DE1917082C3 - Neue 9alpha, llbeta, 21-Trichlorsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltendes Präparat - Google Patents
Neue 9alpha, llbeta, 21-Trichlorsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltendes PräparatInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 9«,1 l,;,21-Trichlor-16<
!,17«-alkylidendioxypregn-4-en-3.20-dione, die in 6«-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert
sind, und die entsprechenden Pregna-l,4-diene: -4.6-diene und -1,4,6-triene. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden
CH, — Cl
1 -
C = O
o/
(I)
in welcher A und B jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe stehen oder A und B zusammen
genommen Tür Tetramethylen oder Pentamethylen stehen, Z1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbinduug
oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet, Z2 für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung
oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht und X Fluor oder Chlor bedeutet.
Die Bezeichung »niedrig Alkyl« umfaßt Methyl, Äthyl. Propyl, Butyl und Pentyl.
Die obigen Verbindungen besitzen ein äußerst hohes Maß an topischer, entzündungshemmender
Wirksamkeit mit einem geringeren Maß an systemischer Wirksamkcil. Daher können die Verbindungen
bei der Behandlung von Allergien und dermatologischen Entzündungszusländen, wie Kontaktdermatitis,
ekzematöse Dcrmatits, Pruritis aiii usw., mit einem Minimum oder völlig ohne systemische
Beeinilussung und/oder Wirkung verwendet werden.
Die Verbindungen können örtlich in Form von Lösungen, Suspensionen, Cremes, Einreibemulsionen,
Pulvern usw. verabreicht werden. Auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit enthalten die Präparate gewöhnlich
bis zu etwa 0,25 Gewichtsprozent an aktivem Steroid. Wie üblich, kann die genaue Dosis entsprechend
der zu behandelnden Erkrankung variiert werden; in gewissen Fällen, wie z. B. bei Dauertherapie
großer Flächen oder bei der Therapie mit Dauerverbänden, werden Präparate mit etwa 0,01 Gewichts
prozent oder weniger bevorzugt. Selbstverständlich können in geeigneten Präparaten verschiedene andere
therapeutische Mittel, wie Antibiotika, z. B. Neomycin, mitverwendet werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen, verglichen mit den Verbindungen der holländischen
Palentschriften 110 195 und 131 204 sowie der
USA.-Patentschrift 3 211 727, ein höheres Verhältnis von topischer zu thymolytischer Aktivität.
Die erfindungsgemäßen Vorbindungen können chemisch auf verschiedene Weise hergestellt werden. So
wird ein 16ii,17«-Alkylidendioxypregna-4,9(ll)-dien-
21-ol-3,20-dion-21-acetat, das mit Fluor oder Chlor in der 6a-Stellung substituiert ist, oder das entsprechende
-1,4,9(11)-trien-, 4,6,9(11)-trien oder -1,4,6, 9,(1 l)-tetraen z. B. mit Chlor in Pyridin und Chloroform
zur Bildung der entsprechenden 9«,110-Dichlor-Verbindung
chloriert. Die 21-Stellung wird nach einer basischen Hydrolyse der 21-Acetoxygruppe zur
Bildung des Vll/i-Dichlor^l-hydroxy-zwischenproduktes
chloriert, das in das entsprechende 21-Alkyl-
oder -Arylsulfonat, wie 1. B. das Mesylat oderTosylat,
umgewandelt wird; letzteres liefert nach Behandlung mil Lithiumchlorid das am C-6« mit Fluor oder Chlor
substituierte 9«,ll/i,21 -Trichlor- 16«,17«-alkylidendioxypregn-4-en-3,20-dion
oder -- bei Verwendung eines -1,4.9(11) - triens, -4,6,9(11) - iriens oder -1,4.6,
9(1 D-tetracns als Ausgangsmalerial - das entsprechende,
am C-6« mit Fluor bzw. Chlor substituierte 9«. I 1/,',21 - Trichlor - 16.1.17h - alkylidendioxyptegnal,4-dien-3,20-dion.
9«,11,;,21 -Trichlor- 16«,17.<-alky-
lidendioxypregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion oder 9«, 11 (i,
21 -Trichlor-16«, 1 7a-alkylidendioxypregna-1,4,6-trien-3,20-dion.
Ein am C-6a mit Fluor oder Chlor substituiertes 16«, 17a - Alkylidendioxypregna - 4,9( 11) - dien - 20 - ol-3,20
- dion oder entsprechendes -1,4,9(11) - trien, -4,6,9(1 IHrien- oder -1,4,6,9(1 l)-tetraen wird zuerst
nach dem oben beschriebenen 21-Chlorierungsverfahren
in das 21-Chlorderivat umgewandelt, und das
CH2OR
C = O
erhaltene 21-Chlor-4,9(ll)-dien, -1,4,9(1 l)-tnen,
-4,6,9(1 IHrien oder -1,4,6,9(1 l)-tetraen wird selektiv
an den C-9- und C-11-Siellungen zur Bildung des entsprechenden,
am C-6u mit Fluor oder Chlor substituierten 9a, 1 M,21 - Trichlor -16a, 17« - alkylidendioxypregn-4-en-3,20-dions
oder -1,4-diens, -4,6-diens oder -1,4,6-triens chloriert.
Das Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
CH2OR
C=O
Cl,
1) Tosylierung
2) LiCl
(IH)
I)OH"
I)OH"
2) Tosylierung
3) LiCl
Cl1
In den obigen Formeln haben A, B, Z\ Z2 und X die oben angegebene Bedeutung, und R steht entweder für
Wasserstoff oder Acyl, ζ. B. Acetyl, wobei R in der Folge II —>
IV —* I für H steht und in der Folge II -♦ III - ->
I für Acyl steht.
Unter die voiliegende Erfindung fällt das ubige neue Verfahren, das durch das folgende Reaktionsschema zur
Herstellung eines Steroids der Formel I veranschaulicht wird
(V)
(D
Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Steroid der allgemeinen Formel V, in welcher A. B, X, Z1 und Z2 die obengenannte Bedeutung haben
und R1 und R2 jeweils tür Chlor stehen oder R1 und R2 zusammen genommen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
zwischen den C-9- und C-I !-Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einem Alkylsulfonylchlorid
oder Arylsulfonylchlorid zur Bildung des entsprechenden 21-Alkylsulfonal- oder 21-Arylsulfonalderivates
behandelt und
b) das so hergestellte 21-Alkyl- oder 21-Ary!sulfonatderivat
bei erhöhter Temperatur mit Lithiumchlorid in einem aproten, organischen Lösungsmittel
mit einer dielektrischen Konstante über 29 zur Bildung des entsprechenden 21-Chlordenvates
behandelt, vorausgesetzt, daß — wenn R1 und R2 zusammen genommen für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
stehen — das 21-Chlorderivat, d. h. das 21-Chlor- 19(1"-steroidderivat,
weiter mit Chlor in einem inerten halo- ,0 genierten Kohlenwasserstofllösungsmittel und einem
tertiären Aminlösungsmittel zur Einführung der 9f/-Chlor- und 11/i-Chlorgruppen behandelt
wird.
15
Im oben beschriebenen Verfahren werden vorzugsweise in Stufe a) die Verbindungen der Formel V
mit mindestens einem molaren Äquivalent eines Alkylsulfonylchlorids
oder eines Arylsulfonylchlorids behandelt; in Stufe b) die erhaltenen 21-Alkylsulfonat-
oder 21-Arylsulfonatderivate bei erhöhter Temperatur,
vorzugsweise zwischen 100'C und Rückflußtemperatur,
mit mindestens einem molaren Äquivalent Lithiumchlorid in mindestens einem molaren Äquivalent
eines aproten, organischen Lösungsmittels mn einer dielektrischen Konstante über 29, ?.. B. Dimethylformamid
allein oder in Kombination rri't einem organischen Keton, behandelt, und wenn R!
und R2 zusammen genommen für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
stehen, so wird das 21-Chlorderivat mit mindestens einem molaren Äquivalent
Chlor in Chloroform und Pyridin bei ciwaO C behandelt.
Vorzugsweise werden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V, in welcher A und B für Methyl
stehen, X Fluor bedeutet, Z1 und Z2 jeweils für Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen
stehen und R1 und R2 jeweils Chlor bedeuten, oder A und B fur
Methyl stehen. X Fluor bedeutet. Z1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppclbindung
ist, Z2 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung
bedeutet und R1 und R2 jeweils Chlor bedeuten, oder A und B jeweils Methyl
bedeuten. X für Fluor steht. Z1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung
ist. Z2 für eine KohlenstoiT-Kohlenstoff-Doppelbindung
steht und R1 und R2 jeweils Chlor bedeuten, oder A und B jeweils Methyl
bedeuten. X für Fluor steht, Z1 und Z2 jeweils eine Kohlenstoff- Kohlenstoff- Doppelbindung bedeuten
und R1 und R2 jeweils für Chlor stehen, oder A und B jeweils Methyl bedeuten. X fur Chlor steht. Z1 und Z2
jeweils eine Kohlenstoff-KohlenstofT-Einfachbindung bedeuten und R'' und R2 jeweils für Chlor stehen,
oder A und B jeweils Methyl bedeuten, X für Chlor steht, 7} für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
steht, Z2 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbildung
bedeutet und R1 und R2 jeweils für Chlor stehen, oder A und B jeweils für Methyl stehen.
X Chlor bedeutet, Z1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung
ist, Z2 für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
steht und R1 und R2 jeweils Chlor bedeuten, oder A und B jeweils Methyl bedeuten.
X für Fluor oder Chlor steht, Z1 und Z2 jeweils Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen
bedeuten und R1 und R2 zusammen genommen für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
stehen, oder A und B Methyl bedeuten, X für Fluor oder Chlor steht Z1
eine Kohlensloff-KohlenstofT-Einfachbindung bedeutet, Z2 für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
steht und R1 und R2 zusammen genommen eine Kohlenstoff- Kohlenstoff- Doppelbindung bedeuten
eingesetzt.
Typische aprote, organische Lösungsmittel mit einei dielektrischen Konstante über 29 umfassen Dialkylsulfoxyde,
wie Dimethylsulfoxyd usw.; Ν,Ν-Dialkylcarbonsäureamide,
wie N,N- Dimethylformamid Ν,Ν-Dimethylacetamid usw.;Alk-2-ennitrile, wie Pro
pennitril usw.; Alkannitrile, wie Acetonitril usw.; unc
Hexalkylphosphoramide, wie Hexamethylphosphor amid usw. Das erfindungsgemäß bevorzugte aprote
organische Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid
Organische Ketone sind aliphatische und cyclisch« Ketone mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Aceton
2-Butanon, 2-Pentanon, 3-Pentanon, 2-Hexanon 2-Heptanon, 4-Decanon, Cyclopentanon, Cyclohexa
non usw., wobei Aceton bevorzugt wird.
Typische inerte, halogenierte Kohlenwasserstoff lösungsmittel, die in der letzten Stufe verwendet wer
den, umfassen Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Di chlorbenzol, Dichloräthan usw.; und typische tertiär»
Aminlösungsmittel sind z. B. Pyridin, Triäthylamin Chinolin usw.; die Chlorbehandlungsstufe erfolg
vorzugsweise in Chloroform und Pyridin.
Besonders bevorzugte, erfindungsgemäße Verbin
düngen umfassen:
6«-Fluor-9a, 11 /J,21 -trichlor-16«, 17a-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion,
6«-Fluor-9«, 11/3,21 -trichlor-16u, 17,/-isopropylidendioxypi£gna-l,4-dien-3,20-dion,
l^^rihlon
l^^rihlon
propylidendioxypregna-4,6-dien-3,20-dion,
6a-Fluor-9a, 11 /3,21 -trichlor-16a. 17a-iso-
6a-Fluor-9a, 11 /3,21 -trichlor-16a. 17a-iso-
propylidendioxypregna-1,4,6-trien-3,20-dion, 6a,9d, 11 fi,21 -Tetrachlor-16«, 17«-isopropyliden-
dioxypregn-4-en-3,20-dion,
6α,9α, 11 />',21 -Tetrachl or-16a, 17u-isopropyliden-
6α,9α, 11 />',21 -Tetrachl or-16a, 17u-isopropyliden-
dioxypregna-1,4-dien-3,20-dion,
6(i,9«,l 1 ß,2\ -Tetrachlor-16«,17a-isopropyliden-
6(i,9«,l 1 ß,2\ -Tetrachlor-16«,17a-isopropyliden-
dioxypregna-4,6-dien-3,20-dion und
6a,9n, 11 ß,21 -Tetrachlor-16«, 17a-isopropyliden-
6a,9n, 11 ß,21 -Tetrachlor-16«, 17a-isopropyliden-
dioxypregna-l,4,6-trien-3.20-dion und die
16rz,l 7fj-Cyclopentylidendioxy- und
16(i,l 7«-Cyclohexylidendioxy-derivate derselben.
16rz,l 7fj-Cyclopentylidendioxy- und
16(i,l 7«-Cyclohexylidendioxy-derivate derselben.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vor liegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
A. 19 g 6(i - Fluor - 16a, 17a - isopropylidendioxy
21 - acetoxypregna -1,4,9( H)- trien - 3,20 - dion wurdei
in 152 ecm Methanol suspendiert, denen 475 m]
Natrium in 38 ecm Methanol zugegeben wordei waren. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minute!
bei etwa 20 bis 25° C gerührt und dann mit Essigsäur neutralisiert. Nach Eindampfen zur Trockne wurd
der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und dies Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfa
getrocknet und konzentriert. Die Zugabe von Metha nol zum Konzentrat und die anschließende weiter
Konzentration ergab eine Aufschlämmung, die filtrier wurde. Der so gesammelte Feststoff wurde mit kalten
Methanol gewaschen und getrocknet und ergab 14,2 6a - Fluor - 16a,17a - isopropylidendioxypregna
l,4,9(iI)-trien-21-öl-3,20-dion mit einem F. voi
245°C(u. Zers.);[a]r +24°.
B. Zu einer gekühlten Lösung aus 3,4 g 6«-Fluor-16«,
17a - isopropylidendioxypregna - 1,4,9(11) - trien-21-ol-3,20-dion
in 20 ecm einer 9:1-Mischung aus Chloroform und Pyridin wurden in kleinen Anteilen
1,4 g Tosylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 14 Stunden bei 0°C stehengelassen und dann
mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Chloroform wurde
unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Aceton gelöst. Die Acetonlösung wurde
zu einer zum Rückfluß erhitzten Suspension aus 10 g Lithiumchlorid in 50 ecm Dimethylformamid zugegeben.
Nach 5stündigem Erhitzen zum Rückfluß wurde die Mischung abgekühlt und in Wasser gegossen.
Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton und Hexan umkristallisiert; so
erhielt man 6«-Fluor- 16«,17«-isopropylidendioxy-21
-chlorpregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dion.
C. 5 g 6u - Fluor - 16α,17α - isopropylidendioxy-21-chlorpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion
wurden in 50 ecm Chloroform, die 5 ecm Pyridin enthielten,
gelöst. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 0"C gehalten, wobei ein Chlorstrom hindurchgeleitet wurde.
Dann wurde sie in eine 10%ige wäßrige Schwefelsäurelösung gegossen und die organische Schicht abgetrennt.
Diese Schicht wurde mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser neutral gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 4,9 g 6f<-Fluor-9a,l l/i,21-trichlor
-16«, 1 /« - isopropylidendioxypregna -1,4 - dien-3,20-dion.
F. 247 bis 249° C.
In ähnlicher Weise wurden 6u-Fluor-9«,l l/f-21-lrichlor
- 16«, 17« - isopropylidendioxypregn - 4 - en 3,20-dion,
F. 246°C. und 6«,9«, 11^,21-Tetrachlor-16(1,17«
- isopropylidendioxypregna - 1,4,6 - tricn-3,20 - dion. F. 220 bis 22PC, hergestellt aus
6« - Fluor -16«, 17« - isopropylidendioxy - 21 - acetoxypregna
- 4,9(11) - dien - 3,20 - dion und 6a - Chlor-16«,
17« - isopropylendioxy - 21 - acetoxypregna-1,4,6,9(
11 )-tetiraen-3,20-dion.
Wurde 6« - Fluor - 16«, 17« - isopropylidendioxy-21
- acetopregna -1,4,9(11)- trien -3,20-dion dem Verfahren
von Teil C von Beispiel 1 unterworfen, so erhielt man 6a - Fluor - 9a, 1 \fi - dichlor - 16«, 17a - isopropylidendioxy-21
-acetoxypregna-1,4-dien-3,20-dioa Diese Verbindung wurde dann nach dem Verfahren
von Teil A und B von Beispiel 1 behandelt und ergab 6« - Fluor - 9a, 11 /f,21 - trichlor -16a, 17« - isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
das in allen physikalischen Eigenschaften mit dem gemäß der Reaktionsfolge von Beispiel 1 erhaltenen Material identisch war,
in etwa der gleichen Ausbeute wie im Beispiel 1.
In ähnlicher Weise wurde 6<£-Fluor-9«,ll/i,21-trichlor-16a,l
7a-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion aus ,6« - Fl uor -16«, 17a - isopropylidendioxy - 21 - acetoxypregna
- 4,9(11)-dien - 3,20 - dion und 6«,9«,ll/i,
21 - tetrachlor - 16a, 17« - isopropylidendioxypregna-1,4,6
- trien - 3,20 - dion aus 6«-Chlor- 16«,17«-isopropylidendioxy
- 21 - acetoxypregna - 1,4,6,9(1 l)-tetraen-3,20-dion hergestellt, und zwar in etwa den
gleichen Ausbeuten wie im Beispiel 1.
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch in Stufe B nach Zugabe der Acetonlösung zur zum Rückfluß
erhitzten Suspension aus 10 g Lithiumchlorid in 50 ecm Dimethylformamid eine weitere halbe Stunde
zum Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt und in Wasser gegossen, wodurch
man praktisch dieselben Ergebnisse und Ausbeuten wie im Beispiel 1 erhielt.
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch in Stufe B nach Zugabe der Acetonlösung zu einer Suspension
aus 10 g Lithiumchlorid in 50 ecm Dimethylformamid aur 1500C erhitzt und 10 Stunden auf dieser Temperatur
gehalten wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt und in Wasser gegossen, wodurch man praktisch
dieselben Ergebnisse und Ausbeuten wie im Beispiel 1 erhielt.
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei in Stufe B nach Zugabe der Acetonlösung zu einer Suspension aus
10 g Lithiumchlorid in 50 ecm Dimethylformamid auf 1000C erhitzt und 18 Stunden auf dieser Temperatur
gehalten wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt und in Wasser gegossen, wodurch man praktisch dieselben
Ergebnisse und Ausbeuten wie im Beispiel 1 erhielt.
Teil B von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Dimethylsulfoxyd an Stelle von Dimethylformamid
wiederholt; dabei wurden dieselben Ergebnisse erzielt.
Teil B von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch der Rückstand nicht in Aceton, sondern in 100 ecm
Dimethylformamid gelöst wurde; und die erhaltene Dimethylformamidlösung wurde mit einer Suspension
aus 10 g Lithiumchlorid in 50 ecm Dimethylformamid
zum Ruckfluß erhitzt. Es wurden praktisch dieselben Ergebnisse erzielt.
75 mg 6« - Fluor - 9«, 11,1,21 - trichlor -16«, 17« - isopropylidendioxypregna
-1,4 - dien - 3,20 - dion wurden unter Rühren bei 8O0C in 39,38 g Propylenglykol gelost.
Dann wurde unter Rühren eine nitrierte Schmelze aus 75 g Stearinsäure, 39 g Salbengrundlage (bekannt
unter dem Handeisnamen »Span 60«), 7,5 g Salbengrundlage (bekannt unter dem Handelsnamen
»bpan 80«), 21 g Salbengrundlage (bekannt unter dem Handelsnahmen »Tween 60«) und 375 mg Konservierungemittel
(bekannt unter dem Handelsnamen Propylparaben) zugefügt, worauf eine Lösung aus
1,35 g Konservierungsmittel (bekannt unter dem Handelsnamen Melhylparaben) in 555 g sterilem deionisiertem
Wasser zugegeben wurde. Die Mischung wurde unter Ruhren auf eine Temperatur von 25 bis 300C
*i™en Selassen<
wobei eine Verfestigung bei etwa
50 C eintrat. Unter Rühren wurde langsam eine Lösung aus 75 mg wasserfreier Zitronensäure in 15 5 g
sterilem, deionisiertem Wasser zugegeben Das Gewicht dieser Mischung wurde dann mit sterilem,
deionisiertem Wasser auf 75Og eingestellt, wodurch man eine 0,01 %ige Creme erhielt, die zur Dauertherapie
und fur abschließende Verbände bei verschiedenen
Dermatosen geeignet ist.
Durch Verwendung von 187,5 mg des Steroids im obigen Verfahren erhielt man eine zur Hilfstherapie
«««£?*" Oder chronische Dermatosen geeignete,
0,025%ige Creme.
Beispie! 9
25 mg 6«,9«,1 l/i,21 -Tetrachlor- 16u,17«-isopropylidendioxypregna
- 1,4 - dien - 3,20 - dion, das in einer Kugelmühle auf eine Teilchengröße unter 10 Mikron
vermählen worden war, und 575 mg Neomycinsulfat — in ähnlicher Weise mikronisiert — wurden zu 3,4 g
weißem Petrolatum, USP, zugegeben, das bei einer Temperatur von 50 bis 55° C geschmolzen worden
war. Diese Mischung wurde gründlich gemischt und durch eine Eppenback-Kolloidmühle geleitet. Die ι ο
Mühle wurde dann mit 96 g geschmolzenem, weißem Petrolatum gespült, die in vier Anteile geteilt wurden.
Diese Waschlösungen wurden mit der Hauptmischung vereinigt und die gesamte Masse gerührt, bis sie Zimmertemperatur
erreicht hatte. Die erhaltene, 0,05%ige Milch eignete sich zur Behandlung entzündlicher,
durch Infektion komplizierter Dermatosen, wo eine Gleit- oder Schmierwirkung erwünscht ist.
95 ecm Propylenglykol, USP, wurden 20 Minuten auf 900C erhitzt und dann auf 6O0C abgekühlt. In
dieser Flüssigkeit wurden unter Rühren 10 mg 6a - Fluor - 9«, 11 ß,21 - trichlor -16a, 17a - isopropylidendioxypregna
- 1,4,6 - trien - 3,20 - dion und 10 mg wasserfreie Zitronensäure, USP, gelöst. Das Volumen
der erhaltenen Lösung wurde mit weiterern Propylenglykol auf insgesamt 100 ecm eingestellt und auf
Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die erhaltene, 0,01 %ige Lösung kann zur Behandlung entzündlicher
Dermatosen an intertriginösen oder behaarten Stellen verwendet werden.
Claims (14)
1. 9«,1 ϊ /ί,21 -Trichlorsteroide der allgemeinen
Formel
CH2 — Cl
C = O
CH, — Cl
C=-O
(D
ίο
in welcher A und Bjeweils Wasserstoff oder niedrig Alkyl bedeuten oder A und B, zusammen genommen,
für Tetramethylen oder Pentamethylen stehen, Z1 für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung
oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht, Z2 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung
oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
bedeutet und X für Fluor oder Chlor steht.
2. 6«-Fluor-9«,ll/i,21 -trichlor- 16a,17a-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion.
3. 6<t-Fluor-9a, 11/i,21 - trichlor-16a, 17(i-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion.
4. 6<i,9a,\\ß,2l -Tetrachlor- loa^a-isopropylidendioxypregna-1,4,6-t.rien-3,20-dion.
5. Verfahren zur Herstellung von 9«,11/V,21-Trichlorsteroiden
der allgemeinen Formel
40
45
55
in welcher A und B jeweils für Wasserstoff oder niedrig Alkyl stehen; oder A und B bedeuten, zusammen
genommen, Tetramethylen oder Pentamethylen, Z1 ist eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung
oder eine Kohlenstoff-Kohlenstofi-Doppelbindung, Z2 steht für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung
oder eine Kohlen- 6s stoff-Kohlenstoff-Doppclbindung: und X bedeutet
Fluor oder Chlor, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Steroid der allgemeinen Formel: CH2OH
R1
f/
(V)
in weicher A, B, X, Z1 und Z2 die oben angegebene
Bedeutung haben und R1 und R: jeweils für Chlor stehen, oder R1 und R2
zusammen genommen, bedeuten eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen den C-9- und C-Il-Kohlenstoffatomen, mil
einem Alkylsulfonylchlorid oder einem Arylsulfonylchlorid zur Bildung des entsprechenden
21-Alkylsulfonat- oder 21-Arylsulfonatderivates
behandelt und
b) das so erhaltene 21-Alkylsulfonat- odei 21-Arylsulfonatderivat bei erhöhter Temperatur
mit Lithiumchlorid in einem aproten organischen Lösungsmittel mit einer dielektrischen
Konstante über 29 zur Bildung de; 21· Chlorderivates behandelt, vorausgesetzt
daß — wenn R1 und R2, zusammen genommen.
Tür eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen — das 21-Chlorderivat weiter
mit Chlor in einem inerten, halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel und einem
tertiären Aminlösungsmittel behandelt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe a) das Steroid der Formel V
mit mindestens einem molaren Äquivalent eines Alkylsulfonylchlorids oder eines Arylsulfonylchlorids
behandelt wird; in Stufe b) das 21-Alkylsulfonat- oder 21-Arylsulfonatderivat mit mindestens
einem molaren Äquivalent Lithiumchlorid in mindestens einem molaren Äquivalent Dimethylformamid,
allein oder in Kombination mit einem organischen Keton, zum Rückfluß erhitzt wird und,
wenn R1. und R2 zusammen genommen für eine Kohlenstoff- Kohlenstoff- Doppelbindung stehen,
das 21 -Chlorderivat mit mindestens einem molaren Äquivalent Chlor in Chloroform und Pyridin bei
etwa 0°C behandelt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der
allgemeinen Formel V einsetzt, in der A und B jeweils Methyl bedeuten;X für Fluor steht, Z.1 eine
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung ist; Z2 für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
steht und R1 und R2 jeweils Chlor bedeuten.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der
allgemeinen Formel V einsetzt, in der A und H jeweils Methyl bedeuten; X für Fluor steht; Z1 und 7:
jeweils eine Kohlensiofl'-Kohlensioff-Doppelhmdung
bedeuten und R' und R2 jeweils für Chlor stehen.
i 917
9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der
allgemeinen Formel V einsetzt, in der A und B jweils Methyl bedeuten; X für Chlor steht; Z1
und Z2 jeweils eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung bedeuten und R1 und R2 jeweils fü,-Chlor
stehen.
10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V einsetzt, in der A und B
jeweils Methyl bedeuten, X für Chlor steht; Z1 für eine Kohlenstoff- Kohlenstoff- Doppelbindung
steht; Z2 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung bedeutet und R1 und R2 jeweils für Chlor
stehen.
11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V einsetzt, in der A und B
jeweils Tür Methyl stehen; X Chlor bedeutet; Z1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung ist;
Z2 für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht und R1 und R2 jeweils Chlor bedeuten.
12. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V einsetzt, in der A und B jeweils
Methyl bedeuten; X für Fluor steht; Z1 und Z2 jeweils Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen
bedeuten und R1 und R2 zusammen genommen für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
stehen.
13. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V einsetzt, in der A und B
Methyl bedeuten; X für Fluor steht; Z1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung
bedeutet, Z" für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
steht und R1 und R2 zusammen genommen eine K ohlenstoff- Kohlenstoff- Doppelbindung bedeuten.
14. Phaimazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet,
daß es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff neben einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger enthält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72327468A | 1968-04-22 | 1968-04-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1917082A1 DE1917082A1 (de) | 1969-11-06 |
| DE1917082B2 DE1917082B2 (de) | 1973-08-30 |
| DE1917082C3 true DE1917082C3 (de) | 1974-08-15 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE1917082A Expired DE1917082C3 (de) | 1968-04-22 | 1969-04-02 | Neue 9alpha, llbeta, 21-Trichlorsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltendes Präparat |
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| US3211727A (en) * | 1964-02-12 | 1965-10-12 | American Cyanamid Co | 9, 11, 21-trichloro-16alpha, 17alpha-isopropylidene steroids of the pregnane series |
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- 1969-04-21 FR FR6912460A patent/FR2007491A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |