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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Formel
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in der die punktierte 1, 2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung ; R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ;
R Fluor oder Chlor und 17a R Hydroxy oder Acyloxy bedeuten.
Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphatischen, araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylensäure, Ölsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure. Besonders bevorzugt sind t y-Alkanoyloxygruppen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) stellen diejenigen mit einer 1, 2-Doppelbindung dar.
Die D-Homosteroide der Formel (I) können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man ein D-Homosteroid der Formel
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mit Fluor- oder Chlorwasserstoff behandelt, gewünschtenfalls ein 6ss-Isomeres eines 6-Fluor-, Chloroder Methyl-D-homosteroids der Formel (I) zum 6 a-Isomeren isomerisiert, gewünschtenfalls ein D-Homosteroid der Formel (1) in 6-Stellung fluoriert oder chloriert, gewünschtenfalls ein 1, 2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel (I) in 1, 2-Stellung dehydriert und gewünschtenfalls eine 17a-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel (I) acyliert.
Die 1, 2-Dehydrierung eines 1, 2-gesättigten D-Homosteroids der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise, z. B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln wie Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd, 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon, Chloranil oder Bleitetraacetat vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1, 2-Dehydrierung sind beispielsweise
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B.z. B. N. opaca ATCC 4276.
Zwecks Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens löst man das Ausgangsmaterial V zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton und lässt das anzulagernde Reagens einwirken.
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genommen werden.
Die Halogenierung eines Steroids der Formel (I) in 6-Stellung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Ein 6, 7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel (I) kann durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie einem N-Chloramid oder-imid (z. B. N-Chlorsuccinimid) oder mit elementarem Chlor halogeniert werden (vgl. J. Am. Chem. 72,4534 [1950]). Die Halogenierung in 6-Stellung wird vorzugsweise dadurch vorgenommen, dass man ein 6, 7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel (I) in einen 3-Enolester oder 3-Enoläther, z. B. das 3-Enolacetat, überführt und danach mit Chlor (vgl. J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 [1960]) ; mit einem N-Chlorimid (vgl. J. Am. Chem.
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Chem. and Ind. 1959,1317) umsetzt. Als Fluorierungsmittel kommt weiterhin Trifluormethylhypofluorit in Betracht.
Sofern bei den vorstehend beschriebenen Halogenierungen Isomerengemische, d. h. Gemische von 6 a-und 6ss-Halogensteroiden gebildet werden, können diese nach bekannten Methoden, wie Chromatographie, in die reinen Isomeren getrennt werden.
Die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylchlorid oder-anhydrid, in Gegenwart eines
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säure, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel für die Acylierung kommen nicht-hydroxylgruppenhaltige organische Lösungsmittel, z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, in Betracht.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können durch Bromwasserstoffabspaltung aus den entsprechenden 9-Brom-11-hydroxy-D-homopregn-4-en-3, 20-dionen, z. B. mit Kaliumacetat in Alkohol, hergestellt werden. Letztere D-Homopregnene sind aus der DE-OS 2738363 bekannt.
Auf Grund ihrer entzündungshemmenden Wirksamkeit können die Verbindungen der Formel (I) z. B. zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, wie Ekzemen, Verwendung finden.
Im allgemeinen können Präparate zur inneren Verabreichung 0, 01 bis 5, 0% eines D-Homosteroids der Formel (I) enthalten. Die tägliche Dosis kann zwischen 0, 05 bis 10, 0 mg je nach dem zu behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung schwanken. Der Anteil an aktivem D-Homosteroid der Formel (I) in topischen Präparaten liegt im allgemeinen im Bereich von 0, 0001 bis 5 Gew.-%, vorteilhafterweise im Bereich von 0, 001 bis 0, 5% und vorzugsweise im Bereich von 0, 01 bis 0, 25%.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittelwirkstoffe z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Salben oder als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 60 mg 9, 11 ss -Epoxy-17a-hydroxy-D-homo-9 ss -pregna-1, 4-dien-3, 20-dion wurden in
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