CH538465A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6a21-Difluor-9a,11a-dichlor-16a,17a- alkylidendioxy-pregn-4 -en-3,20-dionen der Formel EMI1.1 oder von entsprechenden d t-Derivaten davon, in welcher Formel jeder der Substituenten A und B Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder ein 6a-Fluor-1 6a, 17a-alkylidendioxy-2 1 -acyloxy- pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion oder die analoge d 1-Verbin- dung zu der entsprechenden 9a, 1 lss-Dichlorverbindung chloriert, die 21-Acyloxygruppe einer basischen Hydrolyse unterwirft, das so erhaltene 9a,11ss-Dichlor-21-hydroxy-Zwischen- produkt mit einem einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest abgebenden Mittel verestert und das erhaltene 21-Alkyl- oder Arylsulfonat mit Kaliumfluorid behandelt; oder dass man ein 6a-Fluor- 16a,17a-alkylidendioxy-21-acyloxy-pregna-4,9(11)dien-3,20-dion oder die analoge d t-Verbindung einer basischen Hydrolyse unterwirft, das so erhaltene 21-Hydroxy Zwischenprodukt mit einem einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest abgebenden Mittel verestert, das erhaltene 21-Alkyloder Arylsulfonat mit Kaliumfluorid behandelt und das erhaltene 6a,2 1-Difluor-4,9(1 1)-dien oder die analoge 1-Ver- bindung chloriert, um das entsprechende 6a,21-Difluor 9a, 1 1ss-dichlor- 16a, 17o-alkylidendioxy-pregn-4-en-3 20-dion bzw. 6a,2 1-Difluor-9a, 1 1ss-dichlor-16a, 17a-alkylidendioxy- pregna-1,4-dien-3,20-dion herzustellen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen einen extrem hohen Grad von topischer antientzündlicher Wirkung bei einem geringeren Grad von systemischer Wirkung. Demzufolge können diese Verbindungen gegen dermatologische entzündliche Zustände, wie beispielsweise Kontaktdermatitis, ekzematöse Dermatitis, Pruritus ani und dergleichen, mit einem Minimum an systemischen Störungen oder überhaupt keinen systemischen Störungen verwendet werden. Diese Verbindungen können in Form von Lösungen, Suspensionen, Cremes, Salben, Pudern und dergleichen verwendet werden. Verschiedene andere therapeutische Mittel, wie beispielsweise Antibiotika, z. B. Neomycin, können natürlich in geeignete Präparate einverleibt werden. Die genannten Verfahrensprodukte können, wie gesagt, auf verschiedene Weise hergestellt werden. So wird z. B. ein 6a-Fluor-16a,17a-alkylidendioxy-pregna-4,9(11)-dien-21 -ol- 3,20-dion-21-acetat oder das entsprechende 1,4,9(11)-Trien zu der entsprechenden 9a,11ss-Dichlorverbindung chloriert, z. B. mit Chlor in Pyridin und Chloroform. Nach basischer Hydrolyse der 21-Acetoxygruppe wird die 9a,11ss-6Dichlor- 21-hydroxyzwischenverbindung in ein Alkyl- oder Arylsulfonat z. B. mittels Methyl- oder Tosylsulfonylchlorid in das Mesylat oder Tosylat, übergeführt, das bei Behandlung mit Kaliumfluorid, vorzugsweise in Dimethylformamid, das entsprechende 6a,21-Difluor-9a,1 lss-dichlor-16a,17a-alkyliden- dioxy-pregn4-en-3,20-dion bzw. bei Verwendung eines 1,4 Diens als Ausgangsmaterial das entsprechende 6a,21-Difluor 9a,1 lss-dichlor- 16a, 17a-alkylidendioxy-pregna- 1,4-dien-3 ,20- dion liefert. Man kann aber auch ein 6a-Fluor-16a,17a-alkylidendioxy 21-acyloxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion oder das entsprechende 1,4,9(11)-Trien zuerst in der vorstehend beschriebenen Weise in'das 21-Fluorderivat überführen und dann das 6a,21-Difluor-4,9(1 1)-dien oder 6a,21-Difluor 1,4,9(11)-trien zum entsprechenden 6a,21-Difluor-9a,11ss- dichlor- 16a, 17a-alkylidendioxy-pregn-4-en-3,20-dion oder im Falle des 1,4,9(1 1)-Trien-Ausgangsmaterials zu dem entsprechenden 6a,21-Difluor-9a,1 lss-dichlor-16a,17a-alkylidendi- oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion chlorieren. Diese Reaktionen werden, z. B. ausgehend von den d 4,9-Steroiden der Formel II, durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben: EMI1.2 <tb> <SEP> CH-OR <tb> <SEP> =0 <tb> <SEP> /L; <SEP> Saw'co <tb> 0 <SEP> (11) <SEP> C12 <SEP> 0 <SEP> (ni <tb> <SEP> I <tb> <SEP> F <tb> <SEP> 1) <SEP> Hydrolyse <tb> <SEP> 2) <SEP> Tosylierung <SEP> 1) <SEP> Hydrolyse <tb> <SEP> 3) <SEP> KF <SEP> 2) <SEP> Tosylierung <tb> <SEP> 3) <SEP> KF <tb> EMI2.1 Im vorstehenden Schema haben A und B die oben angegebenen Bedeutungen, und R bedeutet eine Acylgruppe, z. B. Acetyl. Besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind diejenigen, in denen A und B beide Methyl bedeuten. Überdies ist ein d l-Derivat einer Verbindung der Formel I, in der A und B beide Methyl bedeuten, besonders nützlich. Beispiel 1 A. 19 g 6a-Fluor- 16a, 17a-isopropylidendioxy-2 1-acetoxy- pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion werden in 152 cm3¯Metha- nol, denen 475 mg Natrium in 38 cm3 Methanol zugesetzt worden sind, suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird während 45 Minuten bei 20 bis 25" C gerührt und dann mit Essigsäure neutralisiert. Nach dem Einengen zur Trockene wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, und diese Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Zugabe von Methanol zu dem erhaltenen Rückstand und weiteres Einengen wird eine Aufschlämmung erhalten, die filtriert wird. Die so abgetrennte Festsubstanz wird mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet und ergibt 6a-Fluor-16a, l7a4sopropylidendioxy-2 1-hydroxy- pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 245 C (Zersetzung); [a]D+24 . B. Zu einer gekühlten Lösung von 3,4 g 6a-Fluor-16a,17a isopropylidendioxy-2 1-hydroxy-pregna 1,4,9(11)-trien-3,20- dion in 20 cm3 einer Mischung von Chloroform und Pyridin im Verhältnis 9: 1 werden in kleinen Portionen 1,4 g Tosylchlorid zugegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch 14 Stunden bei 0 C stehen und wäscht es dann mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonatlösung. Das Chloroform wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird in Aceton gelöst. Diese Acetonlösung wird zu einer am Rückfluss kochenden Suspension von 10 g Kaliumfluorid in 50 cm3 Dimethylformamid ge geben. Nach dem Kochen am Rückfluss während 5 Stunden wird das Gemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Die Festsubstanz, die sich bildet, wird durch Filtration abgetrennt, getrocknet und aus Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man 6a,2 1 -Difluor- 16a, l7a-isopropylidendioxy-pregna 1,4,9(11)-trien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2670 C (Zersetzung), [a]D+9 erhält. C. 5 g 6a,21-Difluor-16a,17a-isopropylidendioxy-pregna- 1,4,9(1 1)-trien-3,20-dion werden in 50 cm3 Chloroform, die 5 cm3 Pyridin enthalten, gelöst. Das Gemisch wird 15 Minu ten auf 0 C gehalten, während man einen Strom von Chlor hindurchperlen lässt. Das Gemisch wird dann in eine l0%ige wässrige Schwefelsäurelösung gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Diese Schicht wird mit 5 %igem wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 6a,21 -Difluor-9a,1 lss-dichlor-16a 17a-isopropyli- dendioxy-pregna-1 4 -dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 245"C (Zersetzung), [a]D+133 erhält. In ähnlicher Weise wird aus 6a-Fluor-16a,17a-isopropyli dendioxy-21-acetoxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion 6a,21- Difluor-9a, 1 iss-dichlor-1 6a, 17a-isopropylidendioxy-pregn-4- en-3,20-dion erhalten. Beispiel 2 Wenn man 6a-Fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-21- acetoxy-pregna-1,4,9(1 1)-trien-3,20-dion der in Beispiel 1, Teil C beschriebenen Verfahrensweise unterwirft, erhält man 6a-Fluor-9a,1 lss-dichlor-16a,17a-isopropylidendioxy-21- acetoxy-pregna- 1,4-dien-3,20-dion. Diese Verbindung wird dann den in den Teilen A und B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweisen unterworfen, wobei man 6a,21-Difluor 9a, 1 lss-dichlor-16a,17a-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien- 3,20-dion erhält, das hinsichtlich aller physikalischen Eigenschaften mit dem gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsfolge erhaltenen Produkt identisch ist. Beispiel 3 Wenn man 6a-Fluor-1 6a, 17a-äthylidendioxy-21 -acetoxy- pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise unterwirft, wird 6a,21-Difluor9a 1 lss-dichlor-16a,17a-äthylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20- dion erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel: EMI3.1 oder von entsprechenden d t-Derivaten davon, in welcher Formel jeder der Substituenten A und B Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein 6a-Fluor-1 6a, 17a-alkylidendioxy-2 1-acyloxy- pregna4,9(11)-dien-3,20-dion oder die analoge d 1-Verbin- dung zu der entsprechenden 9a,1 Iss-Dichlorverbindung chloriert, die 21-Acyloxygruppe einer basischen Hydrolyse unterwirft, das so erhaltene 9a,11ss-Dichlor-21-hydroxy-Zwischenprodukt mit einem einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest abgebenden Mittel verestert und das so erhaltene 21-Alkyloder Arylsulfonat mit Kaliumfluorid behandelt;oder dass man ein 6a-Fluor- 1 6a , 17a-alkylidendioxy-2 1-acyloxy-pregna- 4,9(1 1)-dien-3,20-dion oder die analoge d -Verbindung einer basischen Hydrolyse unterwirft, das so erhaltene 21 Hydroxy-Zwischenprodukt mit einem einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest abgebenden Mittel verestert, das so erhaltene 2 1-Alkyl- oder Arylsulfonat mit Kaliumfluorid behandelt und das erhaltene 6a,21-Difluor-4,9(11)-dien oder die analoge 21 t-Verbindung chloriert, um das entsprechende 6a,21-Di fluor-9a,1 lss-dichlor-16a ,17a-alkylidendioxy-pregn-4-en- 3 20-dion bzw. 6a,21-Difluor-9a,1 1ss-dichlor- 16a,17a-alkyli- dendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion herzustellen.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pregna4,9(11)-dienderivat verwendet und die Substituenten A und B beide Methyl bedeuten.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt mit einem Arylsulfonylchlorid, vorzugsweise Tosylchlorid, in das entsprechende Arylsulfonat überführt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein d t-Derivat verwendet und die Substituenten A und B beide Methyl bedeuten.4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt mit einem Arylsulfonylchlorid, vorzugsweise Tosylchlorid, in das entsprechende Arylsulfonat überführt.5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung mit Kaliumfluorid auf die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erhitzt.
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