<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten, u. zw. von 1,3,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiaepin-2onen, die im anellierten Ring durch eine Carbalkoxy-, Carbamyl-, Cyan- oder Carboxygruppe substituiert sind. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R3 eine Carbamyl-, Carbo-niedere Alkoxy-, Cyan- oder Carboxygruppe bedeuten.
EMI1.2
niedere Alkoxygruppe" bezieht sich auf Radikale, wie Carbomethoxy-, Carbäthoxygruppen u. dgl. Der Ausdruck "Halogenatom" umfasst alle vier Halogenatome, d. h.
Brom-, Chlor-, Fluor- und Jodatome, jedoch sind Brom-, Chlor- und Fluoratome bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Chlor- und Fluoratome. Falls das Symbol R2 ein Halogenatom bedeutet, befindet sich dieser Halogensubstituent bevorzugt in o- und p-Stellung des 5-Phenylkernes, besonders zweckmässig in o-Stellung.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II :
EMI1.3
worin R"R, und R3 obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert.
Die Reduktion wird zweckmässigerweise durch Hydrieren in Gegensart von Platin oder Palladium durchgeführt.
Die durch Formel I wiedergegebenen Verbindungen weisen basische Eigenschaften auf und bilden Säureadditionssalze mit z. B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Citronensäure u. dgl.
<Desc/Clms Page number 2>
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle medizinische Eigenschaften und können als Sedativa, Antikonvulsiva und Muskelrelaxantien verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Rg eine Cyangruppe in 7-Stellung ist. Die Verfahrensendprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.
B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierung*)-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Das folgende Beispiel veranschaulicht das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel : 16, 5 g 7-Cyan-1, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on werden in einer Mischung von 175 ml Essigsäure und 25 ml Wasser gelöst und in Gegenwart von l g Platinoxyd bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach fünf Stunden setzt man ein weiteres Gramm Platinoxyd zu. Man unterbricht die Hydrierung, wenn etwa die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Methylenchlorid gelöst und mit kalter verdünnter Kalilauge gewaschen. Die organische Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und über aktiviertes Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert.
Die ersten Fraktionen liefern nach Umkristallisieren aus Äther 7-Cyan-I, 3, 4, 5-tetrahydro-I-methyl-5-phenyl-2H -1, 4-benzodiazepin-2-on. Die zurückbleibenden Mutterlaugen werden unter Verwendung einer Kolonne von 180 g aktivierten Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei man als Lösungsmittel eine Ather/Methylenchloridmischung (75 : 25) verwendet. Die ersten Fraktionen (400 ml) werden verworfen. Die zweite Fraktion (300 ml) liefert 7-Cyan-l, 3, 4, 5-tetra- hydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on. Sodann verwendet man 3 l einer 50 : 50 Mischung von Äther und Methylenchlorid, wobei man eine zusätzliche Menge des Reaktionsproduktes erhält.
Nach Umkristallisieren aus Äther erhält man schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 134-135 C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.