DE1618993C - Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Chloräthylthio)-6-formyl-steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Chloräthylthio)-6-formyl-steroidenInfo
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Description
1 6 1 S 993 KJ
1 2
Die vorliegende Rrlindung betrifft ein Verfahren Das erlindungsncmäße Verfahren kann durch da*
zur Herstellung von neuen Verbindungen der all- nachstehende Schema veranschaulicht werden:
gemeinen Formel
CILX
CO
R"
CiLX
CO
- R'
CICIUCILS
CHO
worin
R (H. ^i-OH) oder Ketosauerstoff,
R' «-OH.
R' «-OH.
R" H1. ΐΗ,η-ΟΗ) oder (H, «-CH,) bedeutet und
R' und R" auch
... Ov ,CH,
sein können, und worin
X H odei OY bedeutet, wobei Y den Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit
1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen eine gute entzündungshemmende Aktivität
bei lokaler Anwendung auf und sind daher in der Therapie sehr nützlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß das entsprechende 3 - Keto-4-pregnen der allgemeinen Formel
CH2X
CO
R'
R"
worin R, R', R" und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
und in Anwesenheit eines Säurekaialysators bei Siedetemperatur des Lösungsmittels mit
/f-Chloräthylmcrcaptan umgesetzt wird und das erhaltene
3-(2'-Chloräthylthio)-3,5-pregnadien, in an sich bekannter Weise gelöst in einem organischen
Lösungsmittel, mit einem Formamid und einem Chlorierungsmittel, bei einer Temperatur von O bis
300C nach Vi Ismeier umgesetzt und das so
erhaltene Produkt nach milder alkalischer Hydrolyse der Reaktionsmischung abgetrennt und gegebenen- fts
Falls erhaltene 21-Acyloxyverbinclungen in an sich
bekannter Weise in die 21-Hydroxyverbindungen f werden.
CH,X
ClCH,CH2S
CH2X
CO
ClCH2CH2S
CHO
III
III
Im einzelnen besteht das erfindungsgemäße Verfahren darin, daß das Ausgangsmaterial 3-Keto-4-prcgnen
der Formel I mit /i-Chloräthylmercaptan
in Lösung eines geeigneten organischen Lösungsmittels und in Anwesenheit eines Säurekatalysators,
wie Pyridinhydrochlorid oder -sulfat, p-Toluolsulfon-
oder Schwefelsäure, umgesetzt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in wasserfreier Atmosphäre bei
Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 10 bis 30 Stunden durchgeführt.
Aus der Reaktionsmischung wird nach an sich bekannten Verfahrensweisen das 3-(2'-Chloräthylthio)-3,5-pregnadien
der Formel II abgetrennt und danach in einem Chlor enthaltenden organischen Lösungsmittel, wie Trichloräthylen, Chloroform, Dichloräthan,
Tetrachlorkohlenstoff oder Formamid, gelost. Die erhaltene Lösung wird mit einem Formamid,
wie einem Dialkylformamid, z. B, Dimethylformamid oder Methyläthylformamid, einem Alkylarylformamid.
z. B. Methylphenylformamid, oder
618
eiium cyclischen Formamid, in dem das Slickstoli-
-AIi>m ein Teil des Rings ist, /.. B. Formylpiperidin,
Uiul einem Chlorierungsmittel, wie Phosphoroxy-Chlorici.
Phosgen, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und ihre Analogen, umgesetzt. Das verwendete s
formamid kann der Lösung des Steroids direkt oder in Lösung in einem Chlor enthaltenden organischen
1 .isungsmitlel, vorzugsweise in einem der oben ermahnten,
zugesetzt werden.
nie Reaktion findet in einem Temperaturbereich ».in 0 bis 300C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
ν. ahrend 1 bis 5 Stunden statt.
nie erhaltene Reaktionsmischung wird einer milden ,Ikalischen Hydrolyse unterworfen, vorzugsweise mit
cliier wässerigen Lösung von Natriumacetat, und
, κ· erhaltenen Produkte werden durch Extraktion
1, 11 einem geeigneten Lösungsmittel und weitere Reinigung, vorzugsweise dui^h Kristallisation oder
< hromatographie, isc'jert.
Typische Produkte, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind:
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9u-fiuor-3,5-pregnadien-11
ß, 17 u,21 -triol-20-on-
21-acetat,
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9 «-fluor-3,5-pregnadien-17 «,"> 1 -diol-11,20-dion-
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9 «-fluor-3,5-pregnadien-17 «,"> 1 -diol-11,20-dion-
21-acetat,
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadier. 11 /<,16«,17<i,21-tetrol-20-on-
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadier. 11 /<,16«,17<i,21-tetrol-20-on-
16,17-acetonid-21-acetat,
3-(2'-Chloräthy\thio)-6-formyl-9.i-fluor-3,5-pregnadien-l
1 />,17u,2i-lriol-?Q-on-
21-hexonat,
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-
3.5-pregnadien-11 ß, 16 «, 17 u-triol-20-on-
16,17-acetonid,
3-(2'-ChloräthyUhioV-6-formyl-9(i-fluor-16 d-methyl-S^-pregnadien-11 /i, 17 a,21 -triol-20-on-21-acetat.
3-(2'-ChloräthyUhioV-6-formyl-9(i-fluor-16 d-methyl-S^-pregnadien-11 /i, 17 a,21 -triol-20-on-21-acetat.
40
Ebenfalls typische erfindungsgemäß erhältliche Produkte sind andere 21-Acylderivate, in denen das
Acyl den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere das
21-Propionat. 21-Butyrat, 21-Valerat, 21-Caproat,
21-Octanoat, 21-Hemisuccinat, 21-Cyclopentylpropionat.
Die erfindungsgemäii erhältlichen Produkte zeigen
eine gute entzündungshemmende Aktivität und insbesondere eine Dissoziation zwischen der lokalen
und systemischen entzündungshemmenden Aktivität ohne unerwünschte Nebeneffekte, die normalerweise
hei systemischer Verabreichung in den Produkten auftreten.
Die entzündungshemmende Aktivität der crfindungsgemäß
erhältlichen Produkte wurde nach dem von R ο b e r t A. et al (Acta Endocrinol., 25, 1957.
S. 105 bis 112) beschriebenen Verfahren an Gruppen von Albinoratten mit 8 bis 10 Tieren pro Gruppe
bestimmt. Die Verabreichung erfolgte erstens auf auf lokalem Wege (Selye Bausch) nur einmal, zweitens
auf lokalem Wege täglich und drittens auf oralem Wege täglich.
In der folgenden Tabelle sind die Werte der effektiven
Dosis 50, das ist jene Dosis, in μg ausgedrückt. f><>
die 50% der Entzündung in bezug auf nicht behandelte Kontrolltiere, hemmt, im Vergleich zu Dexamethason
angegeben.
Dexamethason ....
3-(2'-Chloräthylthio)
3-(2'-Chloräthylthio)
6-formyl-9(i-fluor-
3,5-pregnadien-
17«,21-diol41:20-dion-
21-acetat
3-(2'-Chloräthylthio)-
6-formyl-9ü -fiuor-
3,i-pregnadien-
U/(,17(i,21-trioi-20-on-
21-acetat
3-(2'-Chloriiihy!thio)-
6-formyl-9 «-fluor-
3,5-pregnadien-
ll/i,16u,17(i,21-tetrol-
20-on-16,17-acetonid-
21-acetat
| 4 | CUllllill Ink.ll |
ni- s„ |
| ΐ,ψΐκίι lokal |
||
| 184 | ;ιμ Taf | |
| 30 | 0,56 | |
| 19 | 0,6 | |
| 10 | 0,39 | |
| 0,5 |
oral
>100
>300
>300
Die klinischen Indikationen sind vorzugsweise: Hauterkrankungen, Ekzeme, SchuppenPechte, Nesselausschlag,
allergische Syndrome, rheumatische Arthritis, Gelenksrheumatismus, uratische Arthritis, nephrotische
Syndrome, Conjunctivitis, Ophthalmie, Gelenksentzündung und Schockzustände.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können vorzugsweise topisch oder lokal verabreicht werden.
Die therapeutischen Zusammensetzungen enthalten eines oder mehrere der erfndungsgemäß erhältlichen
Produkte mit einer gewissen Menge eines pharmazeutisch verwendbaren flüssigen oder festen Trägers.
Die Zusammensetzungen können in Form von Pulvern, Balsamen, Salben, Lösungen oder Emulsionen
od. dgl., wie sie zu diesem Zweck gewöhnlich verwendet werden, hergestellt werden. Es können auch
Exzipientcn verwendet werden, unter denen Stärke. Lactose, Talk, Magnesiumstearat und ihre Analogen
am geeignetsten sind.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9.)-fluor-3.5· pregnadien-11 /(,17i/,21-triol-20-on-21-acetat
1 g 9'i-Fluor-4-pregncn-ll/i,17f(.21-triol-3.20-dion-21-acetat
wurde in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöst: der kochenden Lösung wurden 0,5 ml /i-Chloräthylmercaptan.
75 mg Pyridinhydrochlorid. 1.3 ml wasserfreies Äthanol zugesetzt und die Reaktionsmischung
20 Stunden ^m Rückfluß erhitzt, und das gebildete
Wasser wurde während der Reaktion durch eine Marcussonsche Apparatur entfernt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, 1 ml Pyridin zugesetzt,
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene
eingedampft. Der aus 1,1 g rohem 3-(2-Chloräthylthio) - 9n - fluor - 3,5 - pregnadien - 11 /i,17a 21 - triol-20-on-acctat
(UV-Absorption bei 268 πΐμ) bestehende
Rückstand wurde in 5 ml Dimethylformamid und 3 ml Chloroform gelöst und zu einem Reaktionsmittel zugesetzt, das durch 30 Minuten langes Umsetzen
bei Raumtemperatur von 2 ml Dimethyl-
1 6 i 8993
formamid in 2 ml Chloroform mil I ml Phosphoroxythlorid
hergestellt wurde. Die Reaklionsmisclumg wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf
Eis gekühlt; sodann winden 2g Natriumacelal zugesetzt;
es wurde Wasser verdünnt und das Sleroid s
mil Allylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonallösung und dann
mil Wasser bis zu/ Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand, tier aus Aceton Äther—Petroläther kristallisiert
wurde, ergab 250 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6-l'ormyl-9ii
- fluor- 3.5 - pregnadien-1 1/(,17»,21 - triol-20-on-21-acetat.
Fp. 227 bis 232 J; >. IJ,1-"11 = 243 und
33S niii; , = 9000 und 15400; [«],-, = -7 (c = 1%
in Dioxan).
200 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6-rormyl-9(i-fluor-3,5 - pregnadien -11 /i,17«,21 - triol - 20 - on - 21 - acetat
wurden in 10 ml Methylalkohol und 5 ml Chloroform in einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Diesei
Suspension wurden 50 mg Kaliumhydroxyd, gelöst in 1 ml Wasser, zugesetzt; die Reaktionsmischung
wurde 7 Minuten bei Raumtemperatur gerührt; während dieser Zeit wurde die Lösung des Ausgangsproduktes
und das Ausfallen des entsprechenden 21-Alkohols erreicht. Die Mischung wurde mit 0,05 ml
Essigsäure neutralisiert, auf ein geringes Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt; das ausgefällte
Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Heizschrank getrocknet. Es wurden 100 mg
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9«-fluor-3,5-pregnadien-llf(,17a,21-triol-20-on
erhalten; durch Kristallisieren aus Aceton schmolz es bei 241 bis 242° C; χ JJ,1-""= 244, 339 πΐμ; t = 10 550 und 18 800;
[«]„ = -50,5° (c = 1% in Dioxan).
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9ri-fiuor-3,5-pregnadien-17
n,21 -diol-11,20-dion-21 -acetat
1 g 9r<-Fluorcortison-21-acetat wurde in 20 ml
wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wurde am Rückfluß erhitzt und das sich während der Reaktion
bildende Wasser mit einer Marcussonschen Apparatur entfernt. Darauf wurden 0,5 ml //-Chloräthylmercaptan.
75 mg Pyridinhydrochlorid und 1,3 ml wasserfreier Äthylalkohol zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde 20 Stunden am Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt und nach Zusetzen von 1 ml
Pyridin mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Es wurden 1,1 g eines Rückstandes mit einer UV-Absorption bei 268 ιτίμ erhalten, bestehend
aus rohem 3-(2'-C'hloräthylthio)-9f(-fluor-3.5-pregnadien-17«,21
-diol-11,20-dion-21 -acetat. Dieses Produkt
wurde in 5 ml Dimethylformamid gelöst und dem Reaktionsmittel zugesetzt, das durch 30 Minuten
langes Umsetzen bei Raumtemperatur von 2 ml Dimethylformamid in 2,5 ml Trichloräthylen mit
1 ml Phosphoroxychlorid erhalten wurde. Die Reak- («
tionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt, abgekühlt, und 2 ml Pyridin wurden zugesetzt;
sodann wurde siu mit 100 ml einer 30%igen Natriumacetatlösung verdünnt. Das erhaltene Produkt
wurde mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, auf einer Florisil-Säule (llorisil
I landelsname für synthetisches Mg-Silikal) Chromatographien und mil Chloroform eluiert. Das Eluai wurde getrocknet und der Rückstand aus Aceton
Äther Peirolälher kristallisiert, wobei 150 mg 3-(2'-Chloriithylthio)-6-formyl-9«i-fluor-3,5-pregnadien-17,/,21 -diol- 11,20-dion-21 -acetat erhallen wurden, Fp. 227 bis 230"C; /[„.!!'"'= 242 und 336 mH : , = 11 900 und IH 2(X); (Vj1, = -26 (c = 1% in ClICh,).
I landelsname für synthetisches Mg-Silikal) Chromatographien und mil Chloroform eluiert. Das Eluai wurde getrocknet und der Rückstand aus Aceton
Äther Peirolälher kristallisiert, wobei 150 mg 3-(2'-Chloriithylthio)-6-formyl-9«i-fluor-3,5-pregnadien-17,/,21 -diol- 11,20-dion-21 -acetat erhallen wurden, Fp. 227 bis 230"C; /[„.!!'"'= 242 und 336 mH : , = 11 900 und IH 2(X); (Vj1, = -26 (c = 1% in ClICh,).
3-<2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9.i-fluor-
3,5-pregnadien-ll/i,16.i,17(i,21-tetrol-20-on-
16,17-acetonid-21 -acetat
1 g 9a-rrluor-4-pregnen-ll/i,16u,17u,21 -tetro!-
3,20-dion-l 6,17-acetonid-21-acetat -;/urde in 30 ml
wasserfreiem Benzul suspendiert; die Mischung wurde
am Rückfluß gehalten und die letzten Spuren von Feuchtigkeit durch eine Marcussonsche Apparatur
entfernt. Es wurden 0,5 ml /i-Chloräthylmercaptan,
1,3 ml wasserfreier Äthylalkohol und 100 mg Pyridinhydrochlorid zugese'zt und 20 Stunden am Rückfluß
gehalten. Nach dieser Zeit wurde die Lösung abgekühlt, 1 ml Pyridin wurde zugesetzt, mit Äthylacetat
verdünnt, mit Wasser gev/aschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Es wurden 1,1 g rohes 3-(2'-Chloräthylthio)-9n-fluor-3,S-pregnadien-ll/i,16ii,17«,21-tetrol-20-on-16,17-acetomd-2l-acetat
(UV-Absorption bei 270 ηΐμ) erhalten, die in 5 ml Dimethylformamid
und 5 ml Chloroform gelöst und mit dem Rcaktionsmittel umgesetzt wurden, das aus 2 ml Dimethylformamid
in 2 ml Chloroform und 1 ml Phosphoioxychlorid hergestellt wurde. Die Reaktionsmischung
wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Fisbad gekühlt, worauf 2 g Natriumacetat
zugesetzt, mit Wasser verdünnt und das erhaltene Produkt mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die
Extrakte wurden mit einer 5%igcn Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat gelrock-' net und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene
Rückstand wurde in Benzol gelöst und über »Florisil« Chromatographien. Aus den mit Benzol Äthyläther
(95:5) cluicrten Fraktionen wurde ein Ul erhallen,
das nach Kristallisieren aus Aceton Äther Peirolälher 520mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyI-9«-fluor-3.5-pregnadien-l
I|»'.16<i.l7«,21-tctrol-20-on-16,17-aeetonid-21-acetat
ergab; Fp. 205 bis 207 C;/. ;„,'<·"" = 244
und 339mu; / = 9000 und 18 350, [.,J = -7 5'
Ic = 1% in CHCl.,).
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9(i-fluor-3,5-prcgnadien-11
/J, 17 n,21 -triol-20-on-21 -hcxanoat
Einer kochenden Lösung von 1 g 9n-Fluor-4-prcgnen-1
1/(,17ί,21 -triol-3,20-dion-21 -hexanoat wurden 0,5 ml //-Chloräthylmercaptan, 75 mg Pyridinhydrochlorid
und 1,3 ml wasserfreies Äthanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden
am Rückfluß gehalten, und das sich bei der Reaktion bildende Wasser wurde mit einer Marcussonschen
Apparatur entfernt. Die Mischung wurde abgekühlt, 1 ml Pyridin zugesetzt, mit Wasser gewaschen, über
618
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
zur Trockene eingedampft. Der aus rohem 3-( 2'-Chloräthyl thio)-() »/-fluor-3.5-pregnadien-11
;.17'i.21 - triol - 20-on - 21 -hexanoat bestehende
Rückstand mit einer UV-Absorption bei 268 nv,. * wurde in 5 ml Dimethylformamid und 3 ml Chloroform
gelöst und zu einem Reaktionsmittel /.ugeset/t. das durch 30 Minuten langes Umsetzen bei Raumtemperatur
von 2 ml Dimethylformamid in 2 ml Chloroform mit 1 ml Phosphoroxychlorid erhalten '"
wurde.
Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, in einem F.isbad gekühlt.
2 g Natriumacetat wurden zugesetzt, und schließlich wurde mit Wasser verdünnt. Das Steroid wurde mit '5
Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann
mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur
trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand J0
wurde in Benzol gelöst und über »Florisil« chromatographiert. Aus den mit Benzol Äthyläther (95: 5)
eluicrten Fraktionen wurde das 3-(2'-Chloräthylthiol-6-formyl-9(i-fluor-3.5-prcgnadien-11,117-1.21-triol-20-on-21-hexanoat
isoliert, das bei Kristallisieren 2S aus Äther Petroläther bei 85 bis 90 C schmolz;
>.;„,','■""= 245 und 338 ηΐμ; t = 8040 und 17 200:
[„] = -6" (C= 1% in Chloroform).
Claims (1)
- Patentanspruch: J0Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Chloräthyllhio)-6-formyl-steroidcn der allgemeinen FormelCH1XCOCiCH2CH2S-Λ^ΛςCHOworinRlH. ίί-ΟΗ) oder Ketosauerstoff.
R .,-OH.45R H,. (H. .r-ΟΠ) oder (II. .1-CIl.,) bedeutet und R' und R auchC
... O ClI,sein können, und worinX Il oder OY bedeutet, wobei Y den Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit I bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt.dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende 3-Keto-4-pregnen der allgemeinen FormelCH2XCOworir R. R'. R" und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Säurekatalysators bei Siedetemperatur des Lösungsmittels mit .i-Chloräthylmercaptan umgesetzt wird und das erhaltene 3-(2'-Chloräthylthio)-3.5-pregnadien. in an sich bekannter Weise gelöst in einem organischen Lösungsmittel, mit einem Formamid und einem Chlorierungsmittel, bei einer Temperatur von O bis 30° C nach V i 1 s m e i e r umaesetzt und das so erhaltene Produkt nach milder alkalischer Hydrolyse der Reaktionsmischung abgetrennt und gegebenenfalls erhaltene 21-Acyloxyverbindungen in an sich bekannter Weise in die 2!-Hydroxyverbindungen ;"Y>ergeführt werden.509 616/167
Family
ID=
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