DE2322560A1 - Pregnanderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Dr. F. Zumstein sen. - Dr. £. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Or. F. Zumsteir. Jun.

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Anaesthetics 20

Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex / England

Pregnanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Pregnanreihen mit anästhetischer Aktivität.

Es ist seit langem bekannt, daß eine Anzahl von Steroiden eine starke Depression des zentralen Nervensystems ergibt und pharmakodynamisch als Anästhetika oder Hypnotika wirkt. Solche Verbindungen waren Gegenstand viele Forschungsarbeiten, um Anästhetika zu finden, die solche Verbindungen wie Thiopentonnatrium ersetzen können, die üblicherweise verwendet werden, von denen aber bekannt ist, daß sie gewisse Schaden hervorrufen oder Nachteile besitzen. Aus der Literatur ist ersichtlich, daß viele Steroidverbindungen in dieser Beziehung untersucht wurden. Übersichten und Diskussionen von einem Teil der durchgeführten Arbeiten finden sich beispielsweise in "Methods in Hormone Research" (herausgegeben von Ralph I. Dorfman, Band III Teil A, Academic Press, London und New York, 1964, Seiten 415-475); H. Witzel, Z. Vitamin Hormon-Fermentforsch. 1959» ,1C), 46-74; H. Selye, Endocrinology,

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OBK3HNAL

1942, 30, 437-453; S.K. Figdor et al., J. Phar/w«

Therap., 1957, H9, 299-309, und Atkinson et al., J. Med.Chem,

1965, 8, 426-432..

Eine genaue Durchsicht der Literatur zeigt, daß viele anästhetische Steroide eine schlechte Aktivität und/oder lange Induktionsperioden besitzen. Eine Vielzahl von unerwünschten Nebenwirkungen wie Paraästhesie und Venenschäden wurde ebenfalls beobachtet.

Es wurde nun eine neue Gruppe von Pregnansteroiden gefunden, die eine nützliche anästhetische Aktivität besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind Steroide der Pregnan- oder 19-Norpregnanreihen, die eine 3a-Hydroxygruppe, ein 17«- Wasserstoffatom, eine 20-Oxogruppe enthalten und die in der 21-Stellung den Rest einer nucleophilen Schwefel- oder eine· SuIfon- oder eine. SuIfoxydgruppe enthalten, wobei ein 5α-Wasserstoffatom vorhanden ist, wenn eine 21-Acetylthiogruppe in einem gesättigten oder sonst unsubstituierten 3«:- Hydroxy-pregnan-11,20-dion vorhanden ist, und,sofern die Steroide basische Gruppen enthalten, die Säureadditionssalze davon.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße anästhetische Verbindung enthalten, und Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

21-Acetylthio-3a-hydroxy-5ß~pregnan-11,20-dion ist jedoch eine bekannte Verbindung. Es gibt jedoch viele unerwünschte Nebenwirkungen, wenn es als Suspension in einer physiologischen Salzlösung, die 0,4% Tween 80 enthält, verabreicht wird. Es soll bemerkt werden, daß diese Verbindimg oder ihre Herstellung oder Zusammensetzungen, in denen diese Verbindung in F.oriB einer Suspension enthalten ist, nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Es ist überraschend, daß an-

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_ 3 —

dere 21-Thioderivate eine solch starke und wertvolle anästhetische Aktivität besitzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Substituenten an anderen Stellen des Steroidkerns, beispielsweise in den 2-, 3ß-, 11- oder 16-Stellungen, enthalten. Sie können ebenfalls ungesättigt sein, beispielsweise in den .Z\ ^^y'- und/oder

1 u

& - oder ^ -Stellungen. Ist in der 5~Stellung ein Wasserstoff atom vorhanden, so kann dieses entweder α- oder ß-Konfiguration besitzen, bevorzugt besitzt es die α-Konfiguration. Verbindungen in den Pregnanreihen sind im allgemeinen bevorzugt .

Verbindungen, die eine Oxogruppe in der 11-Stellung enthalten, sind bevorzugt, insbesondere wenn ein 5«-Wasserstoffatom vorhanden ist.

Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gute Anästhetika mit allgemein kurzen Induktionszeiten, die anästhetische Wirkung ist bei geeigneten Dosen im allgemeinen momentan. Diese Verbindungen sind somit ausgezeichnete Anästhetika, um Anästhesie zu induzieren, die dann aufrechterhalten werden soll, beispielsweise durch ein Inhalationsanästhetikum wie Äther, Halothan, Lachgas oder Trichloräthylen. Die Verbindungen sind jedoch auch fähig, die Anästhesie und die Schmerzempfindlichkeit in ausreichendem Maß aufrechtzuerhalten, so daß verschiedene chirurgische Operationen ohne die Hilfe von Inhalationsanästhetika durchgeführt werden können, wobei der erforderliche Anästhesiegrad gegebenenfalls durch wiederholte Verabreichung (oder selbst kontinuierliche Verabreichung) aufrechterhalten wird. Die erfindungsgemäßen Anästhetika geben im allgemeinen minimale Nebenwirkungen, verglichen mit den zuvor beschriebenen Steroid-Anästhetika.

Die Sulfon- und Sulfoxyd-Substituenten können als oxydierte Derivate von nucleophilen Thioäthergruppen betrachtet werden.

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Der 21-Substituent kann allgemein als Gruppe der Formel

X
- S - [C - (Y)_p]_m - R I

definiert werden, worin

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Schwefel oder Sauerstoff bedeuten, und

m und p, die gleich oder verschieden sein können, je 0 oder 1 bedeuten, und

R eine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, Aryl- oder an ein Kohlenstoffatom gebundene heterocyclische Gruppe bedeutet, oder, wenn m = 1 und ρ = bedeuten, einen an N gebundenen Rest eines primären oder sekundären Amins (einschließlich sekundärer heterocyclischer Amine) oder Ammoniak bedeutet, oder, wenn m = O bedeutet, eine Cyanogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Sulfinyl- und Sulfonylderivate der Gruppen der Formel I, worin m = O ist. Bevorzugt ist X Schwefel, wenn ρ = 1 ist.

Beispiele von aliphatischen Gruppen sind Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, die unsubstituiert oder substituiert sein können, beispielsweise ein an ein Stickstoffatom gebundener Rest wie oben definiert oder Halogenatome (beispielsweise Chloratome).

Arylgruppen sind beispielsweise monocyclische Arylgruppen

wie Pheny!gruppen, die beispielsweise durch Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylthio-, Nitrogruppen oder Halogenatome (beispielsweise ein Jodatom) substituiert sein können.

Araliphatische Gruppen können beispielsweise Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylgruppen sein, worin die Arylteile die gerade beschriebene Bedeutung besitzen.

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Cycloaliphatische Gruppen können beispielsweise Cycloalkylgruppen oder substituierte Cycloalkylgruppen, beispielsweise Cyclohexylgruppen, sein.

Die an das Kohlenstoffatom gebundenen heterocyclischen Gruppen können gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch (wie Pyridyl) sein und sie können weitere Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten.

Primäre oder sekundäre Amine können beispielsweise sein Monoalkyl- oder Dialkylamine, die beispielsweise durch Hydroxy-, Oxo-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein können, oder mehr bevorzugt heterocyclische Amine, die bevorzugt monocyclisch sind und die ein weiteres Heteroatom wie ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten können. Die heterocyclischen Amine können substituiert sein (beispielsweise durch eine oder mehrere Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, beispielsweise Phenyl-, Hydroxy-, Oxo-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Acyloxygruppen) oder unsubstituiert sein (beispielsweise Morpholino, Piperidino oder Thiamorpholino), sie können gesättigt oder ungesättigt sein.

In allen oben erwähnten Fällen enthalten die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen und die entsprechenden Teile der araliphatischen Gruppen bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Heterocyclische Gruppen können allgemein 5 bis 10, beispielsweise 5 oder 6, Ringglieder enthalten.

Der 21-Thiosubstituent kann eine Gruppe der Formeln-SCN, -SCO.R¹, -SCS.OR², -SR³ (einschließlich -SH), -SCS.R² oder -SCS.SR-⁵ sein. Die SuIfinyl- und Sulfonylgruppen können die Formeln -SO.R³ oder -SO^.R³ besitzen, worin R¹, R² und R⁵ R, die oben sregebenen Bedeutungen besitzen».

21-Acylthioverbindungen und 21-Xanthate, die die Gruppen -SCO.R bzw. -SCS.OR enthalten, sind im allgemeinen wegen

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ihrer überlegenen anästhetischen Eigenschaften bevorzugt. Bestimmte andere Verbindungen, insbesondere solche, die eine 21-SH- oder -SO.R -Gruppe enthalten, sind ebenfalls als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich.

In den erfindungsgemäßen Acylthioverbindungen, d.h. Verbindun-

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gen mit einer 21-SCO.R -Gruppe, kann R beispielsweise eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- _; Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten.

Die Alkylgruppen können substituiert sein, beispielsweise durch eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, bevorzugt durch eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe, die 5 oder 6 Ringglieder enthält und die ein weiteres Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, beispielsweise eine Morpholino-, Thiaraorpholino- oder Thiazolidinogruppe, oder durch ein Halogen-(beispielsweise Chlor-) Atom.

Die Arylgruppen sind bevorzugt monocyclisch wie eine Phenylgruppe und sie können beispielsweise durch Alkyl-, Alkylthio-, Alkoxycarbonyl- oder Nitrogruppen oder durch Halogen-(beispielsweise Jod-) Atome, bevorzugt in o-Stellung, substituiert sein.

Die heterocyclischen Gruppen können monocyclisch, gesättigt oder (mehr, bevorzugt) ungesättigt sein und enthalten 5 bis 10 Ringglieder. Das Heteroatom ist bevorzugt Stickstoff und ein weiteres Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel kann ebenfalls vorhanden sein.

Beispiele von R sind Methyl-, Phenyl-, o-Jodphenyl-, o-Nitrophenyl-, o-Äthoxycarbonylphenyl-, Morpholinomethyl-, 1-Morpholino -n-butyl-, Thiamorpholinomethyl-, Pyrid-2- und -3-yl->

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Piperidinomethyl-, ο-Methylthiophenyl-, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinomethyl-, .2'-Chloräthyl-, n-Propyl-, n-But3?l-, 2'-Morpholinoäthyl- und jJ'-Morpholinopropylgruppen.

R kann beispielsweise eine Gruppe der Formel -NR R bedeu-

7 R

ten, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, substituierte -oder unsubstituierte Alkyl- (beispielsweise Methyl-) Gruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom wie ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, beispielsweise Morpholino oder Thiamorpholino.

R kann weiterhin eine Gruppe -R NR R bedeuten, worin R eine Alkylengruppe, bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

7 R '

bedeutet und R' und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden.

In den Xanthaten ist R bevorzugt eine Alkylen- (beispielsweise C, c-) Gruppe und bevorzugte Gruppen sind Aminoalkylgruppen, in denen das Aminostickstoffatom ein Glied eines

2 heterocyclischen Rings ist. Ein Beispiel einer Xanthat R-

Gruppe ist Morpholinoäthyl.

In den Dithiocarbamaten bedeutet R eine Kohlenstoff-Stickstoff-

Bindung. Beispiele von solchen -NR R -Gruppen sind Morpholino und Dimethylamine.

R-^ kann beispielsweise eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten. Die Alkylgruppen können substituiert sein, beispielsweise durch Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen, d.h. bevorzugt durch Aminogruppen, bei denen das Aminostickstoffatom ein Glied eines gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rings bedeutet. Die Arylteile der Aralkylgruppen sind bevorzugt mono-

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cyclisch, beispielsweise Phenyl.

Beispiele von solchen Gruppen sind Isopropyl-, η-Butyl-, Äthyl-, Morpholinoäthyl-, Pyrid-2-yl~ und Benzy!gruppen.

Beispiele von Substituenten, die in der 2ß-Stellung vorhanden sein können, sind eine- Acyloxygruppe mit beispielsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Äther- oder Thioäthergruppe (beispielsweise der Rest eines Alkohols, eines Phenols oder eines Thiols), die beispielsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten (beispielsweise Methoxy), eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, die beispielsweise bis zu 9 und einschließlich 9 Kohlenstoffatome enthalten, eine Arylgruppe (beispielsweise eine Phenylgruppe), eine Aralkylgruppe (beispielsweise eine Benzylgruppe), eine Hydroxygruppe, eine Thiocyanatogruppe, eine Nitro-oxygruppe oder ein Halogenatom.

Acyloxysubstituenten (die gesättigt oder ungesättigt sein können) sind beispielsweise niedrige (C^-Cg)-Alkanoyloxygruppen (gewünsentenfalls substituiert, beispielsweise mit einem oder mehreren Halogenatomen, beispielsweise Chloratomen, niedrig-Alkoxy-, Amino- oder substituierten Aminogruppen), Aroyloxygruppen (beispielsweise eine Benzoyloxygruppe) oder Aralkanoyloxygruppen (beispielsweise eine Phenylacetoxygruppe).

Äthersubstituenten, die gesättigt oder ungesättigt sein können, sind beispielsweise niedrige (C, -Cg)-Alkoxygruppen, niedrige Alkenyloxygruppen (beispielsweise eine Allyloxygruppe), Cycloalkoxygruppen (^z. ^. eipo Gyo.i ohexr-O.o^^crrumre) ,. Aryloxy— gruppen (beispielsweise eine Phenoxygruppe) und Aralkoxygruppen (beispielsweise eine Benzyloxygruppe). Thioäthergruppen, die den oben erwähnten Äthergruppen entsprechen, sind beispielsweise 2ß-Thioäthersubstituenten.

Der 2ß-Substituent kann alternativ eine Azido-, Sulfonyloxy-(beispielsweise Tosyloxy-) Gruppe oder eine Acylthiogruppe sein.

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Beispiele von 2ß-Alkylgruppen sind insbesondere niedrige Alkylgruppen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, v/ie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppen. Ein Beispiel einer Cycloalkylgruppe ist eine Cyclohexylgruppe.

Beispiele von niedrigen Alkanoyloxy-2ß-Substituenten sind beispielsweise Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Piperidinoacetoxy-, Morpholinoacetoxy-, Diäthylaminoacetoxy- und Chloracetoxygruppen. Beispiele von niedrigen Alkoxygruppen sind Methoxy^, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxygruppen und die entsprechenden Thiοverbindungen sind Beispiele für niedrige Alkylthiosubstituenten.

Niedrige Alkoxy- und niedrige Alkylthiosubstituenten in der 2ß-Stellung können selbst substituiert sein, beispielsweise durch ein oder mehrere Halogen- (beispielsweise Chlor-) Atome, niedrige Alkoxy-, veresterte Carboxyl- (beispielsweise Äthoxycarbonyl- ), Hydroxy-, Amino- oder substituierte Amino- (beispielsweise Morpholino-) Gruppen,oder substituierte oder nichtsubstituierte Acyloxy- (beispielsweise Morpholinoacetoxy-, Chloracetoxy- oder Diäthylaminoacetoxy-) oder heterocyclische Gruppen, beispielsweise eine Tetrahydrofuranylgruppe. Die Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylgruppen können substituiert sein.

In der 2ß-Stellung können ebenfalls Aminosubstituenten, beispielsweise Amino- oder substituierte Aminogruppen, beispielsweise Mono- oder Dialkylamino- oder gesättigte, ungesättigte oder aromatische heterocyclische Aminogruppen, beispielsweise eine Morpholinogruppe, vorhanden sein.

Besonders wichtige 2ß-Substituenten sind Äthoxy- und Methoxygruppen.

Beispiele von Substituenten, die in der 2a-Stellung vorhanden sein können, sind Alkylgruppen, beispielsweise solche, die

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1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten wie Methyl- oder Äthylgruppen, oder Halogeriatome, beispielsweise Chlor- oder Bromatome.

Beispiele von Substituenten, die in der 3ß-Steilung vorhanden sein können, sind Alkylgruppen, beispielsweise solche, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten wie Methyl-, Äthyl- oder Pentylgruppen.

Eine Oxogruppe kann in der 11-Stellung vorhanden sein und Verbindungen, die diesen Substituenten enthalten, sind besonders wichtig. Alternativ kann eine Hydroxygruppe in der 11-Stellung entweder in der α-Konfiguration oder in Anwesenheit oder Abwesenheit einer cc-Alkyl- oder Alkenyl(C^__/-)-Gruppe (beispielsweise Methyl- oder Allylgruppen) in der ß-Konfiguration vorhanden sein. Eine andere mögliche Gruppe ist eine Epoxygruppe, die ebenfalls in der 9-Stellung gebunden ist.

Die 16-Stellung kann substituiert sein durch eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder gem-Dimethylgruppen) oder durch ein Halogenatom (beispielsweise ein Fluor- oder Chloratom). Ein einziger 16-Substituent kann in der α- oder ß-Konfiguration vorhanden sein. .

Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen, beispielsweise solche, die ein basisches Stickstoffatom enthalten, sind fähig, Säureadditionssalze zu bilden, und dies hat den Vorteil, daß dadurch 'die Wasserlöslichkeit der Verbindungen verbessert wird. Solche Salze sind, beispielsweise im Falle von aminosubstituierten Verbindungen, die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate, Lactate, Maleate und Succinate.

Werden diese Salze als Anästhetika verv/endet, so sollten sie nicht-toxisch, d.h. physiologisch annehmbar, sein in den Dosen, in denen sie verabreicht werden. Andere Salze können jedoch bei-

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spielsweise bei Isolierung des Produktes aus einer Synthesereaktion nützlich sein.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind wegen ihrer ausgezeichneten anästhetischen Eigenschaften:

1. 3a-Hydroxy-21-1;hiöcyanato-5a-pregnan--11,20-dion

2. 21 -Acetylthio-3a-hydroxy-5cc~pregnan--11,20-dion

3. 21-Acetylthio-2ß-methoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan~11,20-dion

4. 3oc-Hydroxy-21 -pyrid-3' -yl-carbonylthio-Sa-pregnan-i 1,20-diqn

5. 3oc-Hydroxy-21 -benzoylthio-Soc-pregnan-i 1,20-dion

6. 3a-Hydroxy-21 -morpholinGacetylthio^oc-pregnan-i1,20-dion

7. 3 oc-Hy dr oxy-21 -morpholinoacetylthio-lpoc-pregn-i -en-11,20-dion

8. 2ß-Äthoxy-3a-hydroxy-21-morpholinoacetylthio-5oc~pregnan-11,20-dion

9. 3 cc-Hy dr oxy-21 - (2' -morpholino-n-valerylthio) -5<x-pregnan-11,20-dion

10. 3oc-Hydroxy-3ß-methyl-21 -morpholinoacetylthio^oc-pregnan-11,20-dion und

11. Sa-Hydroxy^i-thiamorpholinoacetylthio-Sa-pregnan-H »20-dion

12. 21-(3'-Chlor-n-propionylthio)-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion

13. 21-(n-Butirylthio)-3a~hydroxy-5oc-pregnan-11 ,20-dion

14. 3oc-Hydroxy-21-raorpholinoäthoxythiocarbonylthio-5oc-pregnan-11,20-dion

und die Salze von den Verbindungen, die basisch sind.

Pharmazeutische Formulierungen

Die erfindungsgemäßen anästhetischen Verbindungen können zweckdienlich unter Verwendung allgemein bekannter pharmazeutischer Verfahren (einschließlich solcher, wie sie in der Human- und der Veterinärmedizin verwendet werden) mit Hilfe von einem oder mehreren pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsstoffen formuliert werden. Für anästhetische Zwecke wird das

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Steroid durch Injektion verabreicht, und Gegenstand der Erfindung sind anästhetische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung, die eine erfindungsgemäße anästhetische Verbindung in einem parenteral annehmbaren Trägerstoff enthalten .

Wenn die anästhetischen Verbindungen ausreichend wasserlöslich sind (beispielsweise die Salze, insbesondere die oben erwähnten) , können sie in wäßrigen Lösungen (beispielsweise als isotonische sterile Lösungen) formuliert werden oder sie können als Pulver für die Wiederauflösung in einem sterilen Medium vor der Verwendung vorliegen. Viele der erfindungsgemäßen anästhetischen Steroide sind schlecht in Wasser löslich. Es wurde gefunden, daß sie für die parenterale Verabreichung in wäßriger Lösung _VOn einem parenteral annehmbaren, nichtionischen, oberflächenaktiven Mittel formuliert werden können. Diese oberflächenaktiven Mittel können ebenfalls verwendet werden, wenn das Steroid ausreichend wasserlöslich ist, da dadurch das Risiko einer Thrombophlebitis vermieden wird.

Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, daß die Verbindung 21-Acetylthio-3cc-hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion im wesentlichen frei von Nebenwirkungen ist, wenn sie in einem wäßrigen, nichtionischen, oberflächenaktiven Mittel formuliert ist, obgleich sie unerwünschte Eigenschaften besitzt, wenn sie in Suspension untersucht wird. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Lösungen oberflächenaktiver Mittel, die dieses Steroid enthalten.

Die nichtionischen, oberflächenaktiven Mittel, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind im allgemeinen solche der wasserlöslichen Art, die zweckdienlich einen HLB-Wert von mindestens 9, bevorzugt von mindestens ungefähr 12, vorteilhafterweise von mindestens ungefähr 13, besitzen. Vorzugsweise ist der HLB-Wert des oberflächenaktiven Mittels nicht größer als ungefähr 18. Eine Mischung aus oberflächenaktiven Mitteln kann verwendet werden, wobei in diesem Fall der

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HLB-Wert der Mischung zweckdienlich zwischen den gerade erwähnten Werten liegt.

Das oberflächenaktive Mittel muß natürlich ein oberflächenaktives Mittel sein, das physiologisch verträglich ist, d.h. es darf selbst keine physiologisch unannehmbaren Nebenwirkungen in den Dosen, in denen es verwendet wird, in den Species, die behandelt werden soll (Mensch oder Tier) ergeben.

Oberflächenaktive Mittel, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind beispielsweise die, die unter den folgenden, nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln und Klassen von oberflächenaktiven Mitteln zu finden sind:

Polyoxyäthylierte Derivate von Fett(C12-C20)-glyceridölen, beispielsweise Rizinusöl, das von 35 bis 60 Oxyäthylengruppen pro Mol Fettöl enthält. Polyoxyäthylenäther (die von 10 bis 30 Oxyäthylengruppen enthalten) von langkettigen Alkoholen (die beispielsweise von 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten).

Polyoxyäthylen-Polyoxypropylenäther, die von 5 bis 150 bzw. von 15 bis 50 Oxyäthylen- bzw. Oxypropylengruppen enthalten. Polyoxyäthylenäther (die von 6 bis 12 Oxyäthylengruppen enthalten) von Alkylphenolen, wobei die Alkylgruppen bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten.

Polyoxyäthylierte (enthaltend von 15 bis 30 Oxyäthylengruppen) Fettsäuren (beispielsweise C12-C18)-Ester von Zuckeralkoholanhydriden, beispielsweise Sorbitan oder

Mannitan»

Langkettige (beispielsweise C10-i6)-Alkanoyl-mono-

und -dialkanolamide (wobei der Alkanolteil beispielsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält), beispielsweise Lauroylmono- und -di-äthanolamide. Polyäthylenglykolester(enthaltend von 6 bis 40 Äthylenoxydeinheiten) von langkettigen Fettsäuren (die von beispielsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatomen enthalten) beispielsweise Polyäthylenglykol-monooleat (das beispielsweise

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8 Äthylenoxydeinheiten enthält).

Andere nützliche oberflächenaktive Mittel sind die Phospholipide wie Lecithine, beispielsweise Ei- oder Sojabohnenlecithine.

Beispiele von nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln der zuvor erwähnten Arten, die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind beispielsweise:

Creraophor EL, ein polyoxyäthyliertes Rizinusöl, das ungefähr 40 Äthylenoxydeinheiten pro Triglycerideinheit enthält.

Tween 80, Polyoxyäthylensorbitan-monooleat, das ungefähr 20 Äthylenoxydeinheiten enthält.

Tween 60, Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, das ungeführ 20 Äthylenoxydeinheiten enthält und

Tween 40, Polyoxyäthylensorbitan-monopalmitat, das ungefähr 20 Äthylenoxydeinheiten enthält.

Der Ausdruck "Lösungen", wie er hierin verwendet wird, bedeutet Flüssigkeiten, dier das Aussehen von wahren Lösungen haben und die somit optisch klar erscheinen und beispielsweise fähig sind, durch ein mikroporöses Filter hindurchzugehen, unabhängig davon, ob solche Lösungen wahre Lösungen im klassischen chemischen Sinn sind,und unabhängig davon, ob sie stabil oder metastabil sind. Es kann somit sein, daß das Steroid mit Micellen assoziiert ist. Die erfindungsgemäßen Lösungen verhalten sich unabhängig von ihrer wahren physikalischen Natur als wahre Lösungen für den praktischen Zweck bei der intravenösen Injektion.

Der Anteil an oberflächenaktivem Mittel, der in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet wird, hängt von seiner Natur und von der gewünschten Konzentration des Steroids in der fertigen Zusammensetzung ab.

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In bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beträgt der Anteil an oberflächenaktivem Mittel bevorzugt mindestens 5 Gew.% und vorteilhafterweise über 10 Gew.%. Es wurde gefunden, daß ein sehr geeigneter Teil an oberflächenaktivem Mittel 20 Gew.% ist, aber man kann auch 30 Gew.% und bis zu 50 Gew.% verwenden. Die Teile an oberflächenaktivem Mittel werden durch das Gewicht, bezogen auf das Gesaratvolumen der Zusammensetzung, ausgedrückt.

Bei einem Verfahren zur Herstellung der Lösungen, die ein oberflächenaktives Mittel enthalten, wird das Steroid zuerst in dem ausgewählten oberflächenaktiven Mittel, beispielsweise unter Erwärmen, gelöst und die entstehende Lösung wird dann in Wasser gelöst. Alternativ kann das Steroid in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, das vorteilhafterweise einen Siedepunkt besitzt, der geringer ist als ungefähr 80°C, und das mit dem oberflächenaktiven Mittel mischbar ist wie in einem flüchtigen niedrigen aliphatischen Keton, beispielsweise Aceton oder Methylethylketon, oder einem flüchtigen halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid, gelöst werden. Das oberflächenaktive Mittel wird dann zu dieser Lösung zugefügt, das organische Lösungsmittel wird durch Verdampfen, beispielsweise indem man einen Strom an Inertgas durch die Lösung, beispielsweise Stickstoff, leitet, entfernt und die entstehende Lösung des Steroids in dem oberflächenaktiven Mittel wird mit V/asser vermischt.

Die Lösungen können ebenfalls hergestellt v/erden, indem man das Steroid mit einer wäßrigen Lösung des oberflächenaktiven Mittels vermischt.

In allen Fällen ermöglichen einfache Versuche die Bestimmung der erforderlichen relativen Anteile an oberflächenaktivem Mittel.

Der Anteil an Steroid, der in dem wäßrigen Medium erfihdungsgemäß gelöst wird, hängt von der Wasserlöslichkeit des

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- Ib - ZJZZOÖU

Steroids und, wenn vorhanden, der Natur und der Menge des verwendeten oberflächenaktiven Mittels ab. Die Zusammensetzung v/ird im allgemeinen mindestens 1 mg/ml Steroid enthalten, aber Lösungen können hergestellt v/erden, die beispielsweise bis zu 11 mg/ml Steroid oder selbst bis zu 50 mg/ml enthalten. Die stärker konzentrierten Lösungen v/erden im allgemeinen nur mit wasserlöslichen Steroiden hergestellt.

Die erfindungsgemäßen anästhetischen Lösungen v/erden im allgemeinen durch intravenöse Injektion verabreicht, obgleich es in bestimmten Fällen bevorzugt sein kann, wie es auf dem Anästhesiegebiet bekannt ist, beispielsweise bei kleinen Kindern, intramuskuläre Injektionen zu verwenden.

Wie es bei Anästhetika üblich ist, hängt die Menge an Steroid, die zur Induzierung der Anästhesie verwendet wird, von dem Gewicht des Individuums, das anästhesiert werden soll, ab. Es wurde gefunden, daß bei der intravenösen Verabreichung für einen durchschnittlichen Menschen eine Dosis von ungefähr 0,2 bis 10 rag/kg im allgemeinen ausreicht, um Anästhesie zu induzieren. Die bevorzugte Dosis liegt im Bereich von 0,5 bis 3,5 mg/kg. Die Dosis wird natürlich in gewissem Ausmaß ,von dem physikalischen Zustand des Patienten und dem gewünschten Grad und der Zeit der Anästhesie abhängen; dies ist dem Fachmann geläufig. Es ist möglich, durch Einstellung der Dosis Anästhesiedauern zu erreichen, die von ungefähr 10 Minuten bis zu 1 Stunde oder länger variieren. Soll eine verlängerte Anästhesie aufrechterhalten werden, so kann man wiederholte Dosen der erfindungsgemäßen Lösungen verwenden, wobei solche Dosen im allgemeinen in der gleichen Größenordnung wie die erste Dosis liegen oder niedriger sind als die ursprüngliche Dosis. Alternativ kann eine kontinuierliche Verabreichung erfolgen, beispielsweise mit Mengen von 0,025 bis 2,0 (vorzugsweise 0,09 bis 1,4) mg/kg/min.

Werden die anästhetisehen Lösungen intramuskulär verabreicht^ so sind im allgemeinen höhere Dosen erforderlich.

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Jerstellung der Verbindungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der 21-Stellung den Rest eines Schwefelnucleophilen enthalten, können im allgemeinen hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Steroid der Pregnan- oder 19-Norpregnanreihen, die eine 3<x-Hydroxygruppe, ein lya-Wasserstoffatom, eine 20-Oxogruppe und einen leicht eliminierbaren Substituenten in der 21-Stellung enthalten, mit einem Schwefelnucleophilen umsetzt, wobei der Rest des Schwefelnucleophilen in die 21-Stellung eingeführt wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 21-substituierte Steroid ist bevorzugt das entsprechende 21-Bromsteroid, aber andere Verbindungen können verwendet werden, beispielsweise die entsprechenden 21-Chlor-, 21-Jod- oder 21-SuIfonyloxy- (beispielsweise Methansulfonyloxy-) Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bevorzugt hergestellt, indem man die als Ausgangsmaterial verwendete 21-substituierte Verbindung mit einer Quelle einer ionischen Form des 21-Thiosubstituenten umsetzt. In vielen Fällen kann diese Quelle ein Salz einer Thiosäure sein, die dem entsprechenden Thiosubstituenten entspricht, beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz wie ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumsalz, ein tertiäres oder quaternäres Ammoniumsalz oder, v/enn der Substituent ein basisches Stickstoffatom enthält, ein inneres Salz.

Die erfindungsgemäßen Acylthioverbindungen, die eine 21-SCO.R¹-Gruppe enthalten, können hergestellt werden, indem man die als Ausgangsmaterial verwendete 21-substituierte Verbindung mit einem Salz der Säure HSCO.R¹ umsetzt. Die Umsetzung kann in irgendeinem geeigneten inerten Lösungsmittel, bevorzugt einem polaren organischen Lösungsmittel, in Anwesenheit oder Abwesenheit von Wasser, beispielsweise in einem Ketonlösungsmittel v/ie Aceton oder Methyläthylketon. ,einem Nitrillöaungs-

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mittel, wie Acetonitril, einem Alkanollösungsmittel wie Äthanol oder Methanol, einem Ämidlösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Sulfonlösungsmittel v/ie Dimethylsulfon oder einem Sulfoxydlösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd durchgeführt v/erden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Aceton. Die Umsetzung kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt v/erden.

Xanthate, die die 21-SCS.OR -Gruppe enthalten, können auf ähn-

2 liehe Weise unter Verwendung eines Salzes der Säure HSCS.OR hergestellt v/erden. Dithioester und insbesondere Dithiocarb-

2
amate, die die 21-SCS.R -Gruppe enthalten, können auf ähnliche

Weise unter Verwendung von Salzen der Säuren der Formel

ρ HSCS.R hergestellt werden. Trithiocarbonate, die die

21-SCS.SR -Gruppe enthalten, können auf ähnliche Weise unter Vervrendung eines Salzes einer Säure der Formel HSCS.SR hergestellt werden. Die Thiocyanate können auf ähnliche Weise unter Verwendung von Thiocyanatsalzen hergestellt v/erden.

Im allgemeinen können die Salze, die für die obigen Umsetzungen erforderlich sind, wenn sie nicht leicht erhältlich sind, aus bekannten Verbindungen durch allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden.

Man kann beispielsweise Alkalimetall(beispielsweise Natrium-)-xanthate herstellen, indem man zuerst ein Alkoholat der

Formel R²OM (worin M ein Alkalimetall bedeutet) bildet, indem

2
man beispielsweise den Alkohol R OH mit dem Alkalimetall in

einem Lösungsmittel wie Toluol umsetzt und dann kann man das Alkoholat mit Schwefelkohlenstoff umsetzen.

Verbindungen, die eine 21-SH-Gruppe enthalten, können durch Hydrolyse, bevorzugt unter sauren Bedingungen, einer entsprechenden 21-Acylthioverbindung hergestellt werden.

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Verbindungen, die eine 21-Acylthiogruppe enthalten, können aus den letzteren 21-Thiolen durch Acylierung hergestellt werden, und dieses Verfahren ist für solche Fälle geeignet, wo die Säure HSCOR nicht leicht erhältlich ist. Die Acylierung kann nach bekannten Verfahren unter Verwendung reaktiver Derivate der Säure R COOH wie der Säurehalogenide in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels (beispielsweise einer organischen tertiären Base wie Pyridin) durchgeführt worden. Alternativ wird die Umsetzung, wenn man ein reaktives Derivat wie ein Anhydrid (beispielsweise ein gemischtes Anhydrid wie Trifluoressigsäureanhydrid) verwendet, bevorzugt in Anwesenheit einer Säure (beispielsweise einer Mineral- oder organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder einer Lewissäure wie Bortrifluorid) oder einer Base (beispielsweise Pyridin) durchgeführt. Während dieser Umsetzung kann man eine 3 cc-Hydr oxy gruppe beispielsweise als Tetrahydropyranylether oder Nitratester schützen.

Aminoacylthioverbindungen können hergestellt werden, indem man ein Amin (beispielsv/eise Morpholin) mit einer Halogenacylthio- (beispielsweise einer Chloralkanoylthio-)Verbindung umsetzt.

Thioäther, die die 21-SR -Gruppe enthalten, können aus den als Ausgangsmaterial verwendeten 21-substituierten Verbindungen, die oben erwähnt wurden, insbesondere den entsprechenden 21-Bromverbindungen, durch Umsetzung mit einem Thiol R-³SH in Anwesenheit einer starken Base, beispielsv/eise eines Alkalimetallalkoholats wie Natriumisopropylat oder einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, hergestellt werden. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem polaren Lösungsmittelmedium (beispielsweise einem Alkohollösungsmittel wie Isopropanol oder einem Keton-, Äther-, SuIfon- oder Sulfoxydlösungsmittel wie sie oben erwähnt wurden) durchgeführt. Die letzteren Lösungsmittel können zusammen mit einem Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Toluol vermischt verwendet werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium ist, wenn man als Base ein Alkalimetall-

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isopropylat verwendet, eine Mischung aus Toluol und einer geringen Menge an Isopropanol. Die Umsetzung kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt werden, bevorzugt wird sie bei einer vergleichsweise hohen Temperatur durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen 21-SuIfinyl- und Sulfonylverbindungen können aus den entsprechenden 21-Thioäthern durch stufenweise Oxydation dieser Verbindungen hergestellt werden. Diese Oxydation kann mit einer Persäure wie mit Peressigsäure oder bevorzugt m-Chlorperbenzoesäure oder mit wäßrigen 'Wasserstoffperoxyd erfolgen. Ungefähr 1 Äquiv. Oxydationsmittel ist für die Herstellung einer Sulfinylverbindung erforderlich und 2 oder mehr Äquiv. für die Herstellung der Sulfone. Ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise ein chlorierter Kohlenwasserstoff wie MethylenChlorid, wird bevorzugt bei dieser Umsetzung verwendet. Die Umsetzung wird bevorzugt bei einer niedrigen Temperatur, beispielsweise bei -5 bis +25⁰C durchgeführt .

Die 21-substituierten Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, können leicht aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren erhalten werden. Eine 21-Bromverbindung kann beispielsweise durch Bromierung der entsprechenden 21-unsubstituierten Verbindung, beispielsweise mit molekularem Brom in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol, erhalten werden. Die Umsetzung wird bevorzugt bei einer Temperatur von -10 bis +30⁰C durchgeführt. Gewünschtenfalls kann die Umsetzung durch einen Katalysator wie Bromwasserstoff (in Essigsäure) oder Acetylchlorid katalysiert werden.

Bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, die gegebenenfalls einen Substituenten oder gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung wie oben beschrieben besitzen, ist es zweckdienlich, daß dieser Substituent oder die Unsättigung in dem 21-substituierten Ausgangsmaterial

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vorhanden ist. Alternativ können diese Substituenten oder die Unsättigiing anschließend durch allgemein bekannte Verfahren unter Verwendung bekannter Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingeführt v/erden. Aus Zweckdienlichkeitsgründen wird eine Anzahl von Verfahren, urn die gewünschten Substituenten oder die Unsättigung in ein 3-oxygeniertes-20-Oxopregnan einzuführen, im folgenden aufgeführt. Einige dieser Verfahren sind neu.

Die Substitution in der 2ß-Stellung in den 5oc-Reihen kann beispielsweise über die entsprechende 2a,3a-Epoxyverbindung erfolgen. Die Epoxyverbindung selbst kann hergestellt v/erden, indem man zuerst eine 3-Hydroxyverbindung dehydratisiert, wobei man die entsprechende A -Verbindung erhält (beispielsweise indem man die Hydroxygruppe zuerst tosyliert und dann das Produkt enttosyliert) und dann die entstehende ^ Verbindung mit einer Persäure behandelt, wobei ein 2a,3«-Epoxydring erhalten wird.

Ein 2ß-Substituent kann dann nach dem Verfahren, das in der belgischen Patentschrift 775 239 der gleichen Anmelderin beschrieben ist, eingeführt v/erden. Dieses allgemeine Verfahren kann verwendet v/erden, um alle anderen, oben beschriebenen 2ß-Substituenten einzuführen.

Verfahren zur Einführung von Substituenten in den 2o:-, 3ß-> 11- und 16-Stellungen sind in den belgischen Patentschriften 776 786 (Teil 13) und 774 938 (Teil 6) der gleichen Anmelderin beschrieben. Diese oder analoge Verfahren können verwendet werden, um alle oben beschriebenen Substituenten in den genannten Stellungen einzuführen. Beispielsweise kann eine 11-Alkenyl- oder 16-Alkylgruppe nach Verfahren eingeführt werden, die analog sind wie sie in der belgischen Patentschrift 776 786 für die Einführung eines 11-Allyl- oder 16-Methylsubstituenten beschrieben sind.

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5<x-Steroide, die eine /^ -Unsättigung enthalten, können ebenfalls nach bekannten Verfahren hergestellt v/erden. Es ist jedoch bevorzugt,' ein Verfahren zu verwenden, bei dem ein 2ß-Brom-3a-hydroxypregnan in die entsprechende 2ß,21-Dibromverbindung überführt wird, wobei man gegebenenfalls eine 3oc-Hydroxygruppe (beispielsweise als ihren Tetrahydropyranyläther) schützen kann. Anschließend erfolgt eine Dehydrobromierung, wobei man die Λ -Verbindung erhält, und dann wird gegebenenfalls die Schutzgruppe abgespalten, wobei man die gewünschte 1,2-Dehydro-3a-hydroxy-20-oxo-21-brom-Verbindung erhält.

Die Dehydrobromierung kann beispielsweise unter Verwendung einer Stickstoff enthaltenden Lewisbase wie einem Di-niedrig-Alkyl-niedrig-acylamid, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats, beispielsweise Calciumcarbonat, durchgeführt werden.

Es wurde gefunden, daß es im allgemeinen zweckdienlich ist, die Dehydrobromierung bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 80 bis 17O⁰C durchzuführen. Niedrigere Temperaturen können verwendet werden, wenn ein Lithium- oder Calciumhalogenid vorhanden ist.

4 -z

Verbindungen, die ,4 -Unsättigung enthalten, können aus Λ Steroiden nach Verfahren hergestellt werden, die analog sind,

1 2

wie sie zur Herstellung der ^ -Verbindungen,,aus & -Steroiden beschrieben sind. Alternativ können ^ -Steroide durch Verfahren erhalten.werden, wie sie in ,der belgischen Patentschrift 774 988 der gleichen Anmelderin beschrieben sind.

Verbindungen, die eine Doppelbindung zwischen den 8- und 9-Stellungen und eine 11-Oxogruppe enthalten, können beispielsweise nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in der belgischen Patentschrift 776 786 der gleichen Anmelderin beschrieben sind. Diese Verbindungen können ebenfalls durch Dehydratisie-

rung der entsprechenden 9«-Hydroxyverbindung, beispielsweise unter Verwendung von Thionylchlorid in Pyridin, hergestellt werden.

Erfindungsgemäße 5«-Steroide können aus den entsprechenden 3-Oxoverbindungen durch stereospezifische Reduktion, beispielsweise nach dem von Browne und Kirk (J. Chem. Soc. C, 1969, 1653) beschriebenen Verfahren oder nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift . ... ... (Patentanmeldung P 22 55 108.2 entsprechend der britischen Patentanmeldung 52465/71, A 14) hergestellt werden. Bei dem letzteren Verfahren wird bevorzugt ein Iridiumkatalysator-Reduktionssystem verwendet. Beispielsweise kann ein Reduktionssystem aus einer Iridiumsäure oder einem Salz (beispielsweise Chloriridium (IV) -säure) , einer dreiwertigen Phosphorverbindung wie Phosphorigsäureester (beispielsweise Trimethylphospb.it), Wasser und einem organischen Reaktionsmedium (beispielsweise einem Alkohol wie Isopropanol) hergestellt werden. Das Reduktionssystem wird dann mit einer organischen Base wie einem sekundären oder tertiären Amin (beispielsweise Triäthylamin) neutralisiert, beispielsweise auf einen pH-Wert von 6 bis 8,5, und mit dem Steroid umgesetzt. Wird das Katalysatorsystem durch Erwärmen bei Rückflußtemperatur während 16 bis 72 Stunden vorgebildet, so kann die Reduktion bei Rückflußtemperatur in 2 bis 3 Stunden vollendet sein. Längere Zeiten können bei Zimmertemperatur erforderlich sein.

5ß-Steroide können ähnlich durch Hydridreduktion von 3-0xosteroiden hergestellt werden.

Bei den oben beschriebenen präparativen Verfahren kann es wünschenswert sein, eine 3«-Hydroxy- oder 20-Oxogruppe während der Umsetzung zu schützen. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt dann danach und dann wird die Hydroxy- oder Oxogruppe regeneriert. Eine 3 cc-Hydroxy gruppe kann beispielsweise in Form eines Nitratesters oder eines Tetrahydropyranyläthers

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geschützt v/erden. Eine 20-Oxogruppe kann als Ketal geschützt werden und beispielsweise durch Hydrolyse in Anwesenheit einer Säure (beispielsweise Chlorv/asserstoff- oder Essigsäure) bei einer Temperatur von 0 bis 10O⁰C regeneriert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Alle Temperaturen sind in ⁰C aufgeführt. Die ultravioletten Spektren wurden in Äthanol bestimmt. Die optischen Drehungen wurden in Chloroform bei ungefähren Konzentrationen von 1% Gew./Vol. bestimmt, sofern nicht anders angegeben. "Petroläther" bedeutet Petroläther mit einem Siedepunkt von 60 bis 80°.Die präparat!ve Dünnschichtchromatographie (präparative t.l.c.) wurde an Silikagel durchgeführt.

Beispiele 1 bis 20

Eine Reihe von 3a-Hydroxy-5a-pregnan-11,20-dionen (eine Verbindung war eine 19-Norverbindung) und ein 3 «-Hydroxy-5 ctpregnan-20-on wurden hergestellt; alle Verbindungen hatten die Gruppe R CO.S- in der 21-Stellung. Die Verbindungen wurden nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt und Abänderungen des Verfahrens und einige Eigenschaften der Verbindungen sind in Tabelle I aufgeführt.

Herstellung von Thioestern von Tabelle I

Eine Lösung aus 21-Brom-3a-hydroxy-5«-pregnan-11,20-dion (1,0 g) in trockenem Aceton (30 ml) wurde mit einer Aminothiosäure oder dem Natriumsalz der Thiosäure (0,7 g) behandelt und die entstehende Mischung wurde am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde dann bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative t.l.c. und/oder Umkristallisation gereinigt. Die physikalischen Eigenschaften und die Ausbeuten sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

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Ca) O CO

Bsp Nr.

5 6

9(1)

EtO₂C

-HLC-N' )

-CH,

10(6,2) —₀

-CHlQ)

Tabelle I

Elutions- Umkristallisalösungsmittel tionslosungsm.

EA/P 1:1

A/P

EA/P

A/P

A/P MA/P

Aus- Fp.
beute _rt
ms ⁰C

410	-	+100°	1.0
450	-	+ 82°	1.0
650	-	+106°	1.0
300	-	+ 93°	1.0
300	187	+113°	1.0
450	198-9	+115°	1.0
360	157-8	+104°	1.0
31	185-90	-	-
600 172	184-5 ) (dec.}	+108 +103°	1.0 1.1

Reaktionszeit

Hin.

40

40

40

40

40

40

40

40

30

30

ro

cn

Tabelle I

Bsp· Nr.	R	-CH3	Elutions- lösungsraittel	V3CH3	•	CHnCHnCHo	EA/C	Umkristallisa- tionslösungsm.	-	—	Aus- Fp. beute _	-	Md	£	Reaktions zeit Min.	rv>	232256
11(8)	-CHnCHnCH-			-CH3		EA/P 1:1		A/P	250	165	+122°	1.2	60	I	O
12(3,6)	-((				C			560	157-9	+110°	0.9	90
13(1)					C		500	180-1	+118°	1.0	30
14(1,4)		EA/C 1:1		400		+109°	0.8	90
15(5)		C		300		+ 94°	1.2	30
16(4)	-CH2O	EA/C 1:1		200	190-2 (Zers. i ·* i	+112°	1.0	30
17	EA/P 1:1 EA(91		700		+ 95°	1.7	30
18(4,6,7 19	ι: ι		110 400	I	+160° ) + 74°	0.78 1.2	50 30
	EA/C
20.		400	+ 85°	0.9	30
-
-
A/P
A/P
MA/P
A/P

Bemerkungen für Tabelle I

1. Das Kaliumsalz wurde verwendet.

2. Es wurden folgende Mengen verwendet: 240 mg 21-Bromverbindung, 120 mg Thiosäure, 40 ml Aceton.

3. Es wurden folgende Mengen verwendet: 750 mg 21-Bromverbindung, 1,5 g Salz der Thiosäure, 40 ml Aceton.

4. Es wurden 50 ml Aceton verwendet.

5. Es wurden folgende Mengen verwendet: 0,7 g 21-Brom, 0,5 g Thiosäure.

6. Als Extraktionslösungsmittel wie Äthylacetat verwendet.

7. Es wurden folgende Mengen verwendet: 0,5 g 21-Bromverbindung, 0,3 g Thiosäure.

8. Es wurden 1,0g Thiosäure in Form ihres Salzes verwendet.

Die Verbindung von Beispiel 10 besitzt einen 2ß-Methylsubstituenten.

Die Verbindungen von Beispiel 13 und 14 besitzen einen 2ß-Methoxysubstituenten.

Die Verbindung von Beispiel 15 besitzt eine 3ß-Methylgruppe. Die Verbindung von Beispiel 18 ist ein 19-Norpregnan.

Die Verbindung von Beispiel 18 besitzt einen 2ß-Äthoxysubstituenten.

Die Verbindung von Beispiel 20 besitzt eine Doppelbindung in der 1,2-Stellung.

Alle Steroide sind 11-Ketone mit der Ausnahme der Verbindung

von Beispiel 14, diese ist eine 11-Desoxyverbindung.

A = Aceton EA = Äthylacetat

P = Petroläther MA = Methylacetat

C = Chloroform Zers. = Zersetzung

Die Spalte mit der Überschrift "c." gibt die Konzentration (% Gew./Vol) an, bei der die optische Drehung bestimmt wurde.

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Beispiel 21

21-Äthylthio-3 a-hydroxy-5 «-pregnan-11,20-dion

Äthanthiol (5,0 ml) wurde zu einer warmen (40°) Lösung aus Natrium (3,0 g) in einer Mischung aus Propan-2-ol (125 ml) und Toluol (150 ml) zugefügt. 21-Brom-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion (3,5 g) wurde dann zugegeben und die entstehende Mischung wurde auf Zimmertemperatur im Verlauf von 30 Minuten abgekühlt. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na^SO^) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie (EtOAc/Petroläther, 1:10) unterworfen.

Die Komponente, die am stärksten polar war, wurde als Titelverbindung (0,5 g) identifiziert und als farbloser Schaum erhalten, [oc]_D+93° (c 1,2).

Beispiel 22

21 -Äthylsulf onyl-3«-hydroxy-5cc-prep:nan-11.20-dion

Eine Lösung aus einer Mischung von R- und S-21-Äthylsulfinyl-3a-hydroxy-5cc-pregnan-11,20-dion (0,3 g) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (0,3 g) bei Zimmertemperatur während 1 Stunde behandelt und dann zwischen verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparat!ve t.l.c. (CHCl,) gereinigt, wobei man die Titelverbindung (0,15 g) als farblosen Schaum erhielt, [a]_D +109° (c 1,4).

Beispiel 23 3g-Hydroxy-21-isopropylthio-5Q:-pregnan-11 «20-dion

Propan-2-thiol (1,3 ml) wurde zu einer warmen Lösung aus Natrium (0,6 g) in einer Mischung aus Propan-2-ol (25 ml) und Toluol (30 ml) gegeben. 21-Brom-3o!:-hydroxy-5a-pregnan-

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- <dy -

11,20-dion (0,7 g) wurde dann zugefügt und die Mischung wurde mäßig am Rückfluß während 2 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na-pSO^) und eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wurde durch präparative t.l.c. (CHCl^) gereinigt, wobei man die Titelverbindung (0,2 g) als farblosen Schaum erhielt, [a]_D +67°(£ 1,3).

Beispiel 24

21-Benzylthio-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion

Toluol-α-thiol (1,0 ml) wurde zu einer warmen Lösung aus Natrium (o,6 g) in einer Mischung aus Propan-2-ol (25 ml) und Toluol (30 ml) gegeben, 21-Brom-3a-hydroxy-5o:-pregnan-11,20-dion (0,7 g) wurde dann zugefügt und die Mischung wurde mäßig 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S0^) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparat!ve t.l.c. (CHCl^) gereinigt, wobei man die Titelverbindung (0,4 g) als farblosen Schaum erhielt, [a]_ß +89° (c 1,1).

Beispiel 25

^a-Hydroxy-21 -thiocyanato-5(x-pregnan-11, 20-dipn

Eine Lösung aus 21-Brom-3oc-hydroxy-5oc-pregnan-11,20-dion (0,75 g) in Aceton (50 ml) wurde mit einer Lösung aus Bariumthiocyanat (2,6 g) in V/asser (10 ml) behandelt. Die entstehende Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluß erwärmt, gekühlt und dann zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und eingedampft. Der Rückstand (720 mg) wurde durch präparative t.l.c. (EtOAc) gereinigt, wobei man die Titelverbindung . (685 mg) als farblosen Schaum erhielt, [^a]ry +67°.

Beispiel 26

3«-Hydroxy-21 - (2' -morpholinoäthvlthio ) -5 a-pr egnan-11.20-dion

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2~Morpholinoäthanthiol (1 ml) wurde zu einer warmen Lösung aus Natrium (0,6 g) in einer Mischung aus trockenem Toluol (30 ml) und Isopropylalkohol (25 ml) zugefügt. Nach 5 Minuten wurde 21-Brom-3a-hydroxy-5cc-pregnan-11,20-dion (2,0 g) zugegeben und die entstehende Mischung wurde bei 40° während 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann zwisehen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SOA) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen t.l.c. (EtOAc) unterworfen, wobei man die Titelverbindung (150 mg) als farblosen Schaum erhielt, C«]_D +73° (c 0,9), λ _max 243 nm ( £ 570).

Beispiel 27

3 a-Hydroxy-21 -morpho linoäthoxy thi ο carbonylthio -5 a-pr egnan-11,20-dion

Eine Mischung aus Morpholinoäthanol (3,3 g, 2,5 mMoi), trockenem Toluol (50 ml) und Natrium (0,6 g) wurde unter Stickstoff 6 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das nichtumgesetzte Natrium wurde dann entfernt und Schwefelkohlenstoff (4 ml, 5,3 mMol) wurde vorsichtig zugefügt. Die entstehende Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 2 Stunden aufbewahrt. Der ausgefallene Feststoff wurde schnell durch Filtration abgetrennt und sofort zu einer Lösung aus 21 -Brom^a-hydroxy^ct-pregnan-ii ,20-dion (1,0 g, 2,3 mMol) in Aceton zugefügt. Die entstehende Suspension wurde 15 Minuten am Rückfluß erwärmt und dann zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SQ^) und eingedampft. Der Rückstand (900 mg) wurde durch präparative t.l.c. (EtOAc/Petroläther 1:1)'gereinigt, wobei man die Titelverbindung (0,35 g) als farblosen Schaum erhielt, [a]^ +77° (£ 1,2).

Beispiel 28

3a-Hydroxy-21~morpholinoäthoxythiocarbonylthio-5a-pregnan-11,20-dion-citrat

Eine Lösung aus Sa-Hydroxy^i-morpholinoäthoxythiocarbonylthio-

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5<x-pregnan-11,20-dion (80,664 mg, 0,15 mMol) in wäßrigem Äthylalkohol (2 ml) v/urde mit einer wäßrigen Lösung aus Citronensäure (0,1 M, 1,5 ml) behandelt und die entstehende Suspension wurde zur Trockene im Vakuum eingedampft. Der Rückstand v/urde in Wasser suspendiert. Die Lösung wurde teilweise abdekantiert und zentrifugiert. Die trübe überstehende Lösung wurde entfernt (1,6 ml). Das unlösliche Material wurde wiedergewonnen (65 mg). Man nahm an, daß das ganze gebildete Steroidcitrat verwendet wurde. Man erhielt 16,5 mg Steroid und die trübe Lösung (1,6 ml) enthielt 10 mg/ml der Titelverbindung.

Beispiel 29

g oc-Hy dr oxy-21 -(4' -morpholinocarbodithio)-5Q>-pregnan-11,20-dion

Eine Mischung aus 21 -Brom-3a-hydroxy-5a~\Pregnan-11,20-dion (1»° g)» Morpholinocarbodithiosäure-natriumsalz (morpholinocarbodithioic acid sodium salt) (0,8 g) und Aceton (30 ml) wurde während 15 Minuten am Rückfluß erwärmt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äther und V/asser verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO/) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen t.l.c. (EtOAc/CHCl^ 1:1) unterworfen, wobei man die Titelverbindung (0,3 g) als farblosen Schaum erhielt, [α]_β +110° (c 1,1).

Beispiel 30 R- und S-21-Äthylsulfinvl-3«-hvdroxv-5a-pregnan-11«20-dion

Eine Lösung aus 21-Äthylthio-3cc-hydroxy-5oc-pregnan-11,20-dion (Of3 g) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0° abgekühlt und mit m-Chlorperbenzoesäure (0,15 g) behandelt. Die entstehende Lösung wurde bei 0° während 30 Minuten gerührt und zwischen verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen t.l.c. (EtOAc/(CH^)₂CO 1:1) unterworfen,, wobei man eine 1:1-Mischung aus R- und S-21-Äthylsulfinyl-3a-

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-. 32 -

hydroxy-Sa-pregnan-H,20-dion (0,17 g) als farblosen Schaum erhielt, [a]_D +44° (c 1,2).

Beispiel g1

_i 2ß"Äthoxy-pK"-hydroxy-21 -mercapto-Sj^-pre/ynan-^1 ,20-dion

Eine 1%ige wäßrige Lösung aus 2ß-Sthoxy-3o>hydroxy-21-morpholin.oacetylthio~5o>pregnan-11,20-dion-hydrochlorid wurde bei Zimmertemperatur 4 V/ochen aufbewahrt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt, Fp. 112 bis 118° (Zers.)_s E«]_n +160° (£0,5).

Beispiel 52 *

5 κ-Hydroxy-21 -thiamorphplinoacetylthio-'SK-pregnan-i 1,20-dion

21 -Erom-3c->hydroxy-5cc-pregnan-11,20-dion (500 rüg) und 4-ThiamorphüliE.othioessigsäure (400 mg) in trockenem Aceton (40 ml) wurden auf einem Dampfbad während 10 Minuten erwärmt. '}"?.& Aceton warcle bei vermindertem Druck entfernt und der f.u:C"it-nd o:urd.e zwischen Ithylacetat und Wasser verteilt. Die r^:---i±r- ~ rhtcnx wurde mit Äthylacetat wieder-extrahiert und die "/■•ίΓ-ι.,.Ιι.Η,©:! organischen Schichten wurden mit l/asser ge- ^■■·asehen, dc-:· Magiies.iumsulfst getrocknet und eingedampft. Das Rohprcdulc-- wurde durch prä.parative t.l.c= {Äthylacetat: Petroläther, 3^5) gereinigt. Die Hauptbande ergab die Titeiverbinäung (3?& mg) als farblosen Schaum« [⁰⁰In +97° (£ 0,92), A 23'U5 nm ί£ 2890).

Beispiel ;ί;>

21-Morpholinoacetylthio-5g"hydroxy.-_i5_iQ:_i-pre/ynan-11,20-dion-citrat

Eine Mischung aus 2i-Morpholinoacetylthio-3a-nydroxy-5apregnan-11,20-dion (245,8 mg, 0,5 mMol) und O₃I H wäßriger Citronensäure (10 ml, 1,0 niliol) v/urde heftig während 30 Minuten geschüttelt, Der nichtgelöste Feststoff (138 mg) wurde durch Filtration entfernt und man nahm an, daß das Filtrat 107 ng an freier Steroidbase als Citrat in 10 ml Lösung enthielt.

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Das Filtrat entsprach ungefähr einer 1&Lgen wäßrigen Lösung der Titelverbindung.

Beispiel 34

y-5tx-pi'e.p:rig.n-11 ,20-dion

21-Brom-3a~hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion (1,0 g)-kalium~nbutyltrithiocarbonat (500 mg) v:urde in trockenem Aceton während 4 1/2 Stunden am Rückfluß erwärmt.

Die Mischung wurde dann zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit V/asser gewaschen, getrocknet (MgSO,) und eingedampft. Die Rückstand wurde durch preparative t.l.c. (CHCl₇) .gereinigt. Die Hauptbande wurde entfernt und weitere durch praparative t.l.c. (Äthylacetat :Petrolätlier, 1:2) gereinigt und die stark gelbe Bande (Rf^ 0,5) wurde entfernt, wobei man die Titelverbindung (300 mg) als leuchtendgelben Schaum erhielt, [a]_n +98°, A_m_„ 222 nm ( £ 6000), 308 nrn (£15 000).

Beispiel 35

21-Morpholinoacetylthio-3oc-hydroxy-5a-pregn-1-en-11,20-dionhydrochlorid

21-Morpholinoacetylthio-3cc-hydroxy-5a-pregn-1-en-11,20-dion (122 mg, 0,25 ml-lol) wurde in 0,1 M Chlorwasserstoff säure (2,5 ml) gelöst ujid die entstehende klare Lösung wurde durch Zugabe von destilliertem Wasser auf 12 ml aufgefüllt, wobei man eine 1/iige wäßrige Lösung der Titelverbindung erhielt.

Beispiel 36

3a-Hydroxy-21-1^r,2',5',6^f-tetrahydropyridinoacetylthio-5a-

21-Brom-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion (200 mg), frisch gereinigt, in trockenem Aceton (40 ml) und 1,2,5,6-Tetrahydropyridinylthioessigsäure (100 mg), Fp. 180⁰C ex HpO, wurde auf einem Dampfbad während 10 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmi-

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Λ ^ O ^ Γ Γ* Π

„. 232/560

Schung vairde konzentriert ( < 20° im Vakuum) und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verbeilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther v/ieder-extrahiert und. der vereinigte Äthere::trakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft, wobei man die Titelverbindung (160 mg) als farblosen Schaum erhielt, [a]_D +65° (c 0,40) λ^ 222 nm ( i 4200), 226,5 nm ( £ 4100).

Beispiel 37

2ß-Äthoxy-21 -morpholinoacetylthio-3o>hyclroxy-5oc-pregnan--11,20-dion-hydrochlorld ___,„ „_———_

2ß-Äthoxy-3a-hydroxy-2i -morpholinoacetylthio-Sa-pregnan-i 1,20-dion (134 rag, 0,25 r/iHol) wurde in 0,1 M Chlorv/as s er stoffsäure (2,5 ml, 0,25 mliol) gelöst, und die entstehende klare Lösung wurde auf 13 ml durch Zugabe von destilliertem V/asser ■verdünnt, wobei man eine ISSige wäßrige Lösung der Titelverbindung erhielt.

Beispiel 38

3 cc-Hy dr oxy-21 -morpholinoacetylthio-Sa-pregnan-i 1,20-dion-

hydr ο ch Io rid ^*^^ ___

Eine Suspension aus 3a-Hydroxy-21-morpholinoacetylthio-5o;-pregnan-11,20-dion (245,8 mg, 0,5 rnTiol) in 0,1n Chlorwasserstoffsäure (10 ml, 1,0 mliol) wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten geschüttelt.

Die nichtgelöste Base (45 mg) wurde durch Filtration abgetrennt und mit V/asser (1 ml) gewaschen und das Filtrat und die V/aschlösungen wurden vereinigt und mit Wasser (9 ml) verdünnt, wobei man eine wäßrige Lösung der Titelverbindung erhielt.

Beispiel 39

21-(3-Chlor-n-propionylthio)-3(X-hydroxy-5tK-pregnan-11,20-dion Eine Lösung aus 21-Morpholinoacetylthio-5oc-pregnan-3,11,20-tri-

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on (16O mg) in einer Mischung aus Äthanol (8 ml) und 2n Chlorwasserstoffsäure (20 ml) wurde auf einem Dampfbad während 6 Stunden erwärmt, gekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO/) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen t.l.c. unterworfen und das Hauptprodukt wurde isoliert. Durch NIIR-Spektrum wurde die Verbindung als 21-Mercapto-5oc-pregnan-3,"l1,20-trion identifiziert.

Eine Mischung aus Chlorprcpionylchlorid (32 mg) und Pyridin (20 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zu einer Lösung des obigen Trions (90 mg) in trockenem Tetrahydrofuran gegeben und die entstehende Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 30 Minuten aufbewahrt und dann zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Ha_nSO₄, ) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen tj.c, (EtOAc/CHCl, 1:4) unterworfen, wobei man da:; 21-(3-ChIcr--n.-<pr opi^nyltiiio)-?■ ~ pregnan~3,11>20-trion erhielt.

Eine Lösung dieses Trior.s ;l0 mg) In "Stock" Chloriricli^ UI".^; )-säurelösung (5 ml) wurde 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, n-b.-'J- ;t und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet (Na^SO, ) und eingedampft, Der Rückstand wurde der präparativen t.l.c. (EtOAc/CHCl-. 1:1) unterworfen, wobei man die Titelverbindimg (45 n~) erhielt, Gesamtausbeute als farblosen Schaum, [k]_d +124°.

Beispiel 40

3 oc-IIy dr ox v-21 - (pyrid-1 -vlthio) -Sct-pregnan-i 1,20-dion

Eine Lösung aus 21-Brom-3G>hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion (1,0 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu einer Lösung von Pyrid-2-ylthion (0,5 g) in 2n wäßrigem Hatriumhydroxyd (10 ml) gegeben. Nachdem man die Mischung bei Zimmertemperatur während 30 Minuten aufbewahrt hatte, wurden Wasser und Äther zugefügt.

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Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparat!ven t.l.c. unterworfen und Umkristallisation aus Methylacetat/ Petroläther ergab die Titelverbindung (240 mg) als farblose Nadeln, Fp. 184° [α]_β +131° (c 0,9).

Beispiel 41

3 cc-Hydroxy-21 - (3' -morpholino-n-propionylthio)-5a-pregnan-11,20-dion \

Eine Mischung aus 21-(3-Chlor-n-propionylthio)-3cc-hydroxy-5ocpregnan-11,20-dion (200 mg), trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) und Morpholin (100 mg) wurde 24 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO. ) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen t.l.c. (EtOAc:CHCl^) unterworfen, wobei man die Titelverbindung (120 mg) als Schaum erhielt, [oc]_D +94°.

Beispiel 42

3a-Hyd.ro:x:y-21 - (4' -morpholino-n-butyrylthio) -^a-pregnan-11, 2o-dion

Eine Lösung aus 21-Morpholinoacetylthio-5ct-pregnan-3,11,20-trion (480 mg) in einer Mischung aus Äthanol (28 ml) und 2n Chlorwasserstoffsäure (60 ml) wurde auf einem Dampfbad während 6 Stunden erwärmt, gekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft. Das zurückbleibende 21-Thiol wurde durch präparative t.l.c. gereinigt.

Eine Lösung des Produktes in trockenem Pyridin (2 ml) wurde bei 0° mit einer Mischung aus 4-Chlor-n-uutyrylchlorid (90 mg), Pyridin (60 mg) und trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Die entstehende Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 30 Minuten aufbewahrt und zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft. Man erhielt das 21-(4'-Chlor-. butyrylthio ) -5oc-pregnan-3,11,20-trion,

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Eine Lösung des Trions in "Stock" Chloriridium(IV)-säure (15 ml, vergl. Herstellungsverfahren 7) wurde 4 Stunden am Rückfluß erwärmt und gekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSOO und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative t.l.c. (EtOAc:CHCl^) gereinigt, wobei man das 3oc-Hydroxy-21-(4^l-chlorbutyrylthio)-5cc-pregnan-11,20-dion erhielt.

Eine Mischung des Dions, trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) und Morpholin (0,2 ml) wurde 24 Stunden am Rückfluß erwärmt.. Die Mischung wurde dann zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrock net (NapSO^) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen t.l.c. (EtOAc:CHCl^) unterworfen, "wobei man die Titelverbindung (84 mg) als Schaum erhielt, [a]_D +90° (£ 0,8).

Beispiel 43

3cc-Hydroxy-21 - (pyrid-2¹ -vlthio) -5ß-pregnan-11.20-dion

21 -Brom^oc-hydroxy^ß-pregnan-H, 20-dion (1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) wurde mit 2-Mercaptopyridin (0,5 g) in 2n wäßrigem Natriumhydroxyd (10 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 45 Minuten aufbewahrt, zwischen Äther und Wasser verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch präparative t.l.c. gereinigt und das Produkt wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (210 mg) erhielt, Fp. 127 bis 130⁰C [cc]_D +128°.

Formulierungen Beispiel A

0,106 g 3α-Hydroxy-21-thiocyanato-5α-pregnan-11,20-dion werden in 2 ml Aceton bei 20⁰C gelöst. Die entstehende Lösung wird zu 2 g Cremophor EL bei 20⁰C gegeben und dann rührt man, bis man eine homogene Mischung erhält. Das Aceton wird durch einen starken Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wird mit sterilem

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destilliertem Wasser, das 0,05 g Natriumchlorid enthält, auf ein. Endvolumen von 10 ml verdünnt.

Beispiel B

0,01 g 21-Acetylthio-3<x-hydroxy-5cc-pregnan-11,20-dion werden in 2ml Aceton bei 20⁰C gelöst. Die entstehende Lösung wird zu 1 g Cremophor EL bei 20⁰C gegeben und dann rührt man, bis man eine homogene Mischung erhält. Das Aceton wird durch einen starken Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wird mit sterilem destilliertem Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthält, auf ein Endvolumen von 5 ml verdünnt.

Beispiel C

0,021 g 3a-Hydroxy-21-morpholino-acetylthio-5oc-pregnan-11,20-dion werden in 2 ml Aceton bei 20⁰C gelöst. Die entstehende Lösung wird zu 2 g Cremophor EL bei 20⁰C gegeben und dann rührt man, bis man eine homogene Mischung erhält. Das Aceton wird durch einen starken Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wird mit sterilem destilliertem Wasser, das 0,05 g Natriumchlorid enthält, auf ein Endvolumen von 10 ml verdünnt.

Beispiel D

0,025 g 21-Acetylthio-3a-hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion v/erden in 2 ml Aceton bei 20⁰C gelöst. Die entstehende Lösung wird zu 2 g Cremophor EL bei 20⁰C gegeben und dann rührt man, bis man eine homogene Mischung erhält. Das Aceton wird durch einen starken Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wird mit sterilem destilliertem Wasser, das 0,05 g Natriumchlorid enthält, auf ein Endvolumen von 10 ml verdünnt.

Herstellungsverfahren Herstellungsverfahren 1 21-Brom-5cx-hydroxy-5«-pregn-1-en-11 «20-dion

Eine gerührte Lösung aus 2ß-Brom-3a-hydroxy-5o:-pregnan-11,20-dion (5,0 g) in Methanol (100 ml) wird bei 0° mit einer Brom-

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lösung (1 ml) in Methanol (30 ml) mit solcher Geschwindigkeit "behandelt, daß die gelbe Farbe vor der weiteren Zugabe von Bromlösung verschwindet. Die Mischung wird dann in Wasser gegossen und der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über P?°5 ^im Vakuum getrocknet. Der entstehende Feststoff (5,0 g) wird durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxyd, EtOAc/CgHg, 1:2,5) gereinigt, wobei man rohes 2ß,21-Dibrom-3a-hydroxy-5a-pregnan~11,20-dion (3,4 g) erhält.

Eine Lösung aus rohem 2ß,21-Dibromsteroid (2,0 g) in Benzol (100 ml) wird mit Dihydropyran (2 ml) und p-Toluolsulfonsäure (40 mg) während 20 Minuten behandelt. Die Reaktionsmischung wird dann nacheinander mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO-) und eingedampft. Der Rückstand wird der präparativen t.l.c. (CHCl,) unterworfen, wobei man das 2ß, 21-Dibrom-3a-tetrahydropyranoxy-5oc-pregnan-11,20-dion als farblosen Schaum in etwas roher. Form erhält.

Eine Mischung dieses Produktes (0,7 g), Dimethylacetamid (20 ml), Lithiumbromid (2,6 g) und Calciumcarbonat (4,0 g) wird bei 100° während 2 Stunden gerührt. Das Calciumcarbonat wird dann durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft.

Eine Lösung dieses Rückstands (0,5 g) in Äthanol (5 ml) v/ird bei Zimmertemperatur mit 2n Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) während 2 Stunden gerührt. Die Mischung v/ird dann zwischen wäßrigem Natriumbicarbonat und Äther verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und eingedampft. Der Rückstand wird der präparativen t.l.c. (EtOAc/CHCl,, 1:2) unterworfen, wobei man die Titelverbindung (0,15 g) als farblosen Schaum erhält, [α]_β +85° (c 0,8).

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Herstellungsverfahren 2 4-Morpholinothioessigsäure

Eine kalte Lösung aus Natriumhydroxyd (3,6 g) in Wasser (10 ral) wird zu einer Lösung aus Chloressigsäure (8,5 g) in Wasser (10 ml) unter äußerem Kühlen zugefügt. Morpholin (7,85 g) wird zugegeben und die entstehende Mischung wird bei Zimmertemperatur während 20 Minuten aufbewahrt und dann während 20 Minuten am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird dann zur Trockene eingedampft und Äthanol (75 ml) wird zugegeben. Das ausgefallene Natriumchlorid wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird eingedampft. Eine Lösung aus Bariumhydroxyd (25 g) in Wasser (70 ml) wird zugegeben und die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mehrere Male mit V/asser behandelt und zwischen jeder Behandlung dampft man ein. Der letzte Rückstand wird in heißem Wasser (100 ml) gelöst, dann wird durch die Lösung Kohlendioxyd geleitet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird in heißem Äthanol gelöst, wieder filtriert und das Filtrat wird eingedampft, wobei man Barium-4-morpholinoacetat (18 g) erhält. Der Feststoff wird mit 2n Schwefelsäure behandelt und filtriert. Eindampfen des Filtrats ergibt rohe Morpholinoessigsäure als Gummi, der, nachdem man ihn über ?₂°5 ^{im Vakuum} aufbewahrt hat, zu einem pulverartigen Feststoff kristallisiert.

Eine Mischung aus Morpholinoessigsäure (7,25 g), erneut destilliertem Triäthylamin (7,0 ml) und Methylenchlorid (100 ml) wird auf 0° abgekühlt und mit erneut destilliertem Äthylchlorformiat (5,25 ml) behandelt. Eine weitere Menge von wiederdestilliertem Triäthylamin (7,0 ml) wird zugegeben und die Mischung wird dann auf -20° gekühlt. Schwefelwasserstoff wird dann durch die gerührte Mischung während 15 Minuten geleitet und die Lösung wird auf Zimmertemperatur erwärmt. Überschüssiger Schwefelwasserstoff wird im Vakuum entfernt und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (5 ml) wird zugefügt. Das Methylenchlorid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Wasser (70 ml) behandelt. Beim Abkühlen der Lösung auf

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0° trennen sich chamoisgefärbte Nadeln ab, diese werden abfiltriert und man erhält die Titelverbindung (0,5 g), Fp. 165 bis 167°.

Herstellungsverfahren 3

21 -Brom-3o:-hvdroxv-19-nor-5oc-pregnan-11.20-dion

Eine Lösung aus 3a-Hydroxy-19-nor-5«-pregnan-11,20-dion (5,0 g) in trockenem Methanol (300 ml) wird bei 0 bis 5° gerührt, während man tropfenweise Brom (0,82 ml) in Methanol (20 ml) zugibt. Nach 1 Stunde wird die Umsetzung extrem langsam (was durch die Entfernung der Bromverfärbung vor der v/eiteren Zugabe erkenntlich ist). Das äußere Kühlbad wird entfernt und Bromwasserstoffsäure. (1 Tropfen) wurde zugegeben. Die weitere Zugabe von Brom ergibt eine schnelle Entfärbung und die Umsetzung ist in weiteren 1,5 Stunden beendigt. Die Reaktionsmischung wird zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft, wobei man einen farblosen Schaum (6,2 g) erhält. Isolierung der Hauptbande nach der präparativen t.l.c. (EtOAc) ergibt die Titelverbindung in 90%iger Reinheit (5,2 g).

Herstellungsverfahren 4

11a-Hvdroxy-19-norpregna-4,16-dien-3 «20-dion

Eine Lösung aus einer Mischung von Hoc pregn-4-en-3,20-dion (4 g) und Semicarbazid-hydrochlorid (4 g) in Methanol (200 ml) wird während 2 Stunden am .Rückfluß erwärmt..Das Methanol wird durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wird Wasser zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über P₂°5 i^m Vakuum getrocknet. Eine Lösung dieses Feststoffs in einer Mischung aus Eisessig (80 ml), Wasser (28 ml) und Brenztraubensäure (4 ml) wird auf einem Dampfbad während 1 Stunde erwärmt. Die entstehende Lösung wird bei vermindertem Druck konzentriert und zwischen gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet

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(Na₂SO,) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird der präparat!ven t.l.c. (CHCl^, (CE,)₂C0, 15:1) unterworfen und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (1,6 g) als farblose Nadeln erhält, Fp. 149°.

Herstellungsverfahren 5

19-Nor-5oc-pregna-3,11,20-trion über 3 ξ, 11 α, 20 £-Trihydroxy-19-nor-5ft-preft-nan

Eine Lösung aus 11a-Hydroxy-19-norpregna-4,i6-dien-3»20-dion (2,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wird im Verlauf von 5 Minuten zu einer Lösung aus Lithium (5 g) in flüssigem Ammoniak (2,5 1) zugefügt. Die Lösung wird dann während 30 Minuten stehengelassen. Äthanol (ca. 100 ml) wird dann zugefügt, bis die blaue Farbe verschwindet, und das Ammoniak wird dann abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wird gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft, wobei man die rohe Titelverbindung (1,5g) erhält.

Herstellungsverfahren 6

19-Nor-5«-pregnan-3.11.20-trion

Eine Lösung aus rohem 3 5*, 11 α,20 jf -Trihydroxy-19-nor-5a-pregnan (4 g) in Aceton (280 ml) wird mit einer Lösung aus Kaliumdichromat (8,0 g) in 2n Schwefelsäure (38 ml) bei Zimmertemperatur während 1 Stunde behandelt. Eine zusätzliche Menge an Kaliumdichromat (8 g) in 2n Schwefelsäure (38 ml) wird dann zugegeben und dann läßt man die Reaktionsmischung während 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Die Lösung wird dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird der präparat!ven t.l.c. (CHCl,) unterworfen und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (1,04 g) als farblose Prismen erhält, Fp. 151°, [a]_D +240°.

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Herstellungsverfahren 7 5a~Hydroxy-19-nor-5g-preflnan-11.20-dion

Eine Lösung aus 19-Nor-5a-pregnan-3,11,20-trion (0,9 g) in "Stock" Chloriridium(JV)-säure [hergestellt durch Erwärmen einer Mischung aus Chloriridium(IV)-säure (0,09 g), 90%igem Isopropylalkohol (200 ml) und Trimethylphosphit (16 ml) während 16 Stunden am Rückfluß. Die Lösung wurde dann mit Triäthylamin unmittelbar vor der Verwendung neutralisiert] (75 ml) wurde 24 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde dann abgekühlt, zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen t.l.c. (EtOH) unterworfen und aus Aceton umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (o,6 g) als farblose Nadeln erhielt, Fp. 154°, [a]_D +200°.

Herstellungsverfahren 8

21 -Brom-^a-hydroxy^ß-methy 1-5 «-pregnan-1 1.20-dion

Eine gerührte Lösung aus 3a-Hydroxy-3ß-methyl-5a-pregnan-11,20-dion (5,0 g, 15»0 mMol) in Methanol (300 ml) wurde mit einer Lösung aus Brom (1,0 ml) in Methanol (30 ml) bei 0° und mit solcher Geschwindigkeit behandelt, daß die gelbe Farbe der Lösung verschwand, bevor eine weitere Zugabe der Bromlösung stattfand. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen, die ausgefallene Titelverbindung (2,8 g) wurde durch Filtration gesammelt und über P?^5 ^^m V^a5mum getrocknet.

Herstellungsverfahren 9

21-Brom-3tt-hvdroxv-2ß-methoxy-5«-pregnan-11,20-dion

Eine Lösung aus 3a-Hydroxy-2ß-methoxy-5a-pregnan-11,20-dion (2g) in Methanol (15 ml) wurde mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig (3 Tropfen) behandelt. Die Mischung wurde bei Zimmer temperatur gerührt und Brom (530 mg) in Methanol (1,45 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zugefügt. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt und in Wasser ge-

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gössen, gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Reinigung durch präparative t.l.c. und anschließende Kristallisation aus Äthylacetat und Petroläther ergab die Titelverbindung (250 mg) als farblose Plättchen, Fp. 185 Ms 188°, [a]_D +104°.

Herstellungsverfahren 10 Piperidinothioessifisäure

Eine Lösung aus Monochloressigsäure (9,35 g) in Wasser (40 ml) wurde mit einer Lösung aus Natriumhydroxyd (4,0 g) in Wasser (30 ml) auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt. Piperidin (8,0 ml) wurde dann zugefügt und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 2 Tagen aufbewahrt und dann auf einem Dampfbad während 2 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde dann eingedampft und der Rückstand wurde mit heißem Äthanol verrieben, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man die Piperidinoessigsäure (12,55 g) als braune, glasartige Masse erhielt.

Eine Lösung der Piperidinoessigsäure (7,45 g) und redestilliertem Triäthylamin (7,0 ml) in Methylenchlorid (100 ml) wurde auf 0° gekühlt und tropfenweise mit wiederdestilliertem Äthylchlorformiat (5,25 ml) behandelt. Eine weitere Menge Triäthylamin (7,0 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde auf -20° gekühlt. Schwefelwasserstoff wurde dann durch die Lösung während 15 Hinuten geleitet und die entstehende Mischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt. Überschüssiger Schwefelwasserstoff wurde im Vakuum entfernt und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (5 ml) wurde zugefügt. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt und Wasser (50 ml) wurde zugegeben. Beim Kühlen der Lösung auf 0° schieden sich farblose Plättchen ab, die durch Filtration abgetrennt wurden, wobei man die Titelverbindung (C-,7 g) erhielt, Fp₃ 185 bis 187°.

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Herstellungsverfahren 11 2-Morpholino-n-thiovaleriansäure

Eine kalte Lösung aus Natriumhydroxyd (3,6 g) in Wasser (10 ml) wurde zu einer Lösung aus 2-Brom-n-valeriansäure (16 ml) in Wasser (10 ml) unter äußerem Kühlen zugefügt. Morpholin (7,9 g) wurde zugegeben und die entstehende Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 20 Minuten aufbewahrt und dann 30 Minuten am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde dann zur Trockene eingedampft und Äthanol (75 ml) wurde zugegeben. Das ausgefallene Natriumchlorid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingedampft. Eine Lösung aus Bariumhydroxyd (25 g) in Wasser (70 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mehrere Male mit Wasser behandelt und zwischen jeder Behandlung wurde eingedampft. Der letzte Rückstand wurde in heißem Wasser gelöst und Kohlendioxyd wurde durch die Lösung geleitet und der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Äthanol wiedergelöst, nochmals filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit 2n Schwefelsäure behandelt und zentrifugiert. Die klare Lösung wurde von dem Feststoff abdekantiert und eingedampft, wobei man einen Gummi erhielt, der im Vakuum über P?⁰ 5 getrocknet wurde.

Der Gummi wurde mit wiederdestilliertem Triäthylamin (7,0 ml) und Methylenchlorid (100 ml) bei 0° behandelt. Die Mischung wurde dann mit frischdestilliertem Äthylchlorformiat (5,25 ml) behandelt. Eine weitere Menge an Triäthylamin (7,0 ml) wurde zugegeben'und die Mischung wurde dann auf -20° abgekühlt. Schv/efelwasserstoff wurde dann durch die gerührte Mischung während 15 Minuten geleitet und die Lösung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt. Überschüssiger Schv/efelwasserstoff wurde im Vakuum entfernt und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (5 ml) wurde zugegeben. Methylenchlorid wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus heißem V/asser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (8,0 g) als farblose Plättchen erhielt, Fp. 180° (Zers.).

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Herstellungsverfahren 12 4-Thiamorpholinoessigsäure

1,4-Thiamorpholin (5,2 g) wurde zu einer Lösung von Chloress'igsäure (4,73 g) in Wasser (5 ml) gegeben. Man neutralisierte unter Kühlen mit Natriumhydroxyd (2,0 g) in Wasser (5 ml).

Nachdem eine Kristallisation stattgefunden hat (der pH-Viert der Lösung beträgt 7),wurde die Reaktionsmischung über Nacht im Eisschrank aufbewahrt. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration entfernt und getrocknet (80° Hochvakuum, 2 Stunden), wobei'man die Titelverbindung (1,9 g) als chamoisgefärbte Plättchen erhielt, Fp.>250° Zers.

Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde mit absolutem Äthanol (50 ml) verrieben. Unlösliches' Material (NaCl) wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingedampft. Bariumhydroxyd (14 g) in heißem Wasser (40 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde im Vakuum unter wiederholter Wasserzugabe (6 χ 50 ml) eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Wasser (100 ml) gelöst, mit Kohlendioxyd gesättigt und filtriert. Eindampfen des Filtrats ergab einen orangegefärbten Schaum, der in Wasser (100 ml) wiedergelöst und auf einen pH-Wert von 3 (2JiH₂SO^) angesäuert wurde.

Das unlösliche anorganische Material wurde durch Zentrifugieren entfernt und die überstehende Flüssigkeit wurde eingedampft, wobei man einen dunkelbraunen Gummi erhielt, der nach dem Verreiben mit heißem absolutem Äthanol (150 ml) und nach dem Trocknen im Hochvakuum (60°) die 4-Thiamorpholinoessigsäure (3,4 g, 42Ja) als leicht hygroskopisches rosa Pulver ergab, Fp.

>250° Zers.

Herstellungsverfahren 13 4-Thiamorpholihothioessigsäure

4-Thiamorpholinoessigsäure (1,61 g), Triäthylamin (1,4 ml)

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wurden in trockenem Methylenchlorid (15 ml) bei 0° gerührt, vrobei man tropfenweise Äthylchlorformiat (1,2 ml) zufügte.

Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0 bis 10° gerührt und Triäthylamin (1,4 ml) wurde zugegeben. Die Suspension wurde dann auf -20° gekühlt und mit Schwefelwasserstoff während 15 Minuten gesättigt und auf Zimmertemperatur erwärmt. Überschüssiger Schwefelwasserstoff wurde im Vakuum entfernt und konz.Chlorwasserstoffsäure (1 ml) wurde zugegeben. Nach der Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum wurde heißes Wasser (-10 ml) zugegeben. Beim Abkühlen erhielt man farblose Kristalle, die in heißem Wasser wiedergelöst wurden und nach dem Abkühlen erhielt man ein Öl, das schnell kristallisierte, wobei man die Titelverbindung (514 mg) als fast farblose Plättchen erhielt, Fp. 165 bis 168° Zers., >80% Reinheit (eine gewisse Verunreinigung mit Triäthylamin-hydrochlorid).

Herstellungsverfahren 14

1,2,5» 6-Tetrahydropyridinyl-thioessigsäure

Monochloressigsäure (8,5 g) in Wasser (10 ml) wurde mit Natriumhydroxyd (3,6 g) in Wasser (10 ml) neutralisiert. 1,2,5,6-Tetrahydropyridin (7,57 g) wurde zugegeben. Eine exotherme Reaktion trat ein und nach 30 Minuten hatte sich der pH-Wert der dimkelroten Lösung von 9 auf 8 geändert. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingedampft, der Rückstand wurde mit absolutem Äthanol ( -^ 100 ml) verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, Bariumhydroxyd (14 g) in Wasser (40 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und dann wurde mehrere Male aus Nasser eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Wasser wiedergelöst, mit COp-Gas behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in heißem absolutem Äthanol (100ml) wiedergelöst, auf einen pH-Wert von 3 bis 4 (2n H₂SO^) angesäuert und zur Entfernung der anorganischen Materialien zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde eingedampft, wobei man die 1,2,5,6-Tetrahydropyridinylessigsäure (11,1 g) als schwer zu handhabenden, dunkelbraunen Gummi erhielt.

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Die Aminosäure (10,7 g) wurde in Methylenchlorid (130 ml) und Triäthylamin (10,5 ml) behandelt, wobei man eine fast klare Lösung erhielt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0° gekühlt und Äthylchlorformiat (9,1 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Triäthylaminhydrochlorid schied sich ab. Eine weitere Menge an Triäthylamin (10,5 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde auf -20° gekühlt während man HpS während 20 Minuten durchleitete. Die Reaktionsmischung wurde im Verlauf von 1 Stunde auf Zimmertemperatur erwärmt und überschüssiges HpS wurde im Vakuum entfernt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (7,5 ml) wurde zugegeben und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Wasser (30 ml) wurde zu dem dunkelbraunen, gelatineartigen Rückstand, der nur teilweise beim Erwärmen löslich war, zugefügt. Die Suspension wurde in Eis/Wasser gekühlt und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration entfernt und bei 50° im Hochvakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung (4,0 g) als schwachbraunes Pulver erhielt, Fp. 165 bis 170°.

Herstellungsverfahren 15

21 -Brom-2ß-äthoxy-3cc-hydroxy-5cc-preCTian-11,20-dion

2a,3cc-Epoxy-5oc-pregnan-11,20-dion (500 mg) wurde in trockenem Äthanol (30 ml) gelöst und konzentrierte Schwefelsäure (0,15 ml) wurde zugefügt. Die Lösung wurde bei 25 bis 30° während 15 Minuten gerührt. Dann wurde Wasser (100 ml) zugegeben, wobei man einen feinen kristallinen Niederschlag erhielt, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet wurde, wobei man die Titelverbindung (340 mg) als farblose Kristalle erhielt, Fp. 74 bis 78°, [a]_D +100°.

Brom (0,53 g) in Methanol (1,45 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3cc-Hydroxy-2ß-äthoxy-5oc-pregnan-11,20-dion (2,0 g) in Methanol (15 ml), die eine Spur Acetylchlorid enthielt, bei 0° zugefügt. Die Zugabe erforderte 2 Stunden und die klare Lösung wurde dann in V/asser gegossen und durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

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Herstellungsverfahren 16 ο-Jo dthiob enzo esäure

Eine Lösung aus Natriumhydroxyd (10,68 g) in Wasser (14 ml) und Alkohol (55 ml) wurde gerührt und mit Schwefelwasserstoff bei 20° behandelt, bis die Mischung nicht sofort eine alkalische Reaktion mit Pheno!phthalein ergab. Die Lösung wurde auf 10 bis 15° gekühlt und langsam mit o-Jodbenzoylchlorid (33,66 g) behandelt. Die Mischung wurde 11/4 Stunden gerührt. Das ausgefallene Natriumchlorid wurde abfiltriert und mit Äthanol (25 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde etwas im Vakuum konzentriert und mit kaltem Wasser (80 ml) behandelt. Die Lösung wurde mit Äther (100 ml) bedeckt und gerührt, während der pH-Wert mit 2n Chlorwasserstoffsäure auf 1,3 eingestellt wurde. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äther weiter extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ätherlösung wurde mit Wasser vermischt und dann wurde der pH-Wert mit verdünnter Natriumhydroxydlösung auf 7 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, kurz im Vakuum aufgewirbelt und gefriergetrocknet, Verreiben des gefriergetrockneten Produktes mit Äther ergab die Titelverbindung (28,6 g) als schwachgelben Feststoff, O _mov (Nunol) 15,32 cm"¹(COS").

Herstellungsverfahren 17

21-Brom-^tt-hydroxy-Zß-methoxv-^ a-pregnan-20-on

Eine gerührte Lösung aus 3«-Hydroxy-2ß-methoxy-5a-pregnan-20-on (4,0 g) in trockenem Methanol (300 ml) wurde bei 0° mit einer Lösung von Brom (0,65 ml) in Methanol (15 ml) mit solcher Geschwindigkeit behandelt, daß die gelbe Färbung vor der v/eiteren Zugabe verschwand. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung (4,0 g) als farblose Kristalle erhielt.

309846/1167 ,

Herstellungsverfahren 18

21 -Brom~5a--pregnan-5«11,20-trion

21~Brom-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion (412 rag) in Aceton (20 ml) wurde während der tropfenweisen Zugabe von Jones Reagens (0,4 ml) bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung in V/asser gegossen, mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO/) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther/Petroläther kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (350 mg) als farblose Mikrokristalle erhielt, 170°, [a]_D +132° (£1,1).

Herstellungsverfahren 19

21 -Morpholinoacetylthio-5cx-prep:nan-3,11_t 20-trion

21-Brom-5o:-pregnan-3,11 »20-trion (1,04 g) wurde in trockenem Aceton (100 ml) mit Morpholinothioessigsaure (600 mg) während 15 Minuten am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, zwischen Äthylacetat und Wasser, pH 8, verteilt, die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft, wobei man einen fast farblosen Peststoff (1,26 g) erhielt.

Eine Probe wurde entfernt und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als farblose Prismen erhielt, Fp. 140°, [a]_ß +113° (£0,9).

Herstellungsverfahren 20

21 ~Brom-|gg-hvdroxv-2ß-methvl-5(x-pregnan-11 ,20-dion Eine Lösung aus 3a-Hydroxy-2ß-methyl-5oc-pregnan-11,20-dion (1,04 g) in trockenem Methanol (150 ml) wurde bei 0 bis 5° während der tropfenweisen Zugabe einer Lösung aus Brom (0,16 ml) in trockenem Methanol (20 ml) im Verlauf von 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Äthylacetat und V/asser verteilt und die organische Schicht wurde abgetrennt,

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mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und zu einem farblosen Schaum eingedampft. Reinigung durch präparative t.l.c. (Äthylacetat:Benzol, 1:2,5) ergab die Titelverbindung (510 mg), Fp. 140° Zers., [cQ_D +133° (c 0,95).

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Claims (35)

1. Patentansprüche

   ill Steroide der Pregnan- oder 19-Norpregnanreihen, die eine 3<x-Hydroxygruppe, ein 17«-Wasserstoffatom, eine 20-Oxogruppe lind in der 21-Stellung den Rest eines Schwefelnucleophilen oder eine SuIfon- oder SuIfoxydgruppe enthalten, wobei ein 5a-Wasserstoffatom vorhanden ist, wenn eine 21-Acetylthiogruppe in einem gesättigten oder sonst unsubstituierten 3cc-Hydroxypregnan-11,20-dion vorhanden ist,und, sofern die Steroide basische Gruppen enthalten, die Säureadditionssalze davon.
2. 2. Steroide nach Anspruch 1, die ein 5a-Wasserstoffätom enthalten.
3. 3. Steroide nach Anspruch 1 oder 2, die eine 11-Oxogruppe enthalten.
4. 4. Steroide nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die eine 2ß-Alkoxy-, 2ß-Alkyl- oder 3ß-Alkylgruppe oder eine Unsättigung in der A '-Stellung enthalten.
5. 5· Steroide nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der 21-Substituent eine Gruppe der Formel

   -S-[C-(Y)_p]_m-R I

   ist, worin

   X und Y, die gleich oder verschieden sind, je ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeuten,

   m und p, die gleich oder verschieden sein können, je O oder 1 bedeuten und

   R sine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatisehe Aryl- oder an ein Kohlenstoffatom gebundene heterocyclische Gruppe bedeutet, oder, wenn m = 1 und ρ = 0 bedeuten,

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   einen am Stickstoff gebundenen Rest eines primären oder sekundären Amins oder von Ammoniak oder, wenn m = O bedeutet, eine Cyanogruppe oder Wasserstoff bedeutet, oder ein SuIfinyl- oder SuIfonylderivat einer Gruppe der Formel I, worin m 0 darstellt, bedeutet.
6. 6. Steroide nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß X Schwefel bedeutet, wenn ρ 1 darstellt.
7. 7. Steroide nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der 21-Substituent eine Gruppe der Formeln -SCN, -SCO.R¹, -SCS.OR², -SR³ (einschließlich SH), -SCS.R², -SCS.SR³, -SO.R³ oder -SO₂.R³ bedeutet, worin R¹, R² und R³ die Bedeutung des Substituenten R, wie in Anspruch 5 definiert, besitzen.
8. 8. Steroide nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der 21-Substituent eine Acylthiogruppe der Formel -SCO.R bedeutet, worin R eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, substituiert durch eine Aminogruppe, wobei das Stickstoffatom ein Glied eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes darstellt, eine Arylgruppe, eine Arylgruppe, substituiert durch eine Alkyl-, Alkylthio-, Alkoxycarbonyl- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom, oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene, Stickstoff enthaltende gesättigte oder ungesättigte monocyclische heterocyclische Gruppe bedeutet.
9. 9· Steroide nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminogruppe eine Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe ist.
10. 10. Steroide nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß 1

    R eine Halogenalkylgruppe bedeutet.
11. 11. Steroide nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß

    der 21-Substituent eine Gruppe der Formel -SCS.OR bedeutet,

    ρ
    worin R eine Aminoalkylgruppe bedeutet, wobei das Aminostickstoffatom ein Glied eines heterocyclischen Ringes ist.

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12. 12. , Steroide nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß

    2 der 21-Substituent eine Gruppe der Formel -SCS.R bedeutet,

    worin R eine Dialkylaminogruppe oder eine Arainogruppe bedeutet, worin das Aminostickstoffatom ein Glied eines heterocyclischen Ringes bedeutet.
13. 13· Steroide nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R^v eine Alkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe, worin das Aminostickstoffatom ein Glied eines heterocyclischen Ringes ist, eine an ein Kohlenstoffatom gebundene, Stickstoff enthaltende gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe oder eine monocyclische Aralkylgruppe bedeutet.
14. 14. Steroide nach Anspruch 1, enthaltend ein basisches Stickstoffatom,in Form ihrer Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulfonate,' Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate, Lactate, Maleate oder Succinate.
15. 15. 3a-Hydroxy-21-thiocyanato-$ct-pregnan-11,20-dion; 21-Acetyl thio-3cc-hydroxy-5«-pregnan-11,20-dion;

    21-Acetylthio-2ß-methoxy-3oc-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion; 3«-Hydroxy-21 -pyrid-3 ^f -ylcarbonylthio-Scc-pregnan-i 1,20-dion und seine Salze;

    3cc-Hydroxy-21-benzoylthio-5 «-pregnan-11,20-dion; 3cc-Hydroxy-21-morpholinoacetylthio-5ce~pregnan-11,20-dion und seine Salze;

    3a-Hydroxy-21-morpholinoacetylthio-5a-pregn-1-en-11,20-dion und seine Salze;

    2ß-Äthoxy-3a-hydroxy-21 -morpholinoacetylthio-Sa-pregnan-i 1,20-dion und seine Salze;

    3a-Hydroxy-21 - (2' -morpholino-n-valerylthio ) -5a-pregnan-11,20-dion und seine Salze;

    3oc-Hydroxy-3ß-methyl-21-morpholinoacetylthio-5a-pregnan-11,20-dion und seine Salze, und

    3a-Hydroxy-21-thiamorpholinoacetylthio-5a-pregnan-11,20-dion' und seine Salze, und

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    3a-Hydroxy-21-morpholinoäthoxythiocarbonylthio-5a-pregnan-11,20-dion und seine Salze.
16. 16. 21 - (3' -Chlor-n-propionylthio) -3 cc- hydroxy- 5 oc-pregnan-11,20-dion und
    21-(N-Butyrylthio)-3'oc-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion.
17. 17. Steroide nach Anspruch 1, hergestellt nach einem der Beispiele 1 bis 9 und 13 Ms 38.
18. 18. Steroide nach Anspruch 1, hergestellt nach einem der Beispiele 10 bis 12 und 39 bis 43.
19. 19. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Steroid nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
20. 20. Anästhetische Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung, enthaltend ein anästhetisches Steroid nach Anspruch 1 in einem parenteral annehmbaren Träger.
21. 21. Zusammensetzung gemäß Anspruch 19 oder 20, enthaltend weiterhin ein parenteral annehmbares, nichtionisches oberflächenaktives Mittel.
22. 22. Pharmazeutische Zusammensetzung, hergeste3.lt nach einem der Beispiele A bis C.
23. 23· Verfahren zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch 1, das in der 21-Stellung den Rest eines Schwefelnucleophilen enthält, dadurch gekennzeichnet, dai3 man ein Steroid der Pregnan- oder 19-Norpregnanreihen, das eine .. 3 cc-Hydroxy gruppe, ein I'/Oc-Wasserstoffatom, eine 20-Oxogruppe und einen leicht eliminierbaren Substituenten in der 21-Stellung enthält, mit einem Schwefelnucleophilen umsetzt, wobei der Rest eines Schwefelnucleophilen in die 21-Stellung eingeführt wird.

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24. 24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als entsprechendes Steroid eine 21-Brom-, Chlor-, Jododer Sulfonyloxyverbindung verwendet.
25. 25. Verfahren gemäß Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende Steroid mit einem Salz einer Säure der Formeln HSCOR¹, HSCS.OR², HSCSR², HSCS.SR³ oder HSCN umgesetzt wird, wobei eine Gruppe der Formeln -SCOR ,

    -SCS.OR², -SCSR², -SCS.SR⁵ oder -SCN in die 21-Stellung einge-

    12 ^
    führt wird und wobei R , R und R^ die in Anspruch 8 gegebenen

    Definitionen besitzen.
26. 26. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß eine 21-Acylthioverbindung gebildet wird und diese anschließend hydrolysiert wird, wobei man eine Verbindung mit einer 21-SH-Gruppe erhält.
27. 27· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, die eine 21-SH-Gruppe enthält, anschließend acyliert wird, wobei eine 21-Acylthioverbindung erhalten wird.
28. 28. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende Steroid mit einem Thiol in Anwesenheit einer Base umgesetzt wird, wobei ein Thioäther erhalten wird.
29. 29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß der Thioäther oxydiert wird, wobei eine Verbindung mit einem SuIfoxyd- oder Sulfonsubstituenten in der 21-Stellung erhalten wird.
30. 30. Verfahren zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Steroid der Pregnan- oder 19-Norpregnanreihen, das eine 3-Oxo-Gruppe, ein 17a-Wasserstoffatom, eine 20-Oxogruppe und in der 21-Stellung den Rest eines Schwefelnucleophilen oder eine SuIfon- oder SuIfoxydgruppe enthält, stereospezifisch reduziert.

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31. 31. Verfahren nach Anspruch 30 zur Herstellung eines Steroids, das ein 5a-Wasserstoffatom enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem Iridiumkatalysator-Reduktionssystem erfolgt.
32. 32. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 31» dadurch gekennzeichnet, daß in dem entsprechenden Steroid eine 3a-Hydroxy- oder 20-Oxogruppe geschützt ist und daß die Schutzgruppe anschließend abgespalten wird, wobei die Hydroxy-

    oder Oxogruppe regeneriert wird.
33. 33. Verfahren zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch 1, durchgeführt wie in den Beispielen 1 bis 9 und 13 bis 38 beschrieben.
34. 34. Verfahren zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch 1, durchgeführt wie in den Beispielen 10 bis 12 und 39 bis 43 beschrieben.
35. 35. Steroid, hergestellt nach einem Verfahren der Ansprüche 23, 30 oder 33·

    Modifizierte Zusammensetzung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung 21-Acetylthio-3oc-hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion in Lösung in einem wäßrigen, parenteral annehmbaren, nichtionischen oberflächenaktiven Mittel enthält.

    Ei

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