DE1793064C3 - Neue HaJogensteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

C! Cl

C! Cl

"5

20 alkanoyliert.

worin R nieder-Alkanoyloxy darstellt und die 1,2-Doppelbindung fakultativ ist.

2. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Halogensteroid gemäß 25 Definition in Anspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung von Halogensteroiden gemäß Definition in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Steroid der Formel 30

35 Die Erfindung betrifft neue Halogensteroide der Formel

(II)

40 Cl Cl

mit Chlor und einem Protonenakzeptor behandelt oder
b) ein Steroid der Formel

worin R nieder-Alkanoyloxy wie Acetoxy, Butyroxy oder Caproyloxy darstellt und die 1,2-Doppelbindung faktultativ ist.

Die Verbindungen der Formel I können als progestative Mittel Verwendung finden.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß dadurch erhalten werden, daß man a) ein Steroid der Formel

(III)

55

60

Cl Cl

worin R die obige Bedeutung hat, dehydrochloriert.oder

mit Chlor und einem Protonenakzeptor behandelt oder

b) em Steroid der Formel

(III)

worin R die obige Bedeutung hat, dehydrochloriert, oder
c) ein Steroid der Formel

20

(IV)

Cl Cl

alkanoyliert.

Die Chlorierung gemäß Verfahrensvariante (a) wird zweckmäßigerweise durch Einleiten von Chlor in ein Reaktionsmedium, das das Ausgangssteroid der Formel II enthält, bewerkstelligt. Die Chlorierung kann in Gegenwart eines Protonenakzeptors, beispielsweise eines Ν,Ν-di-nieder-Alkyl-nieder-Alkanoylamids, wie Dimethylformamid oder Dimethylazetamid; eines nieder-Alkylenoxyds, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, in einem Lösungsmittel, wie einer nieder-Alkancarbonsäure, z. B. Propionsäure oder Essigsäure durchgeführt werden. Andererseits kann der Protonenakzeptor im Anschluß an die Behandlung des Ausgangssteroids mit Chlor zugegeben werden. In diesem Falle kann das primäre Chlorierungsprodukt ohne weitere Reinigung durch Behandlung mit einem Protonenakzeptor, wie einer stickstoffhaltigen, heterocyclischen Base, z.B. Picolin oder Pyridin, dehydrochloriert werden.

Falls der Protonenakzeptor zu Beginn der Chlorierung anwesend ist, kann er auch als Lösungsmittel für das Ausgangssteroid der Formel II dienen. Andererseits und vorzugsweise enthält das Reaktionsmedium andere Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich die gebräuchlichen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, wie nieder-Alkyläther, z. B. Äthyläther oder Dioxan; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Das Chlor kann in an sich bekannter Weise in das Reaktionsgemisch eingebracht werden, beispielsweise in Form einer Lösung in einer hiedern-Alkancarbonsäure, wie Propionsäure. Die Chlorierung wird zweckmäßig bei niederen Temperaturen, vorzugsweise zwischen —40° und Zimmertemperatur, insbesondere zwischen -30° und 0°, durchgeführt. Die Chlorierung kann auch mit einer Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel für das Ausgangssteroid bei Temperaturen zwischen 0° und Zimmertemperatur durchgeführt werden, worauf das Lösungsmittel entfernt wird und sich eine Behandlung mit einem Protonenakzeptor anschließt.

Bei der Chlorierung von solchen Verbindungen in denen Y oder Z — CH(ß-Hydroxy) - darstellt, wird die 11-Hydroxygruppe vor der Chlorierung zweckmäßigerweise geschützt, beispielsweise durch Acylierung zu der entsprechenden llß-Formyloxy- oder Trifluoracetoxyverbindung. Nach der Chlorierung kann die 11^-Hydroxygruppe mit den üblichen Mitteln regeneriert werden. Falls die 9-Stellung mit Halogen, z. B. Fluor, substituiert ist, ist es vorzuziehen, die Chlorierung ohne Schutz einer gegebenenfalls vorhandenen 11j9-Hydroxygruppe vorzunehmen.

Bei der Chlorierung von 2-unsubstituierten !^-gesättigten Ausgangssteroiden können als Nebenprodukte 2,4-Chlorsteroide der Formel I erhalten werden. Solche Verbindungen können auch gemäß Verfahrensvariante (b) durch Dehydrochlorierung in 1 ^-ungesättigte Verbindungen der Formel 1 überführt werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind endokrin wirksam und durch Selektivität der Wirkung gekennzeichnet. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenteral Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z. B. als Salben; oder in flüssiger Form, z. B. alt. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Ausgangsmaterialien sind überwiegend bekannte Verbindungen oder gehören bekannten Verbindungsklassen an. Sie können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise in Analogie zu den in den folgenden Beispielen für gewisse Fälle ausgeführten Verfahren. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 3,9 g 6-Chlor-17«-acetoxy-16-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion in 25 ml alkoholfreiem Chloroform werden bei 0° 11,3 ml einer 0,87molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff getropft. Die resultierende Lösung wird eine Stunde bei 0° gerührt, worauf die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt werden. Der erhaltene Schaum wird mit 10 ml trockenem Pyridin behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 200 ml Äther wird das Gemisch zweimal mit je 150ml IN Salzsäure extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet, mit Äther verrieben und liefert 2,4 g Rohprodukt, das an 100 g Silicagel Chromatographien wird. Elution mit 2°/oigem Äthylacetat in Benzol liefert

2«,4,6-Trichlor-17<x-acetoxy-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion, das nach Kristallisation aus Methylen-

Chlorid-Äther bei 235-238° (beginnende Zersetzung bei 225°) schmilzt.

Weitere Elution mit 5%igem Äthylacetat in Benzol liefert 4,6-Dichlor-17a-acetoxy-16-methy!snpregna-4,6-dien-3,20-dion, Schmelzpunkt 218-218° (aus Methylenchlorid-Älher).

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,250 g 2oc,4,6-Trichlor-17(x-acetoxy-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion, 0,1 g Lithiumchlorid und 3 ml trockenes Dimethylformamid wird eine halbe Stunde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und in 100 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird filtriert und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird an 6 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität I) Chromatographien. Elution mit Petroläther (60-90°) und Methylenchlorid (1:1) und schließlich mit Methylenchlorid allein liefert 4,6-DichIor-17#-acetoxy-16-methylenpregna-1,4,6-trien-3,20-dion das nach Kristallisation aus Äther-Methylenchlorid bei 225-228° schmilzt.

Beispiel 3	Beispiel 4	2,0 mg
Tablettenrezcptur	Kapselrezeptur	121,5 mg
i 7«-Acetoxy-4,6-dichlor-	17iX-Aceloxy-4,6-dichlor-	70,5 mg
16-methylen-pregna-	16-methylen-pregna-	8,0 mg
4,6-dien-3,20-dion	4,6-dien-3,20-dion	3,0 mg
Laktose	Laktose	205,0 mg
Maisstärke	Maisstärke
Vorgelatinierte Maisstärke	Talk
Calciumstearai	Total
Total
	5,0 mg
	178,0 mg
	37,0 mg
5,0 mg
225,0 mg

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. Halogensteroide der Formel

   c) ein Steroid der Formel

   CH₃ C=O

   (D