DE2330330A1 - Steroidverbindungen - Google Patents

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. te «mann Dr.R. Koonigsberger - Dipl.Phys.lt. Holzbauer

Dr. F. Zumstein jun. Patentanwalt·

8 Mönchen 2, BräuhauMlraB· 4/W

Anaesthetics 24
12/me

GLAXO LAßORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex/England

Steroidverbindunqen

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Androstanreihen mit anästhetischer Wirksamkeit. ,

Es ist eine Anzahl von Steroiden bekannt, die eine tiefe Depression des Zentralnervensystems bewirken und pharmakodynamisch als Anästhetika oder Hypnotika wirken. Solche Verbindungen waren Gegenstand gründlicher Untersuchungen, um Anästhetika zu finden, die solche Substanzen, wie Thiopenton-natrium, ersetzen, die normalerweise verwendet werden, von denen jedoch bekannt ist, daß sie bis zu einem gewissen Grade schädliche oder nachteilige Begleiterscheinungen aufweisen. Aus der Literatur ist ersichtlich, daß viele Steroidverbindungen in dieser Hinsicht untersucht wurden, Überblicke und Diskussionen eines Teils der durchgeführten Arbeiten sind beispielsweise zu finden in "Methods in Hormone Research" (herausgegeben von Ralph I. Dorfman, Band III, Teil A, Academic Press, London und New York, 1964, Seiten 415-475; H. Witzel, Z. Vitamin Hormon-Fermentforsch., 1959, _1O, 46-74; H. Selye, Endocrinology, 1942, 30, 437-453; S.K. Figdor et al, J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1957, 119, 299-309, und Atkinson et al, J. Med. Chem. 1965, 8i, 426-432.

Eine gründliche Durchsicht der Literatur zeigt, daß viele anästhe-

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tische Steroide eine geringe. Wirksamkeit und/oder lange Induktionsperioden besitzen. Eine Vielzahl von unerwünschten Nebeneffekten, wie Parästhesie und Adernschädigung, wurden ebenfalls festgestellt.

Es wurde nun eine nützliche anästhetische Aktivität bei einer neuen Gruppe von Androstansteroxden gefunden.

So werden durch die Erfindung Steroide der Androstan— und 19-Norandrostan-Reihen mit einer 3o6-Hydroxygruppe, einem ΊΊοί. Wasserstoffatom und in der 17ß—Stellung einer —COSH—Gruppe oder veresterten -COSH-Gruppe und deren Salze geschaffen.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße anästhetische Verbindung enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Substituenten in anderen Stellungen des Steroidkerns besitzen, beispielsweise in den 2-, 3ß- oder !!-Stellungen. Sie können auch ungesättigt sein, beispielsweise in den Δ und/oder /S — oder Δ —Stellungen. Ist ein Wasserstoffatom in der 5—Stellung vorhanden, so kann es entweder in der cL- oder ß-Konfiguration, vorzugsweise in der oC-Konfiguration, vorliegen.

Verbindungen mit einer Oxo-Gruppe in der H-Steilung sind bevorzugt.

Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gute Anästhetika mit im allgemeinen kurzen Induktionszeiten, wobei die anästhetische Wirkung bei geeigneten Dosen im allgemeinen sofort eintritt. Diese Verbindungen sind so ausgezeichnete Anästhetika zur Einleitung der Anästhesie, die beispielsweise durch ein Inhalationsanästhetikum, wie Äther, Halothan, Distickstoffoxid oder Trxchloräthylen, aufrechterhalten werden soll. Die Verbindungen sind jedoch dazu geeignet, die Anästhesie und Analgesie bis zu einem Ausmaß aufrechtzuerhalten, so daß verschiedene chirurgische Operationen ohne Hilfe eines Inhalationsanasthetxkums durchge-

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führt werden können, wobei das erforderliche Ausmaß der Anästhesie, falls nötig, durch wiederholte Verabreichung {oder selbst durch kontinuierliche Verabreichung) aufrechterhalten wird. Darüber hinaus werden durch die erfindungsgemäßen Anästhetika im allgemeinen geringfügige Nebenwirkungen im Vergleich mit vielen bisher beschriebe.... η Steroxdanasthetika bewirkt.

Der 17ß-Substituent ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel -COSR, worin R eine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, Aryl- oder über Kohlenstoff gebundene heterocyclische Gruppe ist.

Beispiele für aliphatische Gruppen sind Alkyl—, Alkenyl- und Alkinylgruppen, die geradkettig oder verzweigtkettig sein können und unsubstituiert oder substituiert sein können durch beispielsweise einen oder mehrere über N gebundene Reste eines primären oder sekundären Amins (einschließlich sekundärer heterocyclischer Amine) oder von Ammoniak, Halogenatomen (z. B. Chlor) oder Hydroxy-, Acyloxy- (z. B. C-g-Alkanoyloxy, wie Acetoxy), Aryl-(z. B. monocyclisches Aryl, wie Phenyl), Cyano-, Alkoxycarbonyl-(z. B. Äthoxycarbonyl), oder Alkoxy-Gruppen (die selbst durch einen über M gebundenen Rest eines primären oder sekundären Arains oder von Ammoniak, wie vorstehend erwähnt, substituiert sein können).

Cycloaliphatische Gruppen können beispielsweise Cycloalkylgruppen oder substituierte Cycloalkylgruppen sein, z. B. Cyclohexylgruppcn.

Arylgruppan können beispielsweise monocyclische Ary!gruppen, wie Phenylgr upper., sein, die beispielsweise substituiert sein können durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylthio—, Hydroxy- oder i-itrogruppen oder Halogenatorae (z. B. Jod).

Araliph^tische Gruppen können beispielsweise Aralkyl-, Aralkenylo'Ior Arnlkinylgruppen. sein, in denen die Arylteile wie vorstehend beschrieben sein können.

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-A-

Über Kohlenstoff gebundene heterocyclische Gruppen können gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, monocyclisch oder bicyclisch sein und können ein oder mehrere Hetero-, atome, wie Stickstoff,-Sauerstoff oder Schwefel, enthalten.

Die vorstehend erwähnten primären oder sekundären Amine können beispielsweise Monoalkyl— oder Dialkylamine sein, die substituiert sein können durch beispielsweise Hydroxy-, Oxo-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen (ζ. B. C^ ,--Alkanoyloxy) oder durch Halogenatome. Alternativ können die Amine beispielsweise Monoaryl- oder Monoaralkylamine oder Diaralkyl— oder Diarylamine sein, deren Arylteile zweckmäßig monocyclisch sind (z. B. Phenyl) und entweder unsubstituiert oder substituiert sind durch beispielsweise Halogenatome oder Alkoxy- oder Hydroxylgruppen. Darüber hinaus können die Amine heterocyclische Amine sein, die vorzugsweise monocyclisch sind und ein weiteres Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthalten können. Die heterocyclischen Amine können gesättigt oder ungesättigt und unsubstituiert oder substituiert sein durch beispielsweise eine oder mehrere Alkyl-, Aryl-(z. B. monocyclisches Aryl, wie Phenyl), Aralkyl— (z. B. Benzyl), Hydroxy-, Oxo-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Acyloxygruppen (z. B. C^ g-Alkanoyloxy).

Die über N gebundenen Reste können zweckmäßig durch die Formel

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-NR R" definiert werden, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen (die wie vorstehend erwähnt substituiert sein können) sein können oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann und gesättigt, ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert sein kann, wie vorstehend aufgezeigt. Eine bevorzugte Gruppe ist die Morpholinogruppe.

In allen vorstehend erwähnten Fällen haben die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen und die entsprechenden Teile der araliphatischen Gruppen und die Alkoxygruppen im allgemeinen 1 bis 10, vorzugsweise 1 i-'s 6 Kohlenstoffatome. Heterocyclische Gruppen können im allgemeinen 5 bis 10, z.B. 5 oder 6 Ringglieder aufweisen. 3 0 9 8 8 3/■ U 1 0

R ist vorzugsweise eine un'substituierte C^^-Alkylgruppe, wie eine Methyl- oder Äthylgruppe, oder eine derartige Gruppe, die durch einen über N'gebundenen Rest wie vorstehend beschrieben substituiert ist, insbesondere eine Morpholine- oder Thiämorpholinogruppe.

Beispiele for verschiedene Substituenten, die in anderen Stellungen des Steroidke.rns vorhanden sein können, werden im folgenden beschrieben. Wie vorstehend aufgezeigt, ist im allgemeinen eine Oxo-Gruppe in der 11—Stellung bevorzugt. Es ist auch bevorzugt, daß im Falle der Anwesenheit eines 5ß-Wasserstoffatoms ein 2ß-Substituent nicht vorliegt.

Beispiele für Substituenten, die in der 2ß-Stellung vorhanden sein können, umfassen eine Acyloxygruppe "mit beispielsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Äther- oder Thioäthergruppe (d. h. den Rest eines Alkohols, Phenols oder eines Thiols) mit beispielsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy), eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, die beispielsweise bis zu 9 Kohlenstoffatome enthält, eine Arylgruppe (ζτ B. eine Phenylgruppe), eine Aralkylgruppe Cz. B. eine Benzylgruppe), e^ne Hydroxygruppe, eine Thiocyanatogruppe, eine Mitrooxygruppe oder ein Halogenatom.

Acyloxy-Substituenten (die gesättigt oder ungesättigt sein können) umfassen Niedrig-(C^-Cg)-alkanoyloxygruppen (die gegebenen-"' falls substituiert sind durch beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome, z. B. Chloratome, Niedrig—alkoxy-, Amino- oder substituierte Aminogruppen), Aroyloxygruppen (z. B. eine Benzoyloxygruppe) oder Aralkanoyloxygruppen (z. B. eine Phenylacetoxygruppe).

Äthersubstiturnten, die gesättigt oder ungesättigt sein können, umfassen Niedrig—(C^-Cg)—alkoxygruppen, Niedrig-alkenyloxygruppen (z. B. eine Allyloxygryppe)j Cycloalkoxygruppen (z. B. eine Cyclohexyl oxygruppe), ÄryIbxygruppen (z. B. eine Phenoxygruppe) und Aralkoxygruppen (z. B« einö Benzyloxygruppe). Thioäthergruppen, die den vorstehend erwähnten Äfchergruppen entsprechen, sind repräsentativ für Zß-Thioäthersubstituenten.

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Der 2ß-SubstItuent kann alternativ eine Azido-, Sulfonyloxy-(z. B. Tosyloxy)-Gruppe oder eine Acylthiogruppe sein.

Beispiele für 2ß-Alky!gruppen unfassen insbesondere Niedrig— alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgruppen. Ein Beispiel für eine Cycloalky!gruppe ist eine Cyclohexy!gruppe.

Beispiele für Niedrig—alkanoyloxy-2ß-Substituenten umfassen Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Piperidinoacetoxy-, Morpholinoacetoxy-,' Diathylaminoacetoxy- und Chloracetoxygruppen. Beispiele für Niedrig-alkoxygruppen umfassen Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy—, n—Butoxy— und t—Butoxygruppen und die entsprechenden Thio—Verbindungen sind Beispiele für Niedrig—alkyl· thio-Substituenten.

Niedrig-alkoxy- und Niedrig-alkylthio-Substituenten in der 2ß-Stellung können selbst substituiert sein durch beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome (z. B. Chlor), Niedrig-alkoxy-, veresterte Carboxyl- (z.B. Äthoxycarbonyl), Hydroxy-, Amino- oder substituierte Aminogruppen (z. B. Morpholino) oder substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- (z. B. Morpholinoacetoxy, Chloracetoxy oder Diathylaminoacetoxy) oder heterocyclische Gruppen, z. B. eine Tetrahydrofuranylgruppe. Alkyl—, Cycloalkyl- und Arylgruppen können auch substituiert sein.

Die 2ß-Steilung kann auch Amino—Substituenten tragen, z. B. Amino- oder substituierte Aminogruppen, beispielsweise Mono- oder DialkylaminOj oder gesättigte, ungesättigte oder aromatische heterocyclische Aminogruppen, z.B. eine Morpholinogruppe.

Besonders wichtige 2ß-Substituenten sind Methyl—, Äthoxy- und Methoxygruppen.

Beispiele für Substituenten, die in der 2<*-— Stellung vorhanden sein können, sind Alkylgruppen, z. B. mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl- oder Äthylgruppen, oder Halogenatome, z. B. Chlor oder Brom.

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Beispiele für Substituenten, die in der 3ß~Steilung vorhanden sein können, sind Alkylgruppen, z. B. mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl oder Pentyl.

Eine Oxo-Gruppe kann in der 11-Stellung vorhanden sein und Verbindungen mit diesem Substituenten sind besonders wichtig. Alternativ kann eine Hydroxygruppe in der 11-Stellung vorhanden sein, entweder in der oC—Konfiguration oder in Anwesenheit oder Abwesenheit einer oL-Alkyl- oder-Alkenyl-(C₁_g)-Gruppe_J (z.B. Methyl oder Allyl), in der ß-Konfiguration. Eine andere mögliche Gruppe ist eine Epoxygruppe, die auch an die 9-Stellun'g gebunden ist.

Gewisse erfindungsgemäße Verbindungen, z. B. solche, die ein basisches Stickstoffatom enthalten, können Säureadditionssalze bilden, was den Vorteil hat, daß die Tendenz einer verbesserten Wasserlöslichkeit der Verbindungen besteht. Solche Salze umfassen im Falle von amino-substituierten Verbindungen Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p~Toluolsulfonate, Methansulfο-»* nate, Citrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate, Lactate, Maleate und Succinate.

Werden diese Salze als Anästhetika verwendet, so sollten sie nicht-toxisch sein, d. h. physiologisch verträglich bei den Dosen, bei denen sie verabreicht werden. Andere Salze können jedoch beispielsweise zur Isolierung des Produkts aus einer Synthesereaktion nützlich sein. ...

Im Rannen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugte Verbindungen sind auf Grund ihrer ausgezeichneten anästhetischen Wirkungen: ■

1.) 3 oC -Ilydroxy-lTß-rae^ylfchiocarbonyl'-SöG -.androstan-11-on;

2. > 3 o(,-Hydärox5r~17ß-( 2 »-itKirphoiinoäthylthiocarbonyD-Soi, -ahdrostan-lt-onj und ihrfe Saiae·

PharnazGUtische Formulierungen "" " .;·,? ι .,,

Die aniisthetischen Verbindungen' der vorliegenden Erfindung können

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in zweckmäßiger Weise unter Anwendung üblicher pharmazeutischer Praktiken (einschließlich human— und veterinärmedizinischer Praktiken) mit Hilfe eines oder mehrerer pharmazeutischer Träger oder Exzipienten formuliert werden. Für anästhetische Zwecke werden die Steroide durch Injektion verabreicht, und somit umfaßt ein Merkmal der vorliegenden Erfindung eine anästhetische Zusammensetzung für parenterale Verabreichung, die eine anästnetische erfindungsgemäße Verbindung in einem parenteral verträglichen Vehikel umfaßt.

Sind die anästhetischen Verbindungen ausreichend löslich in Wasser (z. B. die Salze, insbesondere die vorstehend erwähnten), so können sie in wässrigen Lösungen (z. B. isotonischen sterilen Lösungen) formuliert werden oder als beispielsweise Pulver zur Auflösung in einem sterilen Medium vor dem Gebrauch geliefert werden. Viele der erfindungsgemäßen anästhetischen Steroide sind in Wasser schlecht löslich. Es wurde jedoch gefunden, daß sie zur parenteralen Verabreichung in einer wässrigen Lösung eines parenteral verträglichen, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels (bzw. Benetzungsmittels) formuliert v/erden können. Die oberflächenaktiven Mittel können auch dann verwendet v/erden, wenn das Steroid ausreichend wasserlöslich ist, da sie die Gefahr einer Thrombophlebitis vermindern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können so in Form von Lösungen oder Suspensionen in wässrigem Medium formuliert v/erden. Derartige Suspensionen sind, beispielsweise in der deutschen Offenlegungsschrift 2 162 554 (BE-PS 776 789) allgemein beschrieben.

Die für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendeten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel sind im allgemeinen solche vom v/asserlöslichen Typ mit zweckmäßig einem KLB-lJert von mindestens 9, vorzugsweise von mindestens etwa 12, vorteilhaft mindestens etwa 13. Vorzugsweise ist der HLB-V/ert des oberflächenaktiven Mittels nicht größer als etwa 18. Es kann eine Mischung von oberilächenaktiven rütteln yerwendet v/erden; in diesem Falle liegt der HLB-'//ert der Mischung zweckmäßig bei den vorstehend erwähnten V/er ten.

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Das oberflächenaktive Mittel muß selbstverständlich physiologisch verträglich sein, d. h» es darf selbst keinen Anlaß zu physiologisch nicht annehmbaren Nebenwirkungen bei den verwendeten Dosen bei der zu behandelnden Spezies (Mensch oder Tier) Anlaß geben.

Oberflächenaktive Mittel, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise unter den folgenden nicht—ionischen oberflächenaktiven Mitteln (bzw. Benetzungsmitteln) und Klassen von oberflächenaktiven Mitteln (bzw. Benetzung zungsmitteln) zu finden:

Polyoxyäthylierte Derivate von fetten (C12—C20) Glyceridölen, z.B. Rhizinusöl, die 35 bis 60 OxyäfchyLengruppen pro Mol fettes Öl enthalten. Polyoxyäthylenather (mit 10 bis 30 Oxyäthylen— gruppen) langkettiger Alkohole (mit beispielsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatomen).

Polyoxyäthylen-polyoxypropylen-äther mit 5- bis 15O bzw. 15 bis 50 Oxyäthylen- bzw. Oxypropylengruppen. Polyoxyäthylenather (mit 6 bis 12 Oxyäthylengruppen) von Alkylphenolen, deren Alkylgruppen vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten.

Polyoxyäthylierte (mit 15 bis 3O Oxyäthylengruppen) Pettsäure-(z. B. C12-18)-ester von Zuckeralkoholanhydriden, z. B. Sorbit, oder Mannit.

Langkettige (z. B. ClO-16) Alkanoylmono- und -dialkanolamide (deren Alkanolteile beispielsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten), beispielsweise Lauroylmono— und -diäthanolamide. PoIyäthylenglykolester (mit 6 bis 4O Äthylenoxid-Einheiten} langkettiger Fettsäuren (mit beispielsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatomen), z. B. Polyäthylenglykol—monooleat (das beispielsweise 8 Äthylenoxid-Einheiten enthält).

Andere nützliche oberflächenaktive Mittel umfassen Phospholipide, wie Lecithine, z. B. Ei- oder Soyabohnenlecithine.

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Beispiele für nicht-ionische oberflächenaktive Mittel der vorstehenden Art, die für die vorliegende Erfindung nützlich sind, umfassen:

Cremophor EL, ein polyoxyäthyliertes Rhizinusöl mit etwa 40 Äthylenoxid-Einheiten pro Triglycerid-Einheit;

Tween 80, Polyoxyäthylen—sorbitan—monooleat mit etwa 2O Äthylenoxid-Einheiten;

Tween 60, Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat mit etwa 20 Äthylenoxid-Einheiten; und

Tween 40, Polyoxyäthylen-sorbitan-monopalmitat mit etwa 20 Äthylenoxid-Einheiten .

Der Anteil des in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten oberflächenaktiven Mittels hängt von seiner Natur und von der in der endgültigen Zusammensetzung gewünschten Steroid-Konzentration ab.

In bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beträgt der Anteil an oberflächenaktivem Mittel vorzugsweise mindestens 5 Gew.-% und vorteilhaft über 10 Gew.-%. Als sehr zweckmäßiger Anteil an oberflächenaktivem Mittel haben sich 20 Gew.-% erwiesen, jedoch können 30 % und bis zu 50 % verwendet werden.

Die Anteile an oberflächenaktivem Mittel sind als Gewicht, bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung, ausgedrückt.

In allen Fällen ist es durch einfache Tests möglich, die relativen Anteile des erforderlichen oberflächenaktiven Mittels zu bestimmen.

Es ist ersichtlich, daß der Anteil an Steroidj <jas in dem wässrigen Medium gemäß der vorliegenden Erfindung gelöst wird, von der Wasserlöslichkeit des Steroids und - falls vorhanden - der Natur und Menge des verwendeten oberflächenaktiven Mittels abhängt. Die Zusammensetzung enthält im allgemeinen mindestens 1 mg/ml Steroid, jedoch können Lösungen hergestellt werden, die

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beispielsweise bis zu IO mg/ml Steroid oder sogar 300 rag/ml enthalten. Die konzentri^rijteferen Lösungen können gewöhnlich nur mit den wasserlöslichen Steroiden hergestellt werden.

Die anästhetischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen durch intravenöse Injektion verabreicht, obwohl es bekannt ist, daß in gewissen Fällen, z. B. bei kleinen Kindern, intramuskuläre Injektionen bevorzugt sein können.

Wie im Falle von Anästhetika üblich, hängt die Menge des zur Einleitung der Anästhesie verwendeten Steroids von dem Gewicht des zu anasthetisxerenden Individuums ab. Zur intravenösen Verabreichung beim Menschen haben sich im Durchschnitt Dosen von 0,2 bis 20 mg/kg im allgemeinen als ausreichend erwiesen, um die Anästhesie einzuleiten; die bevorzugte Dosis liegt im Bereich von 0,5 bis 5 mg/kg. Die Dosis hängt selbstverständlich bis zu einem gewissen Ausmaß von dem physischen Zustand des Pa- · tienten und von dem Ausmaß und der Dauer der erforderlichen' Anästhesie ab, was dem Fachmann bekannt ist. Es ist so möglich, durch Einstellen der Dosis Anästhesie-Dauern zu erzielen, die von etwa 10 Minuten bis zu 1 Stunde oder mehr variieren. Falls es gewünscht wird, eine längere Anästhesie aufrechtzuerhalten, können wiederholte Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Solche wiederholte Dosierungen liegen im allgemeinen entweder in der gleichen Größenordnung wie die oder unter der Originaldosis. Alternativ kann eine kontinuierliche Verabreichung beispielsweise bei einer Geschwindigkeit von 0,025 - 2,0, z.B. 0,09 - 1,8 mg/kg/min erfolgen.

V/erden die anästhetischen Zusammensetzungen intramuskulär verabreicht, so sind im allgemeinen höhere Dosierungen notwendig.'

Herstellung"der Verbindungen :

Die erfindungsgeniäßen. Verbindungen können nach jedem zweckmäßigen Verfahren und in den meisten, Fällen .-,nach üblichen Techniken.·' hergestellt werben. Sie können beispielsweise durch Umsetzung

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einer entsprechenden Verbindung mit einer 17ß~Carbonsäuregruppe oder einem reaktiven Derivat davon mit einer Verbindung der Formel RSH hergestellt werden.

Verbindungen mit einer 17ß—COSH-Gruppe können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 17ß-COCl-Verbindung mit Schwefelwasserstoff hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Ester werden am zweckmäßigsten durch Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Verbindung, die eine 17ß-Carbonsäuregruppe aufweist, mit einer Verbindung der Formel RSH hergestellt. Das reaktive Derivat kann ein Säurehalogenid, -Anhydrid oder-Ester (z. B. ein C. ,--Alkyl ester) sein; 17ß-Carbony!chloride sind bevorzugt.

Die Thio-Veresterungsreaktion wird zweckmäßig in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Benzol, oder eines Äthers, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Im allgemeinen kann die Veresterungsreaktion zur Bildung des Thioesters in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt v/erden, beispielsweise einer tertiären organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetall-carbonat oder -bicarbonat, z. B. Natriumcarbonat oder -bicarbonat.. Wird jedoch ein Thiol mit dem Säure— halogenid umgesetzt, das selbst einen basischen Substituenten, beispielsweise eine Amino- oder substituierte Aminogruppe, 7,. B. 2-Morpholinoäthanthiol, enthält, so kann der basische

Substituent selbst als säurebindendes Mittel dienen.

Die Umsetzung eines Carbonsaurehalogenids mit der Verbindung RSH kann beispielsweise bei Temperaturen von -20⁰C bis +11O°C durchgeführt werden.

Die aur vorstehenden Umsetzung verwendeten Säurehaloqmide können nac- Ublicnen Methoden hergestellt werden, beispielsweise

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aus der entsprechenden 17ß—Carbonsäure durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenlerungsmittel, z. B. einem Thionyl-, Phosphoryl- oder Oxalylhalogenid. Ist es erwünscht, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester das Säurechlorid zu verwenden, so sind Thionylchlorid, Phosphorylchlorid oder Oxalylchlorid bevorzugt.

Die 17ß-Carbonsäuren können durch Oxidation der 17ß-Acetylgruppe eines entsprechenden Pregnans hergestellt werden. Diese Oxidation kann beispielsweise in Lösung unter Verwendung eines Hypo— halogenitsalzes, z. B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhypohalogenits als Oxidationsmittel durchgeführt werden. Geeignete Hypohalogenite umfassen beispielsweise Natrium- und Kaliumhypochlorite, -hypobromite und -hypojodite.

Das Oxidationsverfahren wird zweckmäßig in wässrigem oder nichtwässrigem Medium durchgeführt. So kann die Umsetzung beispielsweise in einem wässrigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem mit Wasser mischbaren Äther, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme und 1,2-Dimethoxyäthan, oder einem mit Wasser mischbaren Alkohol, z. B. t-Butanol, erfolgen. Wässriges Dioxan ist das bevorzugte Lösungsmittel.

Die Oxidation kann bei einer Temperatur von —20 bis 100 C durchgeführt werden, wobei eine Temperatur von 5° bis 1O°C bevorzugt ' ist.

Die erfindungsgemäßen 17ß-Thioester—Verbindungen können auch beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 17ß-Carbonsäure mit einer Verbindung RSH in Anwesenheit eines Katalysators hergestellt werden.

Im allgemeinen haben sich saure Katalysatoren als zweckmäßig erwiesen, z. B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. In manchen Fällen kann die RSH-Verbindung als Reaktionsmedium verwendet werden, welches zweckmäßig trockenen Chlorwasserstoff als Kate3yffi,tor erhalten ha«» Die Umsetzung wird vorteilhaft bei einer erhöhten Temperatur durch-

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- 14 geführt, beispielsweise unter Rückfluß.

Verbindungen mit einer versterten 17ß-COSH-Gruppe können auch aus den entsprechenden Thiolsäuren durch Veresterung, z. B. durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes der Thiolsäure mit einem Alkylhalogenid oder einem äquivalenten Reagens hergestellt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die eine ITß-Alkylthiocarbonylgruppe besitzen, die durch eine Amiriogruppe substituiert ist, können dadurch hergestellt werden, daß man zuerst die entsprechende 17ß-Carbonsäure oder deren reaktives Derivat mit einem Thiol umsetzt, das einen leicht eliminierbaren Substituenten (z. B. ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom) besitzt. Der hergestellte Ester (der selbstverständlich auch auf anderen Wegen hergestellt v/erden kann) trägt den leicht eliminierbaren Substituenten in der Estergruppe. Das Produkt x^ird anschließend mit Ammoniak oder einem Amin (z. B. <
pholin und Thiamorpholin) umgesetzt.

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mit Ammoniak oder einem Amin (z. B. der Formel HNR R*~, wie Mor-

17ß-(2'-Chloralkylthiocarbonyl)-Zv/ischenprodukte, die für diese Reaktion erforderlich sind, können auch durch Umsetzung einer 17ß-Chlorcarbonyl—Verbindung (in der die 3o6-Hydroxygruppe geschützt ist, z. B. als eine Nitrooxygruppe) mit einem Thiiran, z. B. Thiiran oder einem Thiiran, das einen oder mehrere Alkyl— substituenten (z. B. mit 3 bis 10, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen) enthält, hergestellt vjerden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Äther, z. B. unter Rückfluß, erfolgen und kann beispielsweise verwendet werden zur Herstellung von 17ß-(2'—Chloräthylthiocarbonyl)-Verbindungen.

Die 3oG-oxygenierten 5oO-Androstan-Anästhetika gemäß der Erfindung können beispielsweise auch aus dem entsprechenden 3ß-Kohlenwasserstoff— sulfonyloxy—5otr —androstan in einer Weise hergestellt werden, die der von Nagata et al (HeIv. Chim. Acta, 1959, £2, 1399) beschriebenen analog ist, durch Umsetzung mit einer Carbonsäure oder deren Salz, wobei ein SoC-Acyloxy androstan gebildet wird. Das 3oC-Hydroxy-sterοid kann an-

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- 15 schließend durch basische Hydrolyse erhalten werden.

Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, die einen wahlweisen Substituenten oder eine Kohlenstoff—Kohlenstoff-Doppelbindung wie vorstehend beschrieben enthalten, ist es zweckmäßig, daß '*^fQser Substituent oder diese Unsättigung bereits in dem Ausgangsmaterial vorliegt. Alternativ können diese Substituenten oder Unsättigungen nachträglich eingebracht werden, beispielsweise durch allgemein übliche Techniken unter Verwendung bekannter Verbindungen als Ausgangsmaterialien. Zum erleichterten Verständnis werden nachstehend einige geeignete Methoden aufgeführt.

Die Substitution in der 2ß-Stellung in den 5oG—Reihen kann beispielsweise über die entsprechende 2<& ,3°G-Epoxy-Verbindung erfolgen. Die Epoxy-Verbindung selbst kann dadurch hergestellt werden, daß man zuerst eine 3—Hydroxy—Verbindung unter Bildung der entsprechenden Δ -Verbindung (z. B. dadurch, daß man zuerst die Hydroxygruppe tosyliert und anschließend das Produkt ent— tosyliert) dehydratisiert und anschließend die Δ -Verbindung mit einer Persäure unter Bildung des 2 c*> , 3 d» -Epoxidringes behandelt.

Anschließend kann ein 2ß^Substituent nach der in der deutschen Üffenlegungsschrift 2 156 094 beschriebenen Methode eingeführt werden. Diese allgemeine Methode kann zur Einführung aller vor-. stehend beschriebenen 2ß-Sub.stituenten verwendet werden .

Methoden zur Einführung von Substituenten in den 2o(,-3o(,- und !!-Stellungen sind in der deutschen Offenlegungsaehrift 2 162 beschrieben. Diese oder analoge Methoden können zur Einführung aller vorstehend erwähnten Substituenten in diese Stellungen verwendet.werden.. Beispielsweise kann eine 11-Alkenylgruppe nach Methoden eingeführt werden, die den in der deutschen Offenlegungsschrift 2 162 555 zur Einführung eines 11-Allyl-Subetituenten beschriebenen analog sind.

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5d-Steroide mit einer Δ -Unsättigung können auch nach üblichen Methoden hergestellt werden. Es ist jedoch bevorzugt, ein Verfahren zu verwenden, das in der Dehydrobromierung eines 2ß—Brom— 3 d/ -hydroxy-steroids besteht, wobei - falls geivünscht - die 3σ<>Hydroxygruppe geschützt wird,(z. B. als Tetrahydropyranyläther), wobei eine Δ -Verbindung gebildet wird, worauf — falls notwendig - die Schutsgruppe aus dem Produkt entfernt wird und die gewünschte 1,2—Dehydro—3o6—hydroxy—Verbindung gebildet wird.

Die Dehydrobromierung kann beispielsweise unter Verwendung einor Stickstoff enthaltenden Lewis-Base, wie einem Di—niedrig—alkylniedrig-acylamid, z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, vorteilhaft in Anwesenheit eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-carbonats, beispielsweise Calciumcarbonat, durchgeführt werden.

Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Dehydrobromierung bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise von 80 bis 170°C, durchzuführen. Niedrigere Temperaturen können angewendet v/erden, v/enn ein Lithium- oder Calciurn-halogenid anwesend ist.

Verbindungen mit einer Δ -Unsättigung können aus Δ -Steroiden nach Methoden hergestellt werden, die den zur Herstellung der A -Verbindungen aus Δ -Steroiden beschriebenen analog sind. Alternativ können Δ"—Steroide nach den in der belgischen Patentschrift 774 983 der gleichen Anmelderin beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Verbindungen mit einer Doppelbindung zwischen d^r 8- -und 9-Steilung und einer Il-Oxo-Gruppe können beispielsweise nach der in der "deutschen Offenlegungsschrift 2 162 555 beschriebenen Methode hergestellt v/erden. Diese Verbindungen können auch durch Dehydratation der entsprechenden 9oC-Hydroxy-Verbindung, beispielsweise unter Verwendung -von Thionylchlorid in Pyridin hergestellt v/erden.

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Erfindungsgemäße 5oO—Steroide können auch aus den entsprechenden 3-Oxo-Verbindungen durch stereospezifische Reduktion, z. B. nach der Methode von Browne und Kirk (J. Chem. Soc. C, 1969, 1653) oder nach der Methode der deutschen Offenlegungsschrift 2 255 108 (A. 14) hergestellt werden. Letztere Methode arbeitet vorzugsweise unter Verwendung eines vorher gebildeten Iridium-Katalysator-Reduktionssystems. Beispielsweise kann ein Reduktionssystem aus einer Iridiumsäure oder einem Salz (z. B. Chloriridium-IV-£äure) einer dreiv/ertigen Phosphorverbindung, wie einem Phosphorigesäureester,(z. B. Trimethylphosphit), Wasser und einem organischen Reaktionsrnedium (z. B. einem Alkohol, wie Isopropanol) hergestellt werden. Das Reduktionssystem wird anschließend neutralisiert,(z. B. auf einen pH-Wert von 6 bis 8,5) mit einer organischen Base, wie einem sekundären oder tertiären Amin (z. B. Triäthylamin) und mit dem Steroid umgesetzt. Wird das Katalysatorsystem durch Erwärmen unter Rückfluß während 16 bis 72 Stunden vorgeformt, so kann die Reduktion unter Rückfluß in 2 bis 3 Stunden vollendet werden; bei Raumtemperatur können längere Zeiten notwendig werden.

5ß-Steroide können in ähnlicher Weise durch Hydrid-Reduktion von 3-Oxo-steroiden hergestellt werden.

Dem Fachmann ist ersichtlich, daß bei vielen der hier beschriebenen Umwandlungsreaktionen der Schutz einer gegebenenfalls anwesenden 3o6-Hydroxygruppe notwendig sein kann. So kann dies beispielsweise bei Oxidationsreaktionen und bei Umwandlungen einer 17ß-Carboxylatgruppe in eine Säurehalogenidgruppe notwendig sein. Ein derartiger zweitweiser Schutz kann in üblicher V/eise durchgeführt v/erden, z. B. durch Bildung einer 3 06 -Estergruppe, die bequem in eine freie Hydroxygruppe zurück umgewandelt werden kann. Niedrig-alkanoylgruppen sind häufig sehr zufriedenstellend und können durch Hydrolyse entfernt v/erden. Für viele Zwecke hat sich ein zeitweiser Schutz der 3o6-Hydroxygruppe durch Bildung eines Nitratesters hiervon als besonders zv/eckmäßig erwiesen. 3c£ -Nitrooxygruppen können bequem durch katalytische Hydrierung oder durch chemische Reduktion mit beispielsweise einem Metall/Säuresystem, wie Zink- und Essigsäure,

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in 3cO-Hydroxygruppen umgewandelt werden. Die 3oC—Hydroxygruppe kann auch in Form eines Äthers, ζ. B. eines Tetrahydropyranyläthers geschützt werden.

Die folgenden Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Der verwendete Petroläther hat einen Siedepunkt von 6O - 80°.

Rotationen wurden — falls nicht anders angegeben - in Chloroform bei Konzentrationen von etwa 1 % Gev/icht/Volumen bestimmt. Die präparative Dünnschichtchromatographie wurde an Siliciumdioxid-gel durchgeführt.

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Beispiel 1

3ot-Hydroxy-1 ?ß-me thyl thiocarbonyl - 5ct-andro s t an-11 -on

750 mg Zinkstaub wurden zu einer gerührten Lösung von 4-39 17ß-MethylthiocarT3onyl-3ot--nitro-oxy-5a-androstan--11-on in 10 ml Eisessig bei Raumtemperatur gefügt. Nach 15 Minuten wurde die Raktionsmischung mit Chloroform verdünnt, filtriert, mit Wasser, wässrigem 10 %igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Der nach Entfernung des Lösungsmittels zurückgebliebene Rückstand wurde durch DünnschichtChromatographie gereinigt, wobei man 288 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhielt; [ocj _D + 78° (c = 0,5)·

Beispiel 2

$q-Hydroxy-17ß-(2'-morpholinoäthylthiocarbonyl)-5o^-androstan-11-on

2,5 δ Zinkstaub wurden zu einer gerührten Lösung von 1,034- g 17ß-(2' -morpholinoäthylthiocarbonyl )-3«-nitro-oxy-5ot-androstan-11-on in Eisessig bei Raumtemperatur gefügt. Mach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform'verdünnt, filtriert und mit Wasser, 10 %igem wässrigen Ratriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der bei Zusatz einer geringen Menge Äther rasch kristallisierte. Durch Filtration erhielt man 7^8 mg der Titel verbindung;[oc] _D + 73°, (c = 0,8).

Beispiel 3

3<x-Hydroxy-17ß-(2' -morpholinoäthylthiocarbonyl )-5»-androstan-11-on-salze (Dihydrogeneitrat, Dihydrogenphosphat).

Wässrige, 1/10 m-Zitronensäure (Phosphorsäure) (1 Äquivalent)

^ 0 P? 3 8 3 / 1 L ¹ η

wurde zu einer Lösung von 80 mg 3a.-Hydroxy-17ß-( 2'morpholineäthylthiocarbonyl)~5&-androstan-11-on in Äthanol gefügt. Diese Lösung wurde zur Trockne verdampft, Wasser wurde zugesetzt und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser unter Bildung von Lösungen der Tit el verbindungen mit Konzentrationen von 10 mg/ml hinsichtlich der freien Steroidbase verdünnt, wobei das durch Filtration entfernte Material in Betracht gezogen wurde.

Beispiel 4-

3ot-Hydroxy-17fi-methyl thiocarbonyl -5ß-androstan

Eine Lösung von 1 g 5a-Hitro-oxy-5ß-androstan-17ß-carbonsäure in 80 ml Benzol und 3 ml Oxalylchlorid wurde drei Stunden unter Rückfluß erwärmt und zu 1,1 g eines Schaums verdampft.

Der Schaum wurde in 50 ml trockenem Äther und 5 ml Pyridin gelöst. 2 ml Methanthiol wurden zugesetzt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Verdampfen der Lösungsmittel hinterblieb ein Feststoff, der zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na^SO^) und zu 700 mg eines Feststoffs verdampft.

Der Feststoff (700 mg) wurde in 50 ml Essigsäure gelöst und die Lösung wurde mit 2,8 g Zinkpulver eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat zu einer geringen Masse verdampft und der Rückstand zwischen Chloroform und 10 %igem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Na^SO^) und verdampft, wobei ein Feststoff zurückblieb, der durch Chromatographie an Siliciumdioxid in Chloroform unter Bildung der Titelverbindung gereinigt wurde; F . 157-8°, [oc]_D + 91,5°.

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•V -if.·

- 21 -

Beispiel 5

Eine Mischung von 3 g 2ß-lthoxy-3a-nitro-oxy-5(JC~androatan-11-on-17ß-carbonsäure, 7 ml OxalylChlorid und 250 ml trockenem Benzol wurde vier Stunden unter Bückfluß erwärmt. Durch Verdampfen des Reaktionsgemisches erhielt man 3,2 g des rohen Säurechlorids, das in 100 ml trocknen» Ither gelöst und mit 1,5JaI Xthanthiol in Anwesenheit von 3 ml wasserfreiem Pyridin gelöst wurde· Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Beaktionsmiachung durch Hindurchleiten von Luft zu einem öl verdampft. Das zurückgebliebene öl wurde in Äther gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und unter Bildung von 2,9 g des rohen 2ß-Äthoxy-17ß-äthylthiocarbonyl-3ee-nitro-oxy-5of-androstan-11-on verdampft.

Dieses wurde mit 2,5 E Zinkstaub und 35 ml Essigsäure 20 Minuten vor Zusatz von 200 ml Chloroform und Filtration behandelt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, worauf mit MgSCL getrocknet wurde und zu 1,8 g eines Öls verdampft wurde. Dieses öl wurde durch präparative DünnschichtChromatographie ' (CHCl,) und Anreiben mit ither unter Bildung der Titelverbindung in Form von Kristallen gereinigt; 1 » 186-189°, + 66°.

Beispiel 6

17ß-(2'-Chloräthyl thiocarbonyl·)-3c^r-hydΓoyy-%--andΓO8tan-11-on

Eine Lösung von 160 rag 17ß-(2^l-Chloräthylthiocarbonyl)-3a-nitrooxy-5 <x.-ancLrostan-11-on in 2,8 ml Essigsäure wurde eine Stunde bei Raumtemperatur mit 0,57 g Zinkstaub gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 4 ml Chloroform verdünnt, auf einen pH-Wert von etwa 7 mit wässrigem Natriumcarbonat neutralisiert,

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filtriert und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₂.) und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Chloroform einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen, wobei man 107 mg der Titelverbindungin Form eines Schaumes erhielt; L⁰O _D + 68° (c = 0,1).

Beispiel 7

ftx-Hyroxy-17ß-(2' -morpholinoäthylthiocarbonyl )-5ot-androstan-11-on

Eine Mischung von 50 mg 17ß-( 2'-Chloräthyl thioearbonyl)-3od-hydroxy-5a-androstan-11-on, 0,5 ml Morpholin und 1 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 50 Stunden unter Bückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit wässrigem Fatriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, worauf getrocknet (Na2S0^) und zu 4-8 mg eines Öls verdampft wurde. Das öl wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie (CHCl,) unterzogen, wobei man $0 mg einer Mischung erhielt, in der die Titelverbindung überwog, was durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid in Äthanol-Chloroform (1:19) (Rp 0,2) und ihr protonenmagnetisches Resonanzspektrum, f(in CDCl^) 9,39, 9,00 und Vergleich mit dem Produkt von Beispiel 2 beurteilt wurde.

Beispiel 8

0,025 g 3ot-Hydroxy-17ß-(methylthio)-carbonyl-5(*-androstan-11-on wurden zu 2 ml Aceton bei 20⁰C gefügt. Die erhaltene Mischung wurde zu 2 g Cremophor EL bei 20⁰C gefügt und wurde anschließend mit einer Gewebe-Mahlvorrichtung gemahlen. Das Aceton wurde durch einen heftigen Stickstoffstrom entfernt. Die Suspension wurde mit sterilem, destilliertem Wasser verdünnt, das 0,05 g Natriumchlorid enthielt, so daß ein Endvolumen von 10 ml entstand.

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Herstellung i

17ß-(2' -Morpholinoäthylthiocarbonyl )-3oC-nitro--oxy--^be,-anarosta3a--11 -on

1,2 ml Morpholinoäthanthiol wurden zu einer gerührten Losung von 1,58 g 17ß-Chlorcärbonyl-5ot-nitro-oxy-5ocr-androstan-11-on in 50 ml trockenem Äther bei Raumtemperatur gefügt. Nach etwa 40 Stunden bei 0° wurde die Reaktionsmischung mit Äther verdünnt iind mit wässrigem, 10 %igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man

ε ^^βΓ Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs; + 83°, (c = 0,6).

Herstellung 2 17ß-Methylthiocarbonyl-3o^-nitro-o:xy-5oc-androstan--11-on

Methanthiol wurde in eine trockene ätherische Lösung von 1,45 g 17ß-Chlorcarbonyl-3a-nitro-oxy-5o&-androstan-11-on während 45 Minuten eingeblasen. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^), filtriert und zu einem Rückstand verdampft, der nach Reinigung durch Dünnschichtchromatographie 57^ mg der Titelverbindung ergab; [⁰O_D + 90°, (c = 0,6).

Herstellung 3 17ß-Chlorcarbonyl-3ot.-nitro-oxy-5<x<-androstan-11-on

500 mg 3a-Hitro-oxy-11-oxo-5«'-androstaii-17ß-carbonsäure und 2 ml OxalylChlorid wurden mit 50 ml trockenem Benzol unter Rückfluß erwärmt. Nach fünf Stunden wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Schaum wurde mit 70 ml trockenem Ither angerieben. Die Lösung wurde

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filtriert, verdampft und im Vakuum getrocknet, wobei man 353 der Titelverbindung erhielt; V _mov 1780, 1705 und 1620 cm"""¹ in

THcLjC m

Bromoform.

Herstellung 4 3a-Nitro-oxy-11-oxo-5ft-androstan-17ß--carbonsäure

13 ml rauchende Salpetersäure wurden langsam unter Rühren zu 40 ml Essigsäureanhydrid zwischen -5 und 0° gefügt. Dieses Nitriergemisch wurde mit einer Lösung von 8g 3o£-Hydroxy-11-oxo-5ot-androstan-17ß-carbonsäure in 240 ml Chloroform eine Stunde zwischen -5° und 0° gerührt. Die Mischung wurde in 2n-Natriumhydroxidlösung gegossen und 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand verdampft. Der Rückstand wurde eine Stunde mit 50 ml Äthanol, 250 ml Äther und 500 ml Wasser gerührt, wobei der pH-Wert mit Natriumhydroxid auf 10-11 eingestellt wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und zu einem Rückstand verdampft. Durch Kristallisation aus Chloroform und Benzol erhielt man 4,707 g der Titelverbindung in Form farbloser Stäbchen; F = 214-218° (Zersetzung) , [a]_D + 73°.

Herstellung 5

3(X-Hydroxy-11-oxo-5ff-androstan-17ß-cai*bonsäure

Eine Lösung von 2,1 g Natriumhydroxid in 18 ral Wasser wurde bei -5 gerührt und 0,75 ml Brom wurden langsam zugefügt, wobei die Temperatur zwischen -5° und 0° gehalten wurde. 12 nl kaltes Dioxan wurden zugesetzt. Diese Katriumhypobroisitlösung wurde bis zur Verwendung bei 0° gerührt.

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■ - 25 -

1*4- g 3a-Hydro:^-5<^P^egnan-11,20-dion wurden in 55 ml Moxan und 16 ml Wasser gelöst und bei 5° gerührt. Die Natriumhypo-* bromitlösung wurde zugefügt und die Mischung drei Stunden zwischen 5° und 10° gerührt. *

800 mg Natriumsulfit-heptahydrat in 5 ^l Wasser wurden zugesetzt und die Mischung wurde 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt.

Die Mischung wurde mit heißer, konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, filtriert, eingedampft bis Kristalle auftraten und in Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand verdampft, der aus Benzol, Chloroform und Petroläther kristallisiert wurde unter Bildung von 660 mg der Tit el verbindung in Form von farblosen Nadeln; F = 265-270°C.

Herstellung 6 17ß-(2^>-Chloräthylthiocarbonyl)-$QE-nitro-oxy-5a-androstan-11-on

Eine Lösung von 1 g 17ß-Chlorcarbonyl-3&-nitro-oxy-5#'-androstan-11-on in 15 ml trockenem Äther und 0,8 ml Thiiran wurde 20 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel und das Thiiran wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie (CHCl,) unter Bildung von 190 mg der Titel verbindung unterzogen; I⁰⁴Jj) + 86° (c = 0,8).

Herstellung 7 3(X-Nitro-oxy-5ß-androstan-17ß-carbonsäure

13 ml rauchende Salpetersäure wurden unter Rühren zu 40 ml Essigsäureanhydrid gefügt, wobei die Temperatur zwischen -10° und 0 gehalten wurde. Eine Suspension von 8,0 g 3&-Hydroxy-5ß-androstan-17ß-carbonsäure in 300 ml Chloroform wurde zu der

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?3303?0

Nitrierlösung gefügt, wobei die Reaktionstemperatur bei etwa 0° gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei etwa 0° G gerührt und anschließend in 290 ml einer 2n-wässrigen Natriumhydroxidlösung gegossen. Diese wurde nach zwanzigminütigem Stehen getrennt und die wässrige Phase weiter mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Rückstand wurde nach dem Verdampfen in 50 ml Äthanol, 500 ml Wasser und 250 ml Äther gelöst und die gesamte Lösung mit 2n-wässrigem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 10 gebracht. Nach der Abtrennung wurde die wässrige Phase gerührt und mit 2n-wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf das Produkt in Form eines weißen Peststoffs ausfiel. Dieser wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung von 8,5 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes getrocknet; F = 221-223°. Eine Probe wurde aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert; weiße Flokken, F = 222-225° (Zersetzung); [<*J_D + 75⁰, (c = 0,4 %).

Ähnliche Methoden wie die in den vorstehenden Beispielen und Herstellungen beschriebenen, können angewendet werden zur Herstellung von:

3a-Hydroxy-2ß-methyl-17ß-(2' -morpholinoäthylthiocarbonyl )-5a-andro s t an-11-on;

3oC-Hydroxy-2ß-methoxy-'i7ß-(2' -morpholinoäthylthiocarbonyl )-5oc-andro s t an-11 -on;

2ß-Chlor-3a-hydroxy-17ß - ( 2' -mo rpho 1 ino äthyl thio carbonyl) 5tf-androstan-11-on;

3<X-Hydroxy-17ß-(2' -morpholinoäthylthiocarbonyl )-5#- androstan-11-on-hydrochlorid, -tartrat, -mesylat und -ascorbat;

3a-Hydroxy-17ß-(2' -thiamorpholinoäthylthiocarbonyl)-5a:- androstan-11-on;

3a-Hydroxy-17ß-(2 · -morpholinoäthylthiocarbonyl )-5oc-androst-1-en-11-on;

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^17ß-(4 · -morpholinobutylthiocarbonyl )-5ot-androstan-

5a-Hydroxy-17ß-(2 *-methylmorpholinoäthylthiocarbonyl)-

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Claims (27)

1. Patentansprüche

   Steroide der Androstan- und 19-Norandrostanreihen mit einer Ja-Hydroxygruppe, einem 17<x-Wasserstoffatom und einer -COSH- oder veresterten -COSH-Gruppe in der 17ß-Stellung und deren Salze.
2. 2. Steroide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Androstanreihen angehören.
3. 3. Steroide gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein 5>oc-Wasserstoffatom besitzen.
4. 4. Steroide gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine 11-Oxo-Gruppe besitzen.
5. 5. Steroide gemäß einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine 2ß-Alkoxygruppe besitzen.
6. 6. Steroide gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der 17ß-Substituent eine Gruppe der Formel -COSR ist, worin R eine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, Aryl- oder über Kohlenstoff gebundene heterocyclische Gruppe ist.
7. 7. Steroide gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen über N gebundenen Rest eines primären oder sekundären Amins oder von Ammoniak.
8. 8. Steroide gemäß Anspruch 7_t dadurch gekennzeichnet, daß das Amin ein monocyclisches heterocyclisches Amin mit 5 oder 6 Ringgliedern ist.

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9. 9. Steroide gemäß Ansprach 8, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring gesättigt ist.
10. 10. Steroide gemäß Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß der über H gebundene Rest eine Morpholinogruppe ist.
11. 11. Steroide gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, 'daß sie ein basisches Stickstoffatom aufweisen und in der 3?orm ihrer Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-3?oluolsulfonate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate, Lactate, Mäleate oder Succinate vorliegen.
12. 12. 3(r-Hydroxy-1^ß-methylthiocarbonyl-5<C-androstan--11-on und 3«-Hydroxy-17&r(2^f -morpholinoäthylthiocarbonyl )-5öC-androstan-11-on und seine Salze.
13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt eines Steroids gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten.
14. 14. Anästhetische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, gekennzeichnet durch den Gehalt eines anästhetischen Steroids gemäß Anspruch 1 in einem parenteral₍verträglichen Vehikel.
15. 15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 13 oder 14, gekennzeichnet durch den Gehalt eines parenteral verträglichen, nicht ionischen oberflächenaktiven Mittels.
16. 16. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche I3 bis dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 300 mg/ml des Steroids enthalten.
17. 17. Verfahren zur Herstellung eines Thioesters gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ensprechendes Steroid mit einer 17ß-Carbonsäuregruppe oder einem reaktiven Derivat davon

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    thioverestert, worauf (falls die 3ct-Hydroxygruppe während der Reaktion geschützt wird) die 3<*-Hydroxygruppe regeneriert wird,
18. 18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel RSH (worin R wie in Anspruch 6 definiert ist) mit einem entsprechenden Steroid-umsetzt, das eine^ß-Carbonsäurehalogenid-, -anhydrid- oder -estergruppe besitzt.
19. 19. Verfahren gemäß Anspruch 17> dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 17ß-Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel RSH (worin R wie in Anspruch 18 definiert ist) in Anwesenheit eines sauren Katalysators umsetzt.
20. 20. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäß Anspruch 1 mit einer veresterten 17ß-C0SH-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung mit einer 17ß-C0SH-Gruppe verestert, vorauf (falls die 3cc-Hydroxygruppe während der Umsetzung geschützt ist) die 3<x-Hydroxygruppe regeneriert wird.
21. 21. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäß Anspruch 1 mit einer 17ß-Aminoalkylthio-carbonylgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Steroid mit einer 17ß-Halogenalkylthio-carbonylgruppe mit einem primären oder sekundären Amin oder mit Ammoniak umsetzt, worauf (falls die 3(X-Hydroxygruppe während der Umsetzung geschützt ist) die 3a-Hydroxygruppe regeneriert wird.
22. 22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß als 17ß-Halogenalkylthio-carbonylverbindung eine 17ß-(2'-Chloralkyl)-thiocarbonylverbindung verwendet wird, die durch Umsetzung einer entsprechenden 17ß-Chlorcarbonylverbindung, die eine geschützte 3cc-Hydroxygruppe aufweist, mit einem Thiiran hergestellt wird.
23. 23. Verfahren" zur Herstellung eines Steroids gemäß Anspruch 1

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    mit einer 17ß-OOSH-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man Schwefelwasserstoff mit dem entsprechenden Steroid mit einer 17B-COCl-GrUPPe umsetzt, gefolgt (falls die 3tf-Hydroxygruppe während der Umsetzung geschützt ist) von der Regenerierung der 3£-Bydroxygruppe.
24. 24. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechenden Verbindung, in der die 3Ä-Hydroxygruppe geschützt ist, unter Bildung der 3ct-Hydroxygruppe regeneriert.
25. 25. Verfahren gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man als geschützte 3«-Hydroxygruppe eine 3<*-Acyloxy- oder -nitro-oxygruppe verwendet.
26. 26. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 3-Oxo-Verbindung stereospezifisch reduziert, wobei eine 3«-Hydroxygruppe gebildet wird.
27. 27. Verfahren gemäß Anspruch 26 zur Herstellung eines Steroids mit einem 5a-Wasserstoffatom, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem Iridium-Katalysator-Reduktionssystem durchgeführt wird.

    nachträglich geändert

    OWGINAL tNSPECTiD 309883/U1O