaktionstemperatur
ist nicht kritisch und kann zwischen dem Erstarrungspunkt und dem Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels liegen; im allgemeinen werden jedoch die höchsten Ausbeuten bei Temperaturen
zwischen —10 und +1O0C erhalten. Die Reaktionszeit
kann ebenfalls weit variiert werden und liegt zwischen 15 Minuten und 24 Stunden. Das Cluomylchlorid
wird vorzugsweise im Überschuß verwendet; besonders günstig ist die Anwendung von 2 bis 5 Mol
pro MoI Ausgangssteroid. Das erhaltene 17u-Älhoxy-6/i-chIor-7«-hydroxy-progesteron
kann isoliert und wie oben dehydratisiert werden. Einfacher ist es, die
Dehydratisierung in der Weise vorzunehmen, daß die rohe Reaktionsiösung direkt mil Säure, vorzugsweise
Salzsäure, benandeli wird. Hierzu kann beispielsweise
das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus Salzsäure und Essigsäure hinzugefügt und anschließend
einige Zeit, etwa 1A bis 4 Stauden, auf Temperaturen
zwischen 50 und 100"C erhitzt werden. Auf diese Weise erhält man direkt das gewünschte Endprodukt.
Es ist ferner möglich, das 17a-Äthoxy-6-chlor-o-dehydro-progeslcron
zu erhalten, indem man die entsprechende in 6-Stellung gesättigte Verbindung, sofern
dieselbe nicht nach einem der Verfahren der Patente
1 222 497 oder 1 227016 erhalten wurde, in 6(7)-Stellung
dehydriert. Das kann z. B. mit Chloranil erfolgen. Diese Umsetzung führt man zweckmäßig in
Gegenwart eines inerien Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton,
Methanol, Äthanol, tert.Butanol, tert.Amylalkohol, Tetrahydrofuran oder Eisessig, in der Wanne, gegebenenfalls
bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durch. Das Reagenz wird in der Regel
im Molverhältnis 1:1 angewendet, jedoch ist ein Überschuß nicht schädlich.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des 17«-Äthoxy-6-ehlor-6-deriydro-progesterons besteht
darin, daß man einen Enoläther des 17«-Älhoxy-6-ch!or-progesteiT'!iS
mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon oder einem anderen substituierten Benzochinon,
/.. B. Tetrachlororthobenzochinon, 2,3-DiHuOrp-benzochinon,
2,3-Dibenzoyl-p-benzochinon oder 2.3-Dieyan-p-henzochinon, in Gegenwart einer katalytisch
wirkenden Menge einer Säure behandelt. Als f-noläther sind Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder
Aralkyl-Enolälher geeignet, vorzugsweise solche, die
von niederen Alkanoien abgeleitet sind, z. B. der Älhylenoläther. Man arbeitet vorzimsweise in einem
inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -40 und +1000C. Die Reaktion ist in der Regel
nach 25 Minuten bis etwa 24 Stunden beendet. Das Chinon wird möglichst in äquimolekularer Menge
eingesetzt, da ein Überschuß zu einem Gemisch aus 3-Keto-d4·6- und 3-Keto-J1 A6-steroiden führen würde.
Geeignete Lösungsmittel für diese Art der Dehydrierung sind Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol, Xylol, niedere Alkohole, wie tert.Butanol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform,
Methylenchlorid und Äthylenchlorid. Als Katalysator können Mineralsäuren und organische Säuren
verwendet werden, beispielsweise Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff,
Essigsäure und Propionsäure. Optimale Ergebnisse werden erhalten bei einer Reaktionstemperatur von
0° C und einer Reaktionszeit von etwa 30 Minuten. Unter den sauren Bedingungen der Reaktion wird
der Enoläther gespalten, und man erhält direkt das gewünschte 17« - Äthoxy - 6 - chlor - 6 - dehydro - progesteron,
das nach gebräuchlichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden kann. Der
als Ausgangsmaterial verwendete Enoläther kann in üblicher Weise aus dem 17a-Äthoxy-6-chlor-progesteron
hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln dieser Verbindung mit Orthoameisensäureäthylester.
Das 1 la -Äthoxy - 6 - chlor - 6 - dehydro - progesteron kann im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern
in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische
oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation
geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser,
pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen
insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.
Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben
oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisier ungs- oder
Nelzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt
sind. Das 17«-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron wird vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,1 und
50 mg, insbesondere zwischen 1 und 10 mg, verabfolgt.
2 g ö-Chlor-o-dehydro-lTa-hydroxy-progesteron
werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, mit 20 ml Äthyljodid und 4 g frisch bereitetem Silberoxid versetzt
und 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird mit 150 ml Chloroform versetzt
und abgesaugt. Nach mehrfachem Auswaschen des Rückstandes mit Chloroform werden die vereinigten
Chiorofornifiltrate im Vakuum zur Trockne eingedampft,
der Rückstand in Benzol aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert. Das rohe 17«-Äthoxy-o-chlor-o-dehydro-progesteron
wird aus Äther umkristallisiert. F. 208 bis 210C, [«],' +83.7 (ChIoroform);
Xmax 284 ιτίμ, EJ^, 573.
Verwendet man als Lösungsmittel an Stelle des Dimethylformaniids Diniethylsulfoxid, so kommt man
/u gleichen Ergebnissen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 10 g 17a-Hydroxy-6a,7a-oxido-progesteron,
erhalten durch Behandeln von 6-Dehydro-17a-hydroxy-progesteron mit Perbenzoesäure
und 2 ml Pyridin in 500 ml Benzol, wird unter Rühren in einem mit Wasserabscheider
versehenen Kolben zum Sieden erhitzt. Unter ständigem Einleiten von Chlorwasserstoff wird das Gemisch
3 Stunden gekocht. Von Zeit zu Zeit wird das ausgeschiedene Wasser entfernt. Die Lösung wird ϊ0
abgekühlt, durch Schütteln mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe o-Chlor-o-dehydro-lTa-hydroxyprogesteron
wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 212 . bis 214° C, [a] 2S +68° (Dioxan).
In eine Lösung von 1 g 17a-Äthoxy-6a,7a-oxidoprogesteron (erhalten aus 6-Dehydro-17a-hydroxyprogesteron
durch Veretherung mit Äthyljodid und anschließende Oxydation mit Monoperphthalsäure)
und 0,2 ml Pyridin in 50 ml Benzol wird unter ständigem Rühren und Kochen am Rückfluß· mit Wasserabscheider
3 Stunden Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei intermediär 17<z-Äthoxy-6-chlor-7-hydroxy-progesteron
entsteht und gleichzeitig Wasser abgespalten wird. Nach dem Abkühlen wird die Lösung durch
Schütteln mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
eingeengt und über Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand aus Äther
umkristallisiert. Man erhält das gleiche Produkt wie im Beispiel 1.
1 g na-Äthoxy-ö/S-chlor^a-hydroxy-progesteron
wird zu einem Gemisch aus 50 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben und 4 Stunden
auf 50° C erwärmt. Anschließend wird die Lösung in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus
Äther umkristallisiert. Man erhält das gleiche Produkt wie im Beispiel 1.
Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man das Reaktionsgemisch nicht erwärmt, sondern 116 Stunden
bei Raumtemperatur stehen läßt. Die Ausgangsverbindung kann wie folgt erhalten werden:
wie unter a) angegeben aufgearbeitet. Man erhält das gleiche Produkt.
3 g 17<x-Äthoxy-6-chlor-progesteron werden in 100 ml ter.t.Amylalkohol gelöst, mit 1,7 g Chloranil
versetzt und 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der größte Teil des Lösungsmittels im
Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit kalter 0,1 η-Natronlauge, mit verdünnter
Schwefelsäure und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach
dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält das gleiche
Produkt wie im Beispiel 1.
Die Ausgangsverbindung wird aus 6-Chlor-17a-hydroxy-progesteron
und Äthyljodid nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode erhalten.
Eine Lösung von 1 g 3,17-Diäthoxy-6-chlor-3,5-pregnadien-20-on in 20 ml Tetrahydrofuran wird auf 00C
abgekühlt und mit 1,05 Moläquivalenten 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,5-benzochinon
und 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird
30 Minuten bei 0°C gerührt, das ausgefallene Hydrochinon abfiltriert und 100 ml Methylenchlorid zum
Filtrat zugegeben. Die organische Lösung wird über Kieselgel filtriert, zur Trockne eingedampft und der
Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält das gleiche Produkt wie im Beispiel 1.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Eine Suspension von 1 g na-Äthoxy-oa-chlor-progesteron
in 7,5 ml wasserfreiem peroxidfreiem Dioxan wird mit 1,2 ml frisch destilliertem Orthoameisensäureäthylester
und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure behandelt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und die erhaltene Lösung weitere 30 Minuten
stehengelassen. 0,8 ml Pyridin und anschließend Wasser wird zugesetzt, der gebildete Niederschlag abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Umkristallisation aus Aceton—Hexan
liefert 3,17α-Diäthoxy-6-chlor-3,5-pregnadien-20-on.
a) 2 g 17α - Äthoxy - 6 - dehydro - progesteron in
130 ml Chloroform werden auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 5 Moläquivalenten
Chromylchlorid in 20 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird geschüttelt und 3 Stunden bei
0° C stehengelassen. Dann wird es in 500 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der
Ätherextrakt wird nacheinander' mit Wasser, Natriumbisulfitlösung und erneut mit Wasser
gewaschen und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des- Rückstandes aus Essigester
liefert das gewünschte 17a-Äthoxy-6^-chlor-7a-hydroxy-progesteron.
b) 2 g 17a-Äthoxy-6a,7a-oxido-progesteron werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml konzentrierter
Salzsäure versetzt. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und
4,5 g 17a-Äthoxy-6-chlor-progesteron und 4,5 g 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyan - benzochinon werden in
200 ml absolutem Dioxan gelöst. In die Lösung leitet man bei Raumtemperatur so lange wasserfreien
Chlorwasserstoff ein, bis die Ausscheidung von Dichlordicyanhydrochinon beginnt (2 bis 5 Minuten).
Nach weiteren 15 Minuten Stehenlassen bei Raumtemperatur wird abgesaugt und das Filtrat in
Wasser gegossen. Die ausgeschiedene Substanz wird in Chloroform aufgenommen, der Extrakt mit verdünnter
Natronlauge und Wasser gewaschen und eingedampft. Das na-Äthoxy-ö-chlor-o-dehydro-progesteron
kristallisiert aus dem Rückstand beim Anreiben mit Äther; F. 208 bis 210°C.
Die Ausgangsverbindung wird aus 6-Chlor-17a-hydroxy-progesteron und Äthyljodid nach der im Beispiel
1 beschriebenen Methode erhalten.
Claims (3)
1. Ha-Athoxy-o-chlor-o-dehydro-progesteron.
2. Verfahren zur Herstellung von 17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron,
dadurch ge-
kennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) o-Chlor-o-dehydro-Ha-hydroxy-progesteron
in 17-Stellung äthyliert oder
b) na-Äthoxy-o-chlor-T-hydroxy-progesteron
mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt oder
c) einen Enoläther des Ha-Äthoxy-o-chlor-progesterons
mit einem substituierten Benzochinon, insbesondere 2,3-DichIor-5,6-dicyanbenzochinon,
in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Menge einer Säure behandelt oder
IO
d) 1 Ta-Äthoxy-o-chlor-progesteron, sofern dasselbe
nicht nach einem der Verfahren der Patente 1222497 und 1227016 erhalten
wurde, in 6(7)-Stellung dehydriert.
3. Verfahren nach Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet,
daß man o-Chlor-o-dehydro-17a-hydr oxyprogesteron
mit Hilfe eines Äthylhalogenids in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Formamid,
Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von Silberoxid oder Silbercarbonat
veräthert.
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEM59457A DE1273528B (de) | 1964-01-03 | 1964-01-03 | 17ª‡-AEthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron und Verfahren zur Herstellung desselben |
CH967067A CH443290A (de) | 1964-01-03 | 1964-01-31 | Verfahren zur Herstellung von 17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron |
CH966967A CH443289A (de) | 1964-01-03 | 1964-01-31 | Verfahren zur Herstellung von 17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron |
CH114864A CH441301A (de) | 1964-01-03 | 1964-01-31 | Verfahren zur Herstellung von 17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron |
NL6402400A NL6402400A (de) | 1964-01-03 | 1964-03-09 | |
BE645235D BE645235A (de) | 1964-01-03 | 1964-03-16 | |
GB14153/64A GB998710A (en) | 1964-01-03 | 1964-04-06 | Progesterone derivative and preparation thereof |
FR970149A FR3411M (fr) | 1964-01-03 | 1964-04-08 | Nouveau médicament ayant notamment une action progestative. |
BR15924464A BR6459244D0 (pt) | 1964-01-03 | 1964-05-18 | Processo para a preparacao de 17 alfa-etoxi-6-cloro-6-deidro-progesterona |
DK256964A DK106186C (da) | 1964-01-03 | 1964-05-22 | Fremgangsmåde til fremstilling af 17α-ethoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron. |
DK225665A DK108721C (da) | 1964-01-03 | 1964-05-22 | Fremgangsmåde til fremstilling af 17<IMAGE>-ethoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron. |
DK225565A DK107421C (da) | 1964-01-03 | 1964-05-22 | Fremgangsmåde til fremstilling af 17α-ethoxy-6-chlor-6-dehydroprogesteron. |
SE629464A SE313561B (de) | 1964-01-03 | 1964-05-25 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEM59457A DE1273528B (de) | 1964-01-03 | 1964-01-03 | 17ª‡-AEthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron und Verfahren zur Herstellung desselben |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1273528B true DE1273528B (de) | 1968-07-25 |
Family
ID=7309533
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEM59457A Pending DE1273528B (de) | 1964-01-03 | 1964-01-03 | 17ª‡-AEthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron und Verfahren zur Herstellung desselben |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE645235A (de) |
BR (1) | BR6459244D0 (de) |
CH (3) | CH441301A (de) |
DE (1) | DE1273528B (de) |
DK (3) | DK108721C (de) |
FR (1) | FR3411M (de) |
GB (1) | GB998710A (de) |
NL (1) | NL6402400A (de) |
SE (1) | SE313561B (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1359154A1 (de) * | 2002-04-29 | 2003-11-05 | BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH | Weitere Verfahren zur Herstellung von Cyproteron Azetat |
-
1964
- 1964-01-03 DE DEM59457A patent/DE1273528B/de active Pending
- 1964-01-31 CH CH114864A patent/CH441301A/de unknown
- 1964-01-31 CH CH967067A patent/CH443290A/de unknown
- 1964-01-31 CH CH966967A patent/CH443289A/de unknown
- 1964-03-09 NL NL6402400A patent/NL6402400A/xx unknown
- 1964-03-16 BE BE645235D patent/BE645235A/xx unknown
- 1964-04-06 GB GB14153/64A patent/GB998710A/en not_active Expired
- 1964-04-08 FR FR970149A patent/FR3411M/fr active Active
- 1964-05-18 BR BR15924464A patent/BR6459244D0/pt unknown
- 1964-05-22 DK DK225665A patent/DK108721C/da active
- 1964-05-22 DK DK225565A patent/DK107421C/da active
- 1964-05-22 DK DK256964A patent/DK106186C/da active
- 1964-05-25 SE SE629464A patent/SE313561B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE313561B (de) | 1969-08-18 |
GB998710A (en) | 1965-07-21 |
BR6459244D0 (pt) | 1973-08-09 |
FR3411M (fr) | 1965-07-05 |
BE645235A (de) | 1964-09-16 |
CH443290A (de) | 1967-09-15 |
DK107421C (da) | 1967-05-29 |
CH441301A (de) | 1967-08-15 |
NL6402400A (de) | 1965-07-05 |
CH443289A (de) | 1967-09-15 |
DK108721C (da) | 1968-02-05 |
DK106186C (da) | 1967-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH668599A5 (de) | Substituierte androsta-1,4-dien-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung. | |
DE1468311C3 (de) | 6-Chlor-4,6-pregnadien-3beta-17 alpha-diol-20-on-17-acetat-3methyläther sowie Verfahren zu dessen Herstellung und diesen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2428679A1 (de) | Steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
DE2542611C2 (de) | Benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE1273528B (de) | 17ª‡-AEthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron und Verfahren zur Herstellung desselben | |
AT263228B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuem 17α-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron | |
DE1912941B2 (de) | 1 -PhenyM-amino-e-methoxypridaziniumsalze | |
DE1277253B (de) | Ungesaettigte 16-Methylen-17ª‡-alkoxy-3, 20-diketo-steroide der Pregnanreihe sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AT253705B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuem 17α-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron | |
DE3622841C2 (de) | Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung | |
CH526527A (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons | |
DD160418A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 17alpha-substituierten gona-4,9-dienen | |
DE1643007C3 (de) | 3-Chlor-Steroide | |
DE1493177C3 (de) | l,2alpha-Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Stoffe enthaltende Mittel | |
DE2735051A1 (de) | 4-phenylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE1768416C3 (de) | 4-ChIor-7 a-methyl-4-androstenolone, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1215702B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1alpha-Alkylthio-3-keto-androstanen | |
DE1768161C (de) | Äther des 1 a, 2 a-Methylen-19-nor-testosterons und seiner 18- Alkylhomologen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie entsprechende S a-östran-Zwischenprodukte | |
DE1668689C3 (de) | N-substltuierte 4-Amlno-l alpha, 2 alpha-Methylen-deita hoch 4,6 -Pregnane | |
AT251771B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 17α-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron | |
AT257058B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen bis-Pyridylmethyl-disulfids | |
DE1468681C3 (de) | 17beta-Tetrahydropyranyloxy verbindungen der Androstanreihe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel | |
AT274260B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Fluor-Δ<4,6>-pregnadienen | |
DE2022308C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2 alpha , 3 alpha -Epithio-5 alpha steroiden | |
AT270893B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 19-Alkenylsteroiden |