<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten 16-Methylen-steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen-steroiden, deren exocyclische Methylengruppe durch Halogen substituiert ist. Verbindungen dieses Typs sind in der Literatur bisher nicht beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten 16-Methylen-
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R-R, Acyl und X die angegebene Bedeutung haben, umwandelt, sowie gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden die Hydroxylgruppen der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel II in 17ex- und bzw. oder 21-Stellung durch Umsetzung mit einer Mono- oder Dicarbonsäure mit bis zu 16 C-Atomen, die durch Halogen oder Amino- oder alkylierte Aminogruppen substituiert sein kann, oder der Phosphor-oder Schwefelsäure bzw. einem ihrer zur Veresterung geeigneten Derivate verestert.
Als inertes Lösungsmittel können z. B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Aceton, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Dioxan oder Eisessig verwendet werden. Besonders hohe Ausbeuten werden erzielt, wenn man die Umsetzung in einem Gemisch von Äther und Dioxan durchführt. Die Reaktionstemperaturen können zwischen etwa -100C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen. Die erforderlichen Reaktionszeiten liegen zwischen 1 und 20 h, je nachdem, welches Steroid als Ausgangsmaterial verwendet und bei welcher Temperatur die Umsetzung durchgeführt wird.
Es ist überraschend, dass das Verfahren nach der Erfindung offensichtlich nur mit Bromwasserstoffsäure durchführbar ist. Verwendet man andere Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure, so erhält man nicht die Steroide der allgemeinen Formel n, obwohl man durch Behandlung eines 16a, 17a-Oxido-16ss-methylsteroids mit all diesen Säuren die entsprechenden 16-Methylen-steroide erhält.
Nach der Erfindung kann man ferner die in den Endprodukten enthaltene Hydroxylgruppe in 17a-Stel- lung und/oder eine gegebenenfalls zusätzlich in 21-Stellung vorhandene Hydroxylgruppe nach üblichen Methoden verestern.
Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die therapeutisch verwendbare Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden : Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, aber auch Benzoesäure oder Hexahydrobenzoesäure, sowie Halogencarbonsäuren, wie z. B. Chloressigsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate die Veresterung mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure durchführen. Auf diese Art lassen sich z.
B. herstellen : Succinate, Oxalate oder die Säureadditionssalze von Aminocarbonsäureestern, wie z. B. Asparaginsäureoder Diäthylaminoessigsäureester.
Als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt :
EMI2.2
<Desc/Clms Page number 3>
17ct-oxido-allopregnan-3ss-ol-20-on-pregnen-llss-ol-3, 20-dion sowie deren 1-Dehydroderivate und, soweit die Verbindungen eine 21-Hydroxylgruppe besitzen, deren 21-Acylate. In gleicher Weise können auch die entsprechenden 16ss-Brommethyl- und die 16ss-Fluormethylverbindungen verwendet werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide werden durch Umsetzung von 16-Methylen-17a-hy- droxy-steroiden mit Chlor oder Brom in z. B. Eisessig oder Chloroform oder durch Behandlung mit N-Chloroder N-Bromsuccinimid hergestellt. Die 16ss-Fluormethylsteroide der Formel I erhält man z. B. aus den entsprechenden 16ss-Chloro- oder 16ss-Brommethyl-16α,17α-oxido-steroiden durch Behandlung mit Silberfluorid.
An erfindungsgemäss erhältlichen Endprodukten seien beispielsweise die folgenden genannt :
EMI3.1
16-Brommethylen-)allopregnan-3ss, 17a-diol-20-onnen-llss, 17a, 21-triol-3, 20-dion; 6α-Fluor-16-fluormethylen-4-pregnen-11ss,17α, 21-triol-3, 20-dion 6a-Fluor-16-fluormethylen-4-pregnen-17a, 21-diol-3,11, 20-trion; 6α,9α-Difluor-16-fluormethylen- -4-pregnen-11ss,17α 21-triol-3,20-dion sowie deren 1-Dehydroderivate und, soweit die Verbindungen eine 21-Hydroxylgruppe enthalten, deren 21-Acylate.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Steroide besitzen selbst eine gute therapeutische Wirkung oder dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung wirksamer Verbindungen. Die wirksamen Verbindungen der Progesteronreihe besitzen, besonders in Form ihrer 17a-Acylate, erhöhte gestagene Aktivität, die der Corticoidreihe weisen eine gesteigerte glucocorticoide und antiinflammatorische Wirkung auf.
Die nach der Erfindung herstellbaren wirksamen neuen Substanzen lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten, z. B. zu Tabletten, Dragees, Lösungen, Suspensionen, Sirupen, Sprays, Salben, Pudern und Injektionslösungen.
Beispiel 1 : a) Die Lösung von 2g 16ss-Chlormethyl-16a, 17a-oxido-progesteron in 134 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen absolutem Dioxan und Äther wird nach Zugabe von 15 ml einer Soigen ätherischen Bromwasserstofflösung 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck auf die Hälfte eingeengt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird aus Aceton umkristallisiert und liefert reines 16-Chlormethylen-17α-hydroxy-progesteron vom Smp. 269 - 271 C;
EMI3.2
b) 10, 6 g 16-Chlormethylen-4-pregnen-3, 20-dion-17a-ol werden in 796 ml Eisessig und 159 ml Essigsäureanhydrid zusammen mit 15,9 g p-Toluolsulfonsäure über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelas-
<Desc/Clms Page number 4>
sen.
Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und über Aluminiumoxyd filtriert. Die gesammelten Benzolfraktionen werden anschliessend eingeengt und das 16-Chlormethylen-4-pregnen- - 3, 20-dion-17a-ol-17-acetat aus Äther kristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 207-208 C;
EMI4.1
werden in einem Gemisch aus 40 ml Dioxan, 40 ml Äther und 5 ml einer 10'/0igen Lösung von Bromwasserstoff in Äther 45 min zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird nach dem Einengen auf die Hälfte des
EMI4.2
Eisessig suspendiert und mit 0, 5 ml einer zuigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig versetzt.
Nach 30min langem Stehen bei Raumtemperatur wird in Wasser eingegossen, abgesaugt und über eine Säule aus 30 g Florisil (synth. Silicat) chromatographiert. Die Äther-Methylenchlorid-Eluate werden eingedampft
EMI4.3
den in einem Gemisch aus 250 ml Dioxan, 200 ml Äther und 15 ml einer 27, 51eigen Bromwasserstofflösung in Äther 1 h zum Sieden erhitzt und dann analog Beispiel 2 aufgearbeitet. Der erhaltene Rückstand von 9α-Fluor-16-chlormethylen-4-pregnen-11ss, 17a-diol-3, 20-dion wird aus Methanol umkristallisiert.
Àmax 240 mp.
EMI4.4
in Äther 1 h zum Sieden erhitzt und analog Beispiel 2 aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Metha- nol erhält man 16-Chlormethylen-1,4-pregnadien-11ss,17α,21-triol-3,20-dion-21-acetat mit einem
EMI4.5
Beispiel 7 : Analog Beispiel la) wurde das 168-Cnlormethyl-16oc, 17a-oxido-4-pregnen-3, 20- - dion-118, 21-diol-21-acetat zum 16-Chlormethylen-hydrocortison-21-acetat aufgespalten. F. 228 bis
EMI4.6
Gemisches aus gleichen Teilen absolutem Dioxan und Äther wird nach Zugabe von 15 ml einer zuigen ätherischen Bromwasserstofflösung 1 h am Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck auf die Hälfte eingeengt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird aus Aceton umkristallisiert und liefert reines 16-Fluormethylen-17a-hydroxy-progesteron. Smp. 251 - 2520 C ; À max
EMI4.7
b) 10,6 g 16-Fluormethylen-4-pregnen-3, 20-dion-17a-ol werden in 79,6 ml Eisessig und 15, 9 ml Essigsäureanhydrid zusammen mit 1, 59 g p-Toluolsulfonsäure über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und über Aluminiumoxyd filtriert.
Die gesammelten Benzolfraktionen werden anschliessend eingeengt und das 16-Fluormethylen-4-pregnen- -3,20-dion-17α-ol-17-acetat aus Chloroform kristallisiert. # max 239,5 mft, E 1 % 429 ; Smp. 207 bis 208 C. 1cm
<Desc/Clms Page number 5>
Beispiel 9: 1,32 g 16ss-Fluormethyl-16α,17α-oxido-4-pregnen-21-ol-3,20-dion-21-acetatwer- den in einem Gemisch aus 40 ml Dioxan, 40 ml Äther und 5 ml einer lenigen Lösung von Bromwasserstoff in Äther 45 min zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird nach dem Einengen auf die Hälfte desursprüng-
EMI5.1
Volumens in Wasser gegossen. Das- 21-acetat werden in 100 ml Dioxan, 100 ml Äther und 3, 5 ml einer 27,5%igen Bromwasserstofflösung in Äther 1 h zum Sieden erhitzt und analog Beispiel 9 aufgearbeitet.
Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 16-Fluormethylen-l, 4-pregnadien-llss, 17a, 21-triol-3, 20-dion-21-acetat mit einem UVMaximum bei 242 mu.
Beispiel 12 : 1, 32 g 6-Chlor-16ss-fluormethyl-16a, 17a-oxido-4, 6-pregnadien-3, 20-dion werden in einem Gemisch aus 40 ml Dioxan, 40 ml Äther und 5 ml einer looien Lösung von Bromwasserstoff in Äther 45 min zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird nach dem Einengen auf die Hälfte des ur-
EMI5.2
Gemisches aus gleichen Teilen absolutem Tetrahydrofuran und Äther wird nach Zugabe von 15 ml einer Steigen ätherischen Bromwasserstofflösung 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck auf die Hälfte eingeengt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird aus Aceton umkristallisiert und liefert reines 16-Fluormethylen-17α-hydroxy-progesteron, #max240m , #= 16500.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.