DE1493072C

DE1493072C - Neue 3 (omega Halogenalkoxy) 6 formyl Delta hoch 3,5 pregnadienverbindungen

Info

Publication number: DE1493072C
Authority: DE
Inventors: Bruno Patelli Bianca Sciaky Robert Facciano Franca Mai land Camenno (Italien) C07c 169 34
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Publication date: 1972-06-08

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue entzündungshemmende Steroidverbindungen der folgenden allgemeinen Strukturformel I:

CH₇OOCCH,

R'"O

(I)

COH

worin R' = O oder (a-H, /S-OH) ist, X = a-0H, Y = H oder a-0H und X und Y die Gruppe

-O

CH,

20

bilden; Z = F oder Cl ist, und R"'=.T-A ist, wobei T ein Fluor-, Chlor-, Bromatom und A einen unverzweigten Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, ausgenommen

R'" = Cl - CH, - CH, -.

30

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu.

Alle Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I weisen eine hohe entzündungshemmende Wirkung auf und sind deshalb in der Therapie bei Menschen und Tieren vorteilhaft anwendbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II · 40-

Chloroform, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die resultierende Lösung wird mit einem Formamid, wie einem Dialkylformamid, z. B. Dimethylformamid, Diäthylformamid, Methyläthylformamid oder einem Alkylarylformamid, wie z. B. Methylphenylformamid, oder einem cyclischen Formamid, dessen Stickstoffatom einem Ring angehört, wie Formylpiperidin, in Gegenwart eines Chlorierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid, Phosgen, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder deren Analogen umgesetzt. Das verwendete Formamid kann der steroidhaltigen Lösung entweder direkt oder in Mischung mit einem der oben angeführten organischen chlorhaltigen Lösungsmittel zugegeben werden. Diese Umsetzung wird bei Raumtemperatur während 1 bis 5 Stunden durchgeführt.

Hierauf wird das entstandene Reaktionsgemisch einer alkalischen Hydrolyse, vorzugsweise mit einer wäßrigen Natriumacetatlösung, unterworfen, und die so erhaltenen Produkte werden in an sich bekannter Weise durch Extrahieren mit einem Lösungsmittel und darauffolgende Reinigung, vorzugsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, isoliert.

Die erfindungsgemäßen Produkte weisen eine hohe entzündungshemmende, antirheumatische und antiallergische Wirkung auf, zeigen keine Nebeneffekte und können deshalb in der Human- und Veterinärtherapie vorteilhaft angewendet werden.

Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen neuen Produkte wurde gemäß der vonR ο b e r t, A. und Mitarbeitern (Acta Endocrinol. 25, 1957, S. 105 bis 112) beschriebenen Methode an weißen Ratten bestimmt. Die Produkte wurden nur einmal auf lokalem (Selye pouch) oder systemischem Wege an 8 bis 10 Tiergruppen verabreicht.

In der folgenden Tabelle wird die mittlere wirksame 50 Dosis (ED₅₀) angeführt, d. h. die in mg ausgedrückte Dosis, die die Sekretion der Entzündung im Vergleich zu der des Hydrocortisonacetats um 50% vermindert.

R'"O

45

(Π)

Tabelle

worin R, R', R'", X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden in einem organischen chlorhaltigen Lösungsmittel gelöst, mit einem Formamid, insbesondere einem Dialkylformamid, Alkylarylformamid oder cyclischen! Formamid, dessen Stickstoffatom einem Ring angehört, in Gegenwart eines Chlorierungsmittels, insbesondere Phosphoroxychlorid, Phosgen, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, bei Raumtemperatur umsetzt, worauf nach einer schwach alkalischen_HyxirQ]yse des Reaktionsgemisches die erhaltenen Verbiruiungen in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt Werden.

Im einzelnen wird das Verfahren folgendermaßen durchgeführt.

Das Ausgangssteroid wird in einem organischen chlorhaltigen Lösungsmittel, wie Trichloräthylen,

Verbindungen	ED₅₀ auf lokalem Wege	(mg) auf systemischem . Wege
Hydrocortisonacetat 3-(2'-Bromäthoxy)-6-formyl- 9 a-fluor-3,5-pregnadien- 17a,21-diol-ll,20-dion- 21-acetat ■ 3-(2'-Fluoräthoxy)-6-formyl- 9 a-fluor-3,5-pregnadien- 17a,21-diol-ll,20-dion- 21-acetat 3-(2'-Fluoräthoxy)-6-formyl- 9 a-fluor-3,5-pregnadien- ll/S,16a,17a,21-tetrol- 20-on-16 α, 17 α-acetonid- 21-acetat 3-(4'-Chlorbutoxy)-6-formyl- \ 9 a-fluor-3,5-pregnadien- 17a,21-diol-ll,20-dion- 21-acetat	0,680 0,0038 0,025 0,013 0,0041	3,75 0,160 0,155 0,260 . 0,210

Fortsetzung	ED₅₀	(mg)
	auf lokalem Wege	auf systemischem Wege
Verbindungen
3-(2',3'-Dichlorpropoxy)-
6-formyl-9 a-fluor-3,5-pre-
gnadien-17 a,21-diol-	0,0038	> 0,100
ll,20-dion-21-acetat
3-(4'-Chlorbutoxy)-6-formyl-
9 a-chlor-3,5-pregnadien-
11 /3,170,21-11101-20-On-	0,020	> 0,300
21-acetat
3-(2'-Bromäthoxy)-6-formyl-
9 a-chlor-3,5-pregnadien-	0,015	> 0,300
21-acetat

Die klinischen Indikationen sind vorzugsweise: Hautkrankheiten, Ekzeme, Schuppenflechte, Nesselsucht, allergische Syndrome, rheumatische Arthritis, Gelenkrheumatismus, Gicht, Nephropathie, Bindehautentzündung, Ophthalmic, Gelenkhautentzündung, Schockzustände.

Die therapeutischen Anwendungen in der Veterinärtherapie sind vorzugsweise: Gelenkrheumatismus, allergische Hautkrankheiten, Ekzeme, Nesselsucht, allgemeines Jucken, Schockzustand, Gelenkhautentzündung, Sehnenscheidenentzündung, asthmatische und akute Bronchitis, Bindehautentzündung, Hornhautentzündung.

Die Produkte der vorliegenden Erfindung können auf parenteralem, oralem oder topischem Wege verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

3-(2'-Bromäthoxy)-6-formyl-9 a-fluor-Λ³ ·⁵ -pregnadien-17a,21-diol-ll,20-dion-21-acetat

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden zu einer Suspension von 1 g 9<z-Fluor-cortison-21-acetat (J. Am. Chem. Soc, 76, 1954, S. 1455) in 5 ml wasserfreiem Dioxan, 1 g /S-Bromäthyl-orthoformiat und eine Mischung von 0,04 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 0,7 ml wasserfreiem Dioxan zugefügt. Die Suspension wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der so erhaltenen grün-braunen Lösung werden 0,2 ml Pyridin zugesetzt, und die Lösung wird mit Wasser verdünnt. Die Suspension wird mit Äthylacetat extrahiert, die organischen Auszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein gelbes öl erhalten wird, das durch Zusatz von Äthyläther-Petroläther kristallisiert. Man erhält 0,87 g 3-(2'-Bromäthoxy)-9a-fluor-zl³'⁵-pregnadien-17a,21-diol-l l,20-dion-21-acetat.

Zu einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von 3 ml Trichloräthylen und 0,35 ml Dimethylformamid werden 0,35 ml POCl₃ zugesetzt, und die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter stetigem Rühren werden 0,67 g 3 - (2' - Bromäthoxy)- 9 a- fluor - Δ ³ ·⁵ - pregnadien -17 a,21 - diol -11,20 - dion-21-acetat, 1,4 ml Dimethylformamid und 1,5. ml Trichloräthylen zugefügt. Man ■ rührt dann 4 Stunden bei Raumtemperatur. Der auf 0°C abgekühlten Lösung werden 0,7 g Natriumacetat in 3 ml Wasser zugefügt, worauf die Lösung 30 Minuten gerührt wird.

Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Auszüge werden mit Wasser, 10%iger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Dann wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 0,580 g gelbes festes Produkt erhalten werden, das aus Aceton-Petroläther umkristallisiert, 0,250 g Endprodukt ergibt, Fp. = 238 bis 243⁰C.

Die analytische Probe schmilzt bei 240 bis 243° C (unter Zersetzung).

λ ££^sOH 225, 330 ταμ, ε = 9900, 15 700.^

Beispiel2 ,

3-(2'-Fluoräthoxy)-6-formyl-9a-fluor-#^>s-pregnadien-17a,21-diol-l l,20-dion-21-acetat

Das . Ausgangsprodukt 3 - (2' - Fluoräthoxy)- 9 a- fluor - zl³·⁵ - pregnadien - 17a,21 - diol -11,20 - dion-21-acetat (Fp. = 84 bis 87° C) wird aus 9a-Fluorcortison-21-acetat hergestellt, indem man wie im Beispiel 1 vorgeht und j9-Fluoräthyl-orthoforrniat an Stelle von ß-Bromäthyl-orthoformiat verwendet.

Zu einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von 4,4 ml Trichloräthylen und 0,55 ml Dimethylformamid werden 0,55 ml POCl₃ zugefügt, und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Immer noch unter Rühren werden 1,09 g 3-(2'-Fluoräthoxy)-9 a-fluor-zl³'⁵-pregnadien-17a,21-diol-l 1,20-dion-21-acetat in 20 ml Trichloräthylen und 0,1 ml Pyridin zugefügt. Die Lösung wird dann weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 0⁰C werden der Lösung 1,1g Natriumacetat in 3,5 ml Wasser zugesetzt, und es wird weitere 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und dann wie im Beispiel 1 bearbeitet, wobei 1,1 g festes Produkt erhalten wird, das aus Aceton— Petroläther umkristallisiert wird.
Die analytische Probe schmilzt bei 235 bis 238° C. λ££^5θΗ220, 324 ηΐμ, ε = 10 900, 16 300. ·

Beispiel3

3-(4'-Chlorbutoxy)-6-formyl-9a-fluor-zl^3>5-pregnadien-17a,21-diol-ll,20-dion-21-acetat

Das Ausgangsprodukt 3 - (4' - Chlorbutoxy)-9 α -fluor - Λ³-⁵ - pregnadien - 17α,21 - diol -11,20 - dion-21-acetat wird aus 9a-Fluorcortison-21-acetat und 4-Chlorbutyl-orthoformiat in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 hergestellt.

Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 4 ml Trichloräthylen und 0,5 ml Dimethylformamid werden 0,5 ml POCl₃ zugefügt, und das Ganze wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter stetigern Rühren werden 1,46 g 3 - (4'- Chlorbutoxy)-9 α - fluor - Δ³·⁵ - pregnadien - 17α,21 - diol -11,20 - dion-21-acetat, 2 ml Dimethylformamid und 5 ml Trichloräthylen zugefügt. Die Lösung- wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Hierauf werden 0,5 g Natriumacetat in 5 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und wie im Beispiel 1 bearbeitet, wobei 0,5 g eines Produktes erhalten

werden, das bei 195 bis 200° C schmilzt. Die analytische Probe schmilzt bei 203 bis 260⁰C.

/. S₁H₅OH 222 mm ε = 12 300, /. S^OH 328 πΐμ, F = 16 600.

[ayo = 46,4° (c = in Chloroform).

Beispiel 4

Δ ³ ·⁵ -pregnadien-17 a,21 -diol-11,20-dion-21 -acetat

Das S-^'^'-Dichlorpropoxy^a-fiuor-.d^-pregna- ίο

a^l-diol-ll^O-dion^l-acetat wird in üblicher Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 2,3-Dichlorpropylorthoformiat hergestellt.

Zu einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von 16 ml Trichloräthylen und 2 ml Dimethylformamid werden 2 ml P OCl₃ zugesetzt, es wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter stetigem Rühren werden 4,17 g 3-(2',3'-Dichlorpropoxy-9a-fluor- Δ³·⁵ -pregnadien-17 a,21 - diol-11,20 -dion- 21 -acetat, 8 ml Trichloräthylen und 8 ml Dimethylformamid zugefügt. ·

Die Lösung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird sie auf 0⁰C abgekühlt und mit einer Lösung.von 4 g Natriumacetat in 12 ml Wasser versetzt. Die-Lösung wird 30 Minuten gerührt und dann mit Wasser verdünnt, woraufhin man wie im Beispiel 1 vorgeht.

Das nach Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther erhaltene Produkt schmilzt bei 209 bis 215° C. Die analytische Probe schmilzt bei 215 bis 218° C. ;;?-iü ä*^OH 220, 324 πΐμ, ε = 13 400, 18 500.

Bei spiel 5

3-(2'-Fluoräthoxy)-6-formyl-9a,l 1 /S-dichlor-/I³ⁱ⁵-pregnadien-17a,21-diol-20-on-21-acetat

Man stellt den Ausgangsenoläther 3-(2'-Fluoräthoxy)-9a,l 1 /3-dichlor-^^3>s-pregnadien-17a,21-diol-20-on-21 -acetat aus /3-Fluoräthyl-orthoformiat und aus 1,25 g 9a,llß-Dichlor-zl⁴-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat. in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben her (J. Am. Chem. Soc, 82, 1960, S. 4005).. Das rohe Produkt wird als solches für die folgende Reaktionsstufe verwendet.

Zu einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von 1,25 ml Trichloräthylen und 1,5 ml Dimethylformamid werden 0,75 ml POCl₃ zugefügt, und es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter stetigem Rühren wird der rohe obige Enoläther, in 14 ml Trichloräthylen gelöst, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 0⁰C abgekühlt, mit einer Lösung von 1,6 g Natriumacetat in 25 ml Wasser versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Auszüge werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton— Petroläther umkristallisiert. Man erhält 0,400 g Produkt, das bei 224 bis 226° C schmilzt.

/. S²ax^sOH220 und 330 ΐημ, ε = 11 700, 17 900.

Durch weiteres Umkristallisieren erhält man die analytische Probe, die bei 227 bis 229° C schmilzt.

Beispiel 6

3-(2'-Fluoräthoxy)-6-formyl-9 a-fluor-zl³'⁵-pregnadien-11 ftlo^na^l-tetrol^O-on-l^n-acetonid^l-acetat

Man stellt den Ausgangsenoläther 3-(2'-Fluoräthoxy) - 9a - fluor - Δ³'⁵ - pregnadien - 11 β,ΐβα,ίϊά, 21 -tetrol^O-on-^n-acetonid^l-acetat aus 1 g 9 α-Fluor- /1⁴-pregnen-11 /3,16 a,17 a,21 -tetrol-S^O-dion-16,17-acetonid-21-acetat in ähnlicher Weise wie in den vorigen Beispielen beschrieben her (J. Am. Chem. Soc. 83, 1961, S. 2586), wobei 0,750 g Produkt erhalten werden, das bei 185 bis 187° C schmilzt und als solches, für die folgende. Reaktionsstufe verwendet wird.

Zu einer auf 0° C abgekühlten Lösung von 4 ml Chloroform und 0,25 ml Dimethylformamid werden 0,25 ml POCl₃ zugesetzt, worauf dann 0,500 g des obengenannten rohen Enoläthers zugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 0,5 g Natriumacetat in 2 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Auszug mit Wasser, mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand, unter Zusatz von Äthyläther—Petroläther, kristallisieren 0,2 g 3-(2'-Fluoräthoxy)-6-formyl~9a-fluor-^³'⁵-pregnadien - 11/3,16α,17α,21 - tetrol - 16,17 - acetonid-21-acetat aus, das bei 215 bis 217° C schmilzt.

/.^^OH216, 324 mμ, ρ = 10060 und 16400.

3-(4'-Chlorbutoxy)-6-formyl-9 α-chlor-«d^3>5-pregnadien -11 β,Πα,ΙΪ - triol - 20 - on - 21 - acetat, das bei 200 bis 203° C schmilzt λ ££>^OH 217, 328 ηΐμ.

3-(2'-Bromäthoxy)-6-formyl-9 α-chlor-J^3>5-pregnadien-ll/S,17a,21-triol-20-on-21-acetat, das bei 210 bis 215° C schmilzt.

/ ^x'⁰" 217, 326 πΐμ, ε = 12 300, 17 200.

Claims

Patentanspruch:

3-(ai-Halogenalkoxy)-6-formyl-/d³ⁱ⁵-pregnadienverbindungen der folgenden allgemeinen Formel

R'"O

R'

CHO

worin R' = O oder (a-H, /S-OH) ist, X = a-OH, Y = H oder a-OH und X und Y die Gruppe

— O CH₃

/ \
-- O CH.

bilden, Z = F oder Cl ist und R'" = T —A, wobei T ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und A einen un verzweigten Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, ausgenommen , ·

R'" = Ci-CH₇-CH,-. '.'-.V;;