DE2322550A1 - Pregnanderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex / England Pregnanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Pregnanreihen mit anästhetischer Aktivität.

Es ist seit langem bekannt, daß eine Anzahl von Steroiden eine tiefe Depression des zentralen Hervensystems ergibt und pharmakodynamisch als Anästhetika oder Hypnotika wirkt. Solche Verbindungen waren Gegenstand beachtlicher Untersuchungen, um Anästhetika zu finden, die solche Verbindungen wie Thiopentannatrium, das üblicherweise verwendet wird, das aber gewisse Gefahren und Nachteile besitzt, zu ersetzen. Aus der Literatur ist ersichtlich, daß eine große Anzahl von Steroidverbindungen mit dieser Zielrichtung untersucht wurde. Zusammenfassungen und Diskussionen eines Teils der durchgeführten Arbeiten finden sich beispielsweise in "Methods in Hormone Research" (herausgegeben von Ralph I. Dorfman, Band III Teil A, Academic Press, London und New York, 1964, Seiten 415 bis 475); H. I/itzel, Z.Vitamin Hormon-Fermentforsch. 1959,

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20, 46-74; H. Selye, Endocrinology, 1942, *[O, 437-453; S..K. Figdor et al., J.Pharmacol.Exptl. Therap., 1957, H9, 299-309, und Atkinson et al, J.Med.Chem. 1965, 8, 426-432.

Ein gründliches Studium der Literatur zeigt, daß viele anästhetische Steroide eine schlechte Aktivität und/oder lange Induktionszeiten erfordern. Eine Vielzahl unerwünschter Nebenwirkungen wie Paraästhesie und Venenschäden wurde ebenfalls beobachtet.

Es wurde nun eine wertvolle anästhetische Aktivität in einer neuen Gruppe von Pregnansteroiden gefunden.

Gegenstand der Erfindung sind Steroide der Pregnan- oder 19-Norpregnan-Reihen, die ein 5oc-Wasserstoffatom oder eine 4,5-Doppe3-bindung, eine 3«-Hydroxygruppe_f ein 17«-Wasserstoffatom, eine 20-Oxogruppe und ein 21-Fluoratom enthalten und, wenn die Steroide basische Gruppen enthalten, die Säureadditionssalze davon.

Wie im folgenden näher beschrieben v/ird, sind Gegenstand der Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein erfindungsgemäßes anästhetisches Steroid enthalten, und Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgeiaä.ß-en Verbindungen können Sub st.!tuen ten an anderen Stellen des Steroidkerns enthalten, beispielsweise~ an den 2-, 3ß-, 11- oder 16-Stellungen, Sie können ebenfalls ungesättigt sein, beisOielsweise in der zd. - und/oder

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^ - oder <£k -Stellung.

Verbindungen, die eine 11-Oxogruppe enthalten, sind besonders bevorzugt und Verbindungen der Pregnanreihen sind im allgemeinen bevorzugt.

Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gute Anästhetika mit allgemein kurzen Induktionsperioden und

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die anästhetische Wirkung ist bei geeigneten Dosen im allgemeinen momentan· Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit ausgezeichnete Anästhetika, um Anästhesie zu induzieren, die dann beispielsweise durch ein Inhalationsanästhetikum wie Äther, Halothan, Lachgas oder Trichloräthylen weiter aufrechterhalten wird. Die Verbindungen sind jedoch auch in der Lage, die Anästhesie in ausreichendem Maße aufrechtzuerhalten, so daß eine Anzahl chirurgischer Operationen ohne die Hilfe eines Inhalationsanästhetikums durchgeführt werden kann, wobei der erforderliche Grad der Anästhesie nötigenfalls durch wiederholte Verabreichung (selbst durch kontinuierliche Verabreichung) aufrechterhalten wird. Die erfindungsgemäßen Anästhetika ergeben im allgemeinen nur minimale Nebenwirkungen, verglichen mit vielen zuvor beschriebenen Steroid-Anästhetika.

Beispiele von Substituenten, die in der 2ß-Stellung vorhanden sein können, sind eine Acyloxygruppe, die beispielsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthält, eine Äther- oder Thioäthergruppe (beispielsweise der Rest eines Alkohols, eines Phenols oder eines Thiols), die beispielsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthält (z.B. Methoxy), eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, die beispielsweise bis zu 9 Kohlenstoffatome enthält, eine Arylgruppe (beispielsweise eine Phenylgruppe), eine Aralkylgruppe (beispielsweise eine Benzylgruppe), eine Hydroxygruppe, eine Thiocyanatogruppe, eine Nitrooxygruppe oder ein Halogenatom.

Acyloxy-Substituenten (die gesättigt oder ungesättigt sein können) umfassen niedrige (C^-Cg)-Alkanoyloxygruppen (gewünscht enf alls substituiert, beispielsweise mit einem oder mehreren Halogen-, beispielsweise Chloratomen, niedrig-Alkoxy-, Amino- oder substituierten Aminogruppen), Aroyloxygruppen (beispielsweise eine Benzoyloxygruppe) oder Aralkanoylgruppen (beispielsweise eine Phenylacetoxygruppe).

Äther-Substituenten, die gesättigt oder ungesättigt sein kön-

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nen, umfassen niedrige (C^-Cg)-Alkoxygruppen, niedrige Alkenyloxygruppen (beispielsweise eine Allyloxygruppe), Cycloalkoxygruppen (beispielsweise eine Cyclohexyloxygruppe), Aryloxygruppen (beispielsweise eine Phenoxygruppe) und Aralkoxygruppen (beispielsv/eise eine Benzyloxygruppe). Thioäthergruppen, die den oben erwähnten Äthergruppen entsprechen, sind Beispiele von 2ß-Thioäthersubstituenten.

Der 2ß-Substituent kann alternativ eine Azido-, Sulfonyloxy-(beispielsweise eine Tosyloxy-) Gruppe oder eine Acylthiogruppe sein.

Beispiele von 2ß-Alkylgruppen sind insbesondere niedrige Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppen_o Ein Beispiel für eine Cycloalkylgruppe ist eine Cyclohexylgruppe.

Beispiele von niedrigen Alkanoyloxy-2ß~Substituenten sind Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Piperidinoacetoxy-, Morpholinoacetoxy-, Diäthylaminoacetoxy- und Chloracetoxygruppen.

Beispiele von niedrigen Alkoxygruppen sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxygruppen und die entsprechenden Thioverbindungen sind Beispiele für niedrige Alkylthiosubstituenten.

Niedrige Alkoxy- und niedrige Alkylthio-Substituenten in der 2ß-Stellung können selbst substituiert sein, beispielsweise durch ein oder mehrere Halogen- (beispielsv/eise Chlor-) Atono, niedrige Alkoxy-, veresterte Carboxyl- (beispielsweise Äthoxy carbonyl-), Hydroxy-, Amino- oder substituierte Amino-(beispielsweise LIorpholino-) Gruppen oder substituierte oder nichtsubstituierte Acyloxy- (beispielsv/eise Morpholinoacetoxy-, Chloracetoxy- oder Diäthylaminoacetoxy-) oder heterocyclische Gruppen, beispielsv/eise eine Tetrahydrofuranylgruppe.

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Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylgruppen können ebenfalls substituiert sein.

Die 2ß-Stellung kann ebenfalls Aminosubstituenten, beispielsweise Amino- oder substituierte Aminogruppen enthalten, beispielsweise Mono- oder Dialkylamino- oder gesättigte oder ungesättigte oder aromatische heterocyclische Aminogruppen, beispielsweise eine Morpholinogruppe.

Ein besonders wichtiger 2ß-Substituent ist eine Äthoxygruppe.

Beispiele von Substituenten, die in der 2oc-Stcllung vorhanden sein können, sind Alkylgruppen, beispielsweise solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl- oder Äthylgruppen oder Halogenatome, beispielsweise Chlor- oder Bromatome.

Beispiele von Substituenten, die in der 3ß~Stellung vorhanden sein können, sind Alkylgruppen, beispielsweise solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl oder Pentyl.

Eine Oxogruppe kann in der 11-Stellung vorhanden sein und Verbindungen, die diesen Substituenten enthalten, sind besonders wichtig. Alternativ kann eine Hydroxygruppe in der 11-Stellung vorhanden sein entweder in der α-Konfiguration oder in Anwesenheit oder Abwesenheit einer cc-Alkyl- oder Alkenyl-(C₁ /-)-gruppe, beispielsweise einer Methyl- oder Allylgruppe, in der ß-Konfiguration. Eine andere mögliche Gruppe ist eine Epoxygruppe, die ebenfalls in der 9-Stellung gebunden ist.

Die iC-.'Jtellung kann substituiert sein durch eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methyl-, Äthyl-, I-Iethoxy- oder gem-Dimethylgruppen) oder durch ein Hälogenatom (beispielsweise ein Fluor- oder Chloratom). Ein einziger 16-Substituent kann in der α- oder ß-Konfiguration vorhanden sein.

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Bestimmte erfindungsgernäße Verbindungen, beispielsweise solche, die ein basisches Stickstoffatom enthalten, können Säureadditionssalze bilden, und dies besitzt den Vorteil, daß die Wasserlöslichkeit der Verbindungen dadurch erhöht wird. Solche Salze umfassen im Falle von aminosubstituierten Verbindungen die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate, Lactate, Maleate und Succinate₀

Werden diese Salze als Anästhetika verwendet, so sollten sie nicht-toxisch sein, d.h. in der Dosis, in der sie verabreicht v/erden, sollten sie physiologisch annehmbar sein. Andere Salze können beispielsweise bei der Isolierung des Produktes aus einer Synthesereaktion von Nutzen sein.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind wegen ihrer ausgezeichneten anästhetischen Eigenschaften das 21-Pluor-3or-hydroxy-5oc-pregnan-11,20-dion und das 2ß-£thoxy-21 -f luor-3ct-hydroxy-5a~pregnan~11,20-dion.

Pharma ζ euti s ehe Forinulierun.r;en

Eine erfindungsgemäße anästhetische Verbindung kann je nach Bedarf unter Verwendung allgemein bekannter pharmazeutischer Verfahren (einschließlich der wie sie in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden)"'mit Hilfe von einem oder mehreren pharviazcutiscuon Trü^ürctoffon oder Verdünnungsmitteln formuliert werden.» Für anästhetische Zwecke wird das Steroid durch Injektion verabreicht,und Gegenstand der Erfindung sind anästhetische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung, die eine erfindungsgemäße anästhetische Verbindung in einem parenteral annehmbaren Trägerstoff enthaltene

Wenn die anästhetischen Verbindungen ausreichend in Wasser löslich sind (beispielsweise die oben erwähnten Salze, insbesondere die Citrate), können sie in wäßrigen Lösungen formuliert werden"(beispielsweise isotonischen sterilen Lösungen)„

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Viele der erfindungsgemäßen anästhetischen Steroide sind in Wasser schwer löslich. Es wurde nun gefunden, daß sie für die parenterale Verabreichung in wäßriger Lösung eines parenteral annehmbaren, nichtionischen, oberflächenaktiven Mittels formuliert v/erden können. Diese oberflächenaktiven Mittel können ebenfalls verwendet werden, wenn das Steroid ausreichend wasserlöslich ist, da sie die Gefahr einer Thrombophlebitis vermindern können.

Die nichtionischen, oberflächenaktiven Mittel, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind im allgemeinen solche der v/asserlöslichen Art, zweckdienlich besitzen sie einen HLB-Wert von mindestens 9, bevorzugt von mindestens ungefähr 12, vorteilhafterweise von mindestens ungefähr 13. Vorzugsweise ist der HLB-Wert des oberflächenaktiven Mittels nicht größer als ungefähr 18. Man kann auch eine Mischung aus oberflächenaktiven Mitteln verwenden, v/obei in einem solchen Fall der HLB-Wert der Mischung zweckdienlich zwischen den gerade erwähnten Werten liegt.

Das oberflächenaktive Mittel muß natürlich ein Mittel sein, das physiologisch verträglich ist, d.h. es darf selbst keine physiologisch unannehmbaren Nebenwirkungen in den Species, die behandelt v/erden sollen (Mensch oder Tier) in den verwendeten Dosen zeigen.

Oberflächenaktive Mittel, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, v/erden beispielsweise in den folgenden Klassen von nichtionischen, oberflächenaktiven Mitteln und KlasGcn von oberflächenaktiven Mitteln gefundene

Polyoxyäthylierte Derivate von Fett (C12-C20)-Glyceridölen, beispielsweise Rizinusöl, die von 35 bis 60 Oxyäthylengruppen pro Mol Fettöl enthalten. Polyoxyäthylenäther (die von 10 bis 30 Oxyäthylengruppen enthalten) von langkettigen Alkoholen (die beispielsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten) .

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-Polyoxyäthylen-Polyoxypropylenäther, die von 5 "bis 150 bzw. von 15 bis 50 Oxyäthylen- bzw. Oxypropylengruppen enthalten. Polyoxyäthylenäther (die von 6 bis 12 Oxyäthylengruppen enthalten) von Alkylphenolen, wobei die Alkylgruppen davon bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten.

Polyoxyäthylierte (enthaltend von 15 "bis 30 Oxyäthylengruppen) Fettsäure (beispielsweise C12-18)-Ester von Zuckeralkoholanhydriden, beispielsweise Sorbitan oder Mannitan.

Langkettige (beispielsweise C10-i6)-Alkanoyl-mono- und -dialkanolamide (deren Alkanolteile beispielsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten), beispielsweise Lauroylmono- und -di-äthanolamide. Polyäthylenglykolester (die von 6 bis 40 Äthylenoxydeinheiten enthalten) von langkettigen Fettsäuren (die beispielsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten), beispielsweise Polyäthylenglykolmonooleat (das beispielsweise 8 Äthylenoxydeinheiten enthält).

Andere wertvolle oberflächenaktive Mittel umfassen Phospholipide wie Iiecithine, beispielsweise Ei- oder Sojabohnenlecithine.

Beispiele von nichtionischen, oberflächenaktiven Mitteln der zuvor erwähnten Arten, die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind: ■ -

Cremophor EL, ein polyoxyäthyliertes Rizinusöl, das ungefähr 40 Äthylenoxydeinheiten pro Triglycerideinheit enthält.

Tween 80, Polyoxyäthylensorbitan-monooleat, das ungefähr 20 Äthylenoxydeinheiten enthält.

Tween 60, Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, das ungefähr 20 Äthylenoxydeinheiten enthält und

Tween 40, Polyoxyäthylensorbitan-monopalmitat, das ungefähr 20 Äthylenoxydeinheiten enthält. ^:

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Der Ausdruck "Lösungen", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bedeutet Flüssigkeiten, die das Aussehen von wahren Lösungen besitzen und somit optisch klar sind und fähig sind,beispielsweise durch ein mikroporöses Filter hindurchzugehen, unabhängig davon, ob solche Lösungen wahre Lösungen sind im klassischen chemischen Sinn, und unabhängig davon, ob sie stabil oder metastabil sind. Es kann somit der Fall sein, daß das Steroid mit Micellen assoziiert ist. Die erfindungsgemäßen Lösungen verhalten sich unabhängig von ihrer genauen physikalischen Natur als wahre Lösungen bei der praktischen intravenösen Injektion.

Der Anteil an oberflächenaktivem Mittel, der in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet wird, hängt von deren Natur und von der Konzentration des Steroids, die in der fertigen Zusammensetzung gewünscht ist, ab.

Bei bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beträgt der Anteil an oberflächenaktivem Mittel bevorzugt mindestens 5 Gew.Jo und vorteilhafterweise liegt er über 10 Gew.%. Es wurde gefunden, daß ein sehr geeigneter Anteil an oberflächenaktivem Mittel 20 Gew. ^o beträgt, aber man kann auch 30 und bis zu 50 Gew.$6 verwenden. Die Anteile an oberflächenaktivem Mittel sind durch das Gewicht, bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung, ausgedrückt.

Ein Verfahren zur Herstellung der Lösungen, die ein oberflächenaktives Mittel enthalten, besteht darin, daß das Steroid zuerst in dem ausgewählten oberflächenaktiven Mittel, beispielsweise unter Erwärmen, gelöst wird und die entstehende Lösung wird dann in Wasser gelöst. Alternativ kann das Steroid in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, vorteilhafterweise mit einem Siedepunkt, der geringer ist als ungefähr 80⁰C, das mit dem oberflächenaktiven Mittel mischbar ist wie in einem flüchtigen niedrigen aliphatischen Keton, beispielsweise Aceton oder Methyläthylketon, oder in einem flüchtigen halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise

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Chloroform oder Methylenchlorid, gelöst v/erden. Das oberflächenaktive Mittel wird dann zu dieser Lösung zugefügt, das organische Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, bei spiel sv/ei se kann man einen Strom von inertem Gas durch die Lösung, beispielsweise Stickstoff, leiten und die entstehende Lösung an Steroid im oberflächenaktiven Mittel wird dann mit Wasser vermischt.

Die Lösungen können ebenfalls hergestellt werden, indem man das Steroid mit einer wäßrigen Lösung des oberflächenaktiven Mittels vermischt.

In allen Fällen ermöglichen einfache Versuche festzustellen, v/elche relativen Anteile an oberflächenaktivem Mittel erforderlich sind. .

Es ist klar, daß der Anteil an Steroid, der in dem wäßrigen Medium erfindungsgemäß gelöst ist, von der Wasserlöslichkeit des Steroids und, wenn vorhanden, der Natur und der verwendeten Menge an oberflächenaktivem Mittel abhängt. Die Zusammensetzung wird im allgemeinen mindestens 1 mg/ml Steroid enthalten, aber Lösungen können hergestellt v/erden, die beispielsweise bis zu 6 mg/ml Steroid oder selbst 10 mg/ml enthalten.

Die erfindungsgemäßen an'A.sthetischc-n Lösungen v/erden in allgemeinen durch intravenöse Injektion verabreicht. Es ist jedoch auch bekannt, daß die anästhetischen Lösungen in be-, stimmten Fällen, beispielsweise bei kleinen Kindern, auch durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden können. Dies gilt auch für die erfindungsgemäßen Lösungen.

Wie üblich im Falle der Anästhetika, hängt die Menge an Steroid, die zur Induzierung der Anästhesie erforderlich ist, von dem Gewicht des Individuums, das anästhesiert v/erden soll, ab. Es wurde gefunden, daß für di-e intravenöse Verabreichung in einem

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durchschnittlichen Menschen eine Dosis von 0,2 bis 5 mg/kg im allgemeinen ausreichend ist, um die Anästhesie zu induzieren. Die bevorzugte Dosis liegt im Bereich von 0,5 bis 3,5 mg/kg. Die Dosis wird natürlich in gewissem Ausmaß in Abhängigkeit von dem physikalischen Zustand des Patienten, dem Ausmaß der erforderlichen Zeit der Anästhesie abhängen. Dies ist dem Fachmann geläufig. Es ist durch Einstellung der Dosis möglich, Anästhesiedauern zu erreichen, die von ungefähr 10 Minuten bis zu 1 Stunde oder länger variieren. Ist es gewünscht, daß die Anästhesie längere Zeit dauert, so kann man wiederholte Dosen der erfindungsgemäßen Lösungen verwenden. Solche wiederholten Dosen können im allgemeinen in der gleichen Größenordnung wie die ursprüngliche Dosis liegen oder sie können geringer sein als die ursprüngliche Dosis. Alternativ kann eine kontinuierliche Verabreichung erfolgen, beispielsweise mit einer Menge von 0,025 bis 2,0 (beispielsweise 0,09 bis 1,4) mg/kg/min.

Werden'die anästhetischen Lösungen intramuskulär verabreicht, so sind im allgemeinen höhere Dosen erforderlich.

Herstellung der Verbindungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen durch nucleophilen Ersatz eines leicht eliminierbaren Substituenten in der 21-Stellung des entsprechenden Steroids erhalten werden, wobei der gewünschte 21-Fluorsubstituent eingeführt wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 21-substituierte Steroid ist bevorzugt das entsprechende 21-Jodsteroid. Andere Verbindungen können verwendet werden, beispielsweise eine entsprechende 21-Chlor-, 21-Brom- oder 21-SuIfonyloxy- (beispielsweise eine Methansulfonyloxy-) Verbindung.

Bei der Herstellung der 21-Fluorverbindungen kann die Ausgangsverbindung mit einer Quelle für Fluoridionen, beispielsweise Silberfluorid, oder einem Alkalimetallfluorid, wie Natrium-

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fluorid oder Kaliumhydrogenfluorid, umgesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem polaren Lösungsmittel ("beispielsweise einem Alkanol wie Äthanol oder Methanol, einem Keton wie Aceton oder Methyläthylketon, einem Nitrillösungsmittel wie Acetonitril, einem Amidlösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Dimethylsulfoxyd) in Anwesenheit oder Abwesenheit von Wasser durchgeführt v/erden. Die Umsetzung kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt werden, und sie kann durch Zugabe von Jodidionen katalysiert werden, wenn man als Ausgangsverbindung eine andere Verbindung als die 21-Jodverbindung verwendet.

Die 21-substituierten Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, können leicht von bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

So kann eine 21-Jodverbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, durch Umsetzung der entsprechenden 21-Brom- oder 21-Chlor- (bevorzugt der Brom-) Verbindung mit einer Quelle für Jodidionen,· beispielsweise einem Alkalimetallcjodid wie Natriumiodid, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln durchgeführt werden, und zwar in solchen, wie sie oben bei der Herstellung der 21-Fluorverbindungen erwähnt wurden. Man kann irgendeine geeignete Temperatur bis zu Rückflußtemperaturen verwenden.

Die 21-Bromverbindungen, die bei dem letzteren Verfahren erforderlich sind, können durch Bromierung der entsprechenden 21-unsubstituierten Verbindung, beispielsweise mit molekularem Brom in einem Lösungsmittel wie. Methanol oder Ethanol, erhalten werden. Die Umsetzung wird bevorzugt bei einer Temperatur von -10 bis +30⁰C durchgeführt. Gewünschtenfalls kann die Umsetzung durch einen Katalysator wie Bromwasserstoff (in Essigsäure) oder Acetylchlorid katalysiert werden.

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3ei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, die gegebenenfalls einen Substituenten oder eine Kohlenstoff-Cohlenstoff-Doppelbindung wie oben beschrieben enthalten, ist es zweckdienlich, daß dieser Substituent oder die Unsättigung in dem 21-substituierten Ausgangsmaterial vorhanden sind. Alternativ können diese Substituenten anschließend beispielsweise durch allgemein bekannte Verfahren unter Verwendung bekannter Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingeführt v/erden. Aus Zweckdienlichkeitsgründen wird eine Anzahl von Verfahren zur Einführung der gewünschten Substituenten oder der Unsättigung in 3-oxygenierte-20-Oxopregnane im folgenden angegeben. Einige dieser Verfahren sind neu.

Die Substitution in der 2ß-Stellung kann beispielsweise über die entsprechende 2a, 3 oc-Ep oxy verbindung erfolgen. Die Epoxyverbindung selbst kann hergestellt werden, indem man zuerst eine 3-Hydroxyverbindung dehydratisiert, wobei man die entsprechende Λ -Verbindung erhält (beispielsweise indem man zuerst die Hydroxygruppe tosyliert und dann das. erhaltene Produkt enttosyliert). Anschließend wird die Δ -Verbindung mit einer Persäure behandelt, wobei der 2a,3cc-Epoxydring gebildet wird.

Ein 2ß-Substituent kann dann durch das in der belgischen Patent schrift 775 239 der gleichen Anmelderin beschriebene Verfahren eingeführt werden. Dieses allgemeine Verfahren kann man verwenden, um alle oben beschriebenen 2ß-Substituenten einzuführen. .

Verfahren zur Einführung von Substituenten in den 2a-, 3ß-, 11- und 16-Stellungen sind in den belgischen Patentschriften 776 786 (Teil 13) und 774 938 (Teil 6) der gleichen Anmelderin beschrieben. Diese oder analoge Verfahren können verwendet werden, um all die oben erwähnten Substituenten in den Stellungen einzuführen. Beispielsweise kann eine 11-Alkenyl- oder 16-Alkylgruppe nach Verfahren eingeführt werden, die analog ' sind wie sie in der belgischen Patentschrift 776 786 für die

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Einführung eines 11-Allyl- oder 16-Methylsubstituenten "beschrieben sind.

Verbindungen, die A. -Unsättigung enthalten, können ebenfalls nach bekannten Verfahren hergestellt v/erden. Es ist bevorzugt, ein Verfahren zu verwenden, bei dem ein 2ß-Bröm-3cc-hydroxypregnan in die entsprechende 2ß,21-Dibromverbindung überführt wird,, gewünschtenfalls wird die 3a-Hydroxygruppe (beispielsweise als ihr Tetrahydropyranyläther) geschützt und eine Dehydrobromierung durchgeführt , wobei man die /\ -Verbindung erhält, und dann wird gegebenenfalls die Schutzgruppe abgespalten, wobei man die gewünschte 1,2-Dehydro-3cc-hydroxy-20-oxo-21 -brom-Verbindung erhält „

Die Dehydrobromierung kann beispielsweise unter Verwendung einer Stickstoff enthaltenden Lewisbase wie einem Di-niedrigalkyl-niedrig-ac. ylamid, beispielsweise Dimethylformamid oder Dirnethylacetamid, vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats, beispielsweise Calciumcarbonat, durchgeführt werden.

Es wurde gefunden, daß es im allgemeinen zweckdienlich ist, die Dehydrobromierung bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise von 80 bis 170⁰C, durchzuführen, niedrigere Temperaturen können verwendet v/erden, wenn ein Lithium- oder Calciuinhalogenid vorhanden ist.

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Verbindungen, die ^ -Unsättigung enthalten, können aus £ Steroiden nach Verfahren hergestellt werden, die analog sind, wie die, die zur Herstellung von A -Verbindungen aus JS -Steroiden beschrieben sind. Alternativ können ^ -Steroide nach Verfahren erhalten werden, wie sie in der belgischen Patentschrift 774 988 beschrieben sind.

Verbindungen, die eine Doppelbindung zwischen den 8- und 9-Stellungen und eine 11-Oxogruppe enthalten, können beispielsweise nach dem in der belgischen Patentschrift 776 786 der

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gleichen Anmelderin beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Diese Verbindungen können ebenfalls durch Dehydratisierung der entsprechenden 9a-Hydroxyverbindung, beispielsweise unter Vervrendung von Thionylchlorid in Pyridin, hergestellt v/erden.

Erfindungsgemäße 5a-Steroide können aus den entsprechenden 3-0xoverbindungen durch stereospezifische Reduktion, beispielsweise nach dem von Browne und Kirk (J. Chem.Soc.C, 1969, 1653) beschriebenen Verfahren oder nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift . ... ... (Patentanmeldung P 22 55 108.2 entsprechend der britischen Anmeldung 52465/71(A 14)) hergestellt v/erden. Bei dem letzteren Verfahren wird ein vorgebildetes Iridiumkatalysator-Reduktionssystem verwendet. Beispielsweise kann ein Reduktionssystem aus einer Iridiumsäure oder einem -salz (beispielsweise. Chloriridium(lV)-säure), einer dreiwertigen Phosphorverbindung wie einem phosphorig-Säureester (beispielsweise Trimethylphosphit), Wasser und einem organischen Reaktionsmedium (beispielsweise einem Alkohol'wie Isopropanol) hergestellt werden. Das Reduktionssystem wird dann mit einer organischen Base wie einem sekundären oder tertiären Amin (beispielsweise Triethylamin) neutralisiert (beispielsweise auf einen pH-Wert von 6 bis 8,5) und dann mit -dem Steroid umgesetzt. Wird das Katalysatorsystern durch Erwärmen bei Rückflußtenperatur während 16 bis 72 Stunden vorgebildet, kann die Reduktion in 2 bis 3 Stunden erreicht werden. Bei Zimmertemperatur können längere Zeiten erforderlich sein.

Bei den oben beschriebenen präparativen Verfahren kann es wünschenswert sein, eine 3«-Hydroxy- oder 20-Oxogruppe während der Umsetzung zu schützen. Die Schutzgruppe kann anschließend entfernt werden, wobei die Hydroxy- oder Oxogruppe regeneriert wird. Eine 3«-Hydroxygruppe kann beispielsweise in Form eines Nitratesters oder Tetrahydropyranyläthers geschützt v/erden. Eine 20-Oxogruppe kann als Ketal geschützt werden und beispielsweise durch Hydrolyse in Anwesenheit einer Säure (bei-

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spielsweise Chlorwasserstoff- oder Essigsäure) bei einer Temperatur von O bis 10O⁰C regeneriert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben. Die optischen Drehungen wurden in Chloroform bei ungefähr Ί% Gew./Vol-Konzentrationen, sofern nicht anders angegeben, durchgeführt. "Petroläther" bedeutet Petroläther, der bei 60 bis 80⁰C siedet. Die präparative DünnschichtChromatographie (präparative t.I.e.) wurde mit Silikagel durchgeführt. -

Herstellungsverfahren 1 5K-Hydroxy-21-,iod-5Q:-prefaian-11,20-dion

Eine Lösung aus 21-Brom-3a-hydroxy-5«-pregnan-11,20-dion (0,4 g) in Aceton (4 ml) wurde mit Natriumiodid (0,4 g) behandelt. Die entstehende Mischung wurde 30 Minuten am Rückfluß erwärmt, gekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und eingedampft. Der Rückstand (387 mg) wurde aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, wobei man "die Titelverbindung in Form farbloser Nadeln erhielt, Fp. 127°, [a]_D +102°_o

Herstellun,?svorfahren 2
2T-Brom-2ß-äthoxy-5g~hydroxy-5o'.-Ore_tq;nan-11,20-dion

2a,3a-Epoxy-5«-pregnan-11,20-dion (500 mg) wurde in trockenem Äthanol (30 ml) gelöst und konzentrierte Schwefelsäure (0,15 nil) wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei -25 bis 30° während 15 Minuten gerührt. Dann wurden 100 ml Wasser zugefügt, wobei man einen feinkristallinen Niederschlag erhielt, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpent- ~ oxyd getrocknet wurde. Man erhielt das 2ß-Äthoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion (340 mg) als farblose Kristalle, Fp. 74 bis 78°, [a]_D +100°.

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Brom (0,53 g) in Methanol (1,45 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3a-Hydroxy-2ß-äthoxy-5o:-pregnan-11,20-dion (2,0 g) in Methanol (15 ml), die eine Spur Acetylchlorid enthielt, bei 0° zugefügt. Die Zugabe erforderte 2 Stunden und die klare Lösung wurde dann in Wasser gegossen und der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt, [a]^ + 80,9 (c = 1,1).

Herstellungsverfahren 3

21 -Fluor-5Q>-pre,p;nan-5.11,20-trion

Eine Lösung aus 21-Brom-5a-pregnan-3,11,20-trion (2 g) in Aceton (70 ml) wurde mit Natriumiodid (2 g) behandelt und die Mischung wurde eine halbe Stunde am Rückfluß erwärmt, gekühlt, in Wasser gegossen und die gebildete Emulsion wurde in Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO/) und eingedampft, wobei man einen Schaum (2,0 g) erhielt.

Der Schaum wurde in Acetonitril (40 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 25&igem Silberfluorid (4 ml) behandelte Nach 3 Stunden bei 50⁰C wurde die Mischung in Wasser gegossen und die Emulsion in Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und zu einem Schaum (890 mg) eingedampft, der durch präparative t.l.c. und Kristallisation aus Äther gereinigt wurde, wobei man die Titelverbindung (350 mg) erhielt, Fp„ 174 bis 178°C, [cc]_D +142° (c= 0,93%).

Herstellungsverfahren 4

21 -Brom-5g-prep;nan-3 * 11.20-trion

21-Brom-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion (412 mg) in Aceton (20 ml) wurde während der tropfenweisen Zugabe von Jones Reagens (0,4 ml) bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge-

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trocknet· und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther/Petroläther kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (350 mg) als farblose Mikrokristalle erhielt, Fp. 170°, [α]_β +132° (c = 1,1).

Jones Reagens ist eine Lösung aus Chromtrioxyd (267 g) in einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure (230 ml) und Wasser (400 ml), aufgefüllt auf 1 1 mit Wasser (8n w.r.t. Sauerstoff).

Beispiel 1 21-Fluor-3a-hYdroxv-5a-prefman-11.20-dion

Eine Lösung aus 3cc-Hydroxy-21-jod-5oi-pregnan-11,20-dion (0,3 g) in Acetonitril (50 ml) wurde mit 20^aigern wäßrigem Silberfluorid (1 ml) bei 45° während 3 Stunden behandelt. Die Lösung wurde dann auf ein geringes Volumen eingedampft und zwischen Wasser und Äther verteilt. Nach dem Filtrieren der Mischung wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie (CgHg, EtOAc; 3i1) unterworfen und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (0,09 g) in Form farbloser Prismen erhielt, Fp. 150°, [a]_D +120° (^ 0,3).

Beispiel 2

2ß-Äthoxy-21 -f luor-ga-hydroxy-^a-pre/man-i1 «20-dion

Eine Lösung aus 21-Brom-2ß-äthoxy-3cc-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion (1 g) in Aceton (10 ml) wurde mit natriumiodid (1 g) während 30 Minuten am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und dann zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit verdünntem wäßrigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen, getrocknet (Na₉SO,) und eingedampft.

Eine Lösung des Rückstands (1,025 g) in Acetonitril (30 ml)

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wurde mit einer 5O?Sigen Lösung aus Silberfluorid in Wasser (1,2 ml) bei 50° während 4 Stunden behandelt. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₉SO/,) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc, CHCl^, 1:1) gereinigt und aus Methylacetat/Petroläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, [a]_ß +105° (^ 1,3).

Beispiel 5

0,058 g 21-Fluor-3oc-hydroxy-5ce-pregnan-11,20-dion vmrden in 2 ml Aceton bei 20°C gelöst. Die entstehende Lösung wurde zu 2 g Crernophor EL bei 20⁰C gegeben und dann rührte man, bis man eine homogene Mischung erhielt. Das Aceton wurde mit einem starken Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wurde mit sterilem destilliertem Wasser, das 0,05 g Natriumchlorid enthielt, verdünnt, wobei man ein Endvolumen von 10 ml erhielt.

Beispiel 4

21 -»Fluor-3tt-hydroxy _i "5a~pregnan-11,20-dion

21-Fluor-5cx-pregnan-3" ,11,20-trion (200 mg) wurde mit Chloriridium(lV)-säure-Reagens behandelt, mit Triäthylamin (10 ml) neutralisiert und 6 Stunden am Rückfluß erwärmt» Die gekühlte Mischung wurde in Wasser gegossen und die Emulsion wurde in Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte vmrden mit Wasser gewaschen, getrocknet (lla-SO, ) und eingedampft, wobei man einen Schaum erhielt, der durch präparative t»l.c. gereinigt wurde, wobei man die Titelverbindung (100 mg) erhielt, die mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung nach den 1-Π-31-Spektrum und nach analytischer Dünnschichtchromatographie identisch war.

Das Chloriridium(IV)-säure-Reagens wurde hergestellt, indem man eine Mischung aus Chloriridium(IV)-säure (0,9 g), 90&Lgem Isopropanol (200 ml) und Trimethylphosphit (16 ml) während 16 Stunden am Rückfluß erwärmte. Die Lösung wurde unmittelbar vor der Verwendung mit Triäthylamin neutralisiert.

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Claims (17)

1. - 20 - 7322550

   Patentansprüche

   /j). Steroide der Pregnan- oder 19-Norpregnan-Reihen, die ein 5 cc -Wasserstoffatom oder eine 4,5-Doppelbindung, eine 3 a-Hydroxy gruppe, ein 17 «-Wasser st off atom-, eine 20-Oxogruppe und ein 21-Fluoratom enthalten.
2. 2. Steroide nach Anspruch 1, die eine 11-Oxogruppe enthalten .
3. 3. Steroide nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die eine 2ß-Alkoxygruppe enthalten.
4. 4. 21-Fluor-3cc-hydroxy-5cc-pregnan-11,20-dion.
5. 5. 2ß-Äthoxy-21 -f luor-3oc~hydroxy~5cc-pregnan-11,20-dion.
6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Steroid nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel_o
7. 7. Anästhetische Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung, enthaltend ein anästhetisches Steroid nach Anspruch 1 in einem parenteral annehmbaren Träger.
8. 8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, enthaltend ein parenteral annehmbares, nichtionisches, oberflächenaktives Mittel»
9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die nach Beispiel 3 hergestellte Verbindung.
10. 10. Verfahren zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Steroid der Pregnanreihe oder 19-Norpregnanreihe, das ein 5<x-Wasserstoffätom oder eine 4,5-Doppelbindung, eine 3ct-Hydroxy-

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    gruppe, ein 1700-l/asserstoffatom, eine 20-Oxogruppe und einen leicht eliminiert)aren Substituenten in der 21-Stellung enthält, mit einer Quelle für Fluoridionen umsetzt, wobei ein Fluoratom in die 21-Stellung eingeführt wird.
11. 11. Verfahren gemäß Anspruch.10, dadurch gekennzeichnet, daß man als entsprechendes Steroid eine 21-Jodverbindung verwendet.
12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende Steroid mit Silberfluorid oder einem Alkalimetallfluorid umgesetzt wird.
13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung durch Jodionen katalysiert, wird, wenn man als entsprechendes Steroid eine andere als die 21-Jodverbindung verwendet.
14. 14. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Steroid der Pregnan- oder 19-Horpregnanreihen, das eine 3-Oxogruppe, ein 17ct-V<^Tasserstoffatom, eine 20-Oxogruppe und ein 21-Fluoratom enthält, stereospezifisch reduziert.
15. 15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß dec entsprechende Steroid ein 5oc-Wasserstoff atom enthält und daß die Reduktion mit einem Iridiumkatalysator-Reduktionssystem durchgeführt wird.
16. 16. Verfahren ger.viß einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Jcc-Hydroxy- oder eine 20-Oxogruppe in dem entsprechenden Steroid geschützt ist und daß die Schutzgruppe anschließend entfernt wird, v/ob ei die Hydroxy- oder Oxogruppe regeneriert wird»
17. 17. Steroid, hergestellt nach einem Verfahren nach einem' der Ansprüche 10, 14 oder 15.

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