DE2330342A1 - Steroidverbindungen - Google Patents

Description

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Anaesthetics 23
12/By.

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenfora. Middlesex,

England

Steroidverbindungen

[Zustz zu Patent . (Patentanmeldung P 21 62 595.6)]

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Androstan-Reinen mit anästhetisclier Wirksamkeit.

Es ist bekannt, dass eine Anzahl von Steroiden tiefe Depressionen des zentralen Nervensystems hervorrufen und pharmakodynamisch als Anästhetika oder Hypnotika wirken. Solche Verbindungen wurden zahlreichen Untersuchungen unterzogen, um Anästhetika zu finden, die Substanzen wie Thiopenton-natrium ersetzen sollten, _m die normalerweise verwendet werden, von denen es jedoch bekannt ist, dass sie gewisse Gefahren oder Nachtet mit sich bringen. Aus der Literatur ist ersichtlich, dass se! viele Steroidverbindungen in dieser Hinsicht untersucht wurden.

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Überblicke und Diskussionen einiger der durchgeführten Arbeiten können beispielsweise in "Methods in Hormone Research" (herausgegeben von Ralph I.Dorfman, Band III, Teil A, Academic Press, London und Hew York, 1964, Seiten 41-5-475); H.Witzel, Z.Vitamin Hormon-Fermentforsch.1959, 10, 46-74; H.Selye, Endocrinology, 1942, 30, 437-453; S.K.Iigdor et al., J.Pharmacol.Exptl. Therap., 1957, 119, 299-309 und Atkinson et al., J.Med.Chem. 1965, 8, 426-432 gefunden werden.

Eine gründliche Durchsicht der Literatur zeigt, dass viele anästhetische Steroide eine geringe Wirksamkeit und/oder lange Induktionszeiten besitzen. Es wurde eine Vielzahl unerwünschter Hebeneffekte wie Parästhesie und Schädigung der Adern festgestellt.

Eb wurde nun gefunden, dass eine neue Gruppe von Androstansteroiden eine nützliche anästhetische Wirksamkeit besitzt.

Gemäss der Erfindung werden so Steroide der Androstan- oder 19-Nor-androstan-Reihen geschaffen, die eine 3^-Hydroxygruppe, ein 17*d-Wasserstoffatom und in der 17ß-Stellung eine veresterte Carboxylgruppe, eine Oarbamoylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Formylgruppe oder acetalisierte Formylgruppe aufweisen. Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.

In der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung

P 21 62 595.6 der gleichen Anmelderin) werden anästhetische Steroide der Androstan- und 19-Norandrostan-Reihen allgemein beschrieben, die unter anderem eine 3#i—Hydroxygruppe, ein 5^-Wasserstoffatom oder eine Doppelbindung in der 4,5-Stellung, eine 11-Oxogruppe und in der 17ß-Stellung eine veresterte Carboxylgruppe, eine mono- oder d!substituierte Carbamoylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Formyl- oder acetalysierte 3?ormylgruppe besitzen.

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In der deutschen Patentschrift ..., .., (deutsche Patentanmeldung P 21 62 555.8 der gleichen Anmelderin) werden anästhetische Steroideder Androstanreihen allgemein beschrieben, die unter anderem eine 3/3ί-Hydr.oxygruppe, ein 5öC -Wasserstoffatom, eine veresterte 17ß-Carboxylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und eine 11#£-Alkyl- oder -Ally!-Gruppe.(wenn eine 11ß-Hydroxy-Gruppe vorhanden ist), eine 11 ö<i-Hydro2ygruppe (wenn ein 11ß-Wasserstoffatom vorhanden ist), ein 11&L-Wasserstoffatom (wenn ein 11ß-Wasserstoffatom vorhanden ist oder wenn eine Epoxid-Gruppe die 11ß--und SHStellungen verbindet) oder ein Wasserstoffatom in der 11—Stellung (wenn eine Doppelbindung in der 9* 11 -Stellung vorliegt) besitzen. BeispielsweJüBe^J^tj ,, ein Androstan mit einer 173-Methoxycarbonyl-Gruppe und einer Doppelbindung in der 1,2-Stellung angegeben.

Verbindungen der Androstanreihen mit einer 17ß—Methoxycarbonyl— Gruppe und 3x. -Hydroxygruppe sind in den 5ß~Reihen (wo entweder zwei Wasserstoffatome oder eine Oxo-Gruppe in der 11— Stellung vorhanden sind) und in den 5<3£.-Reihen (wo zwei Wasserstoff atome in der Umstellung vorhanden sind) bekannt, ,...· wobei der Steroidkern sonst gesättigt und unsubstituiert ist. Diesen drei Verbindungen wurde bisher keine anästhetische oder physiologische Wirkung zugeschrieben.

Es ist daher ersichtlich, dass die Erfindung insbesondere Verbindungen und Zusammensetzungen betrifft, die sich von den vorstehend beschriebenen unterscheiden.

So betrifft'die Erfindung auch speziell neue Steroide der Androstan- und 19-I'orandrostan-Ii.eihen, die eine 3^„—Hydroxy—Gruppe, ein 17-y.-V'asserstoffatom und in der 17ß~Stellung (wenn ein 5S~'..'a3serstoffato!n vorliegt und/oder wenn die 11-Stellung unsuLstituieru ist oder substituiert ist durch mindestens eine Hyaro::y-C-ruppe oder eine ß-Epoxid-Gruppe oder eine Doppelbindung, die 11— und 9-Stellungen verbindet) eine Carbatnoyl-, Cyano-, Fornyl- oder acetalisierte Pormylgruppe besitzen; oder

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BAD OBiUiNAL

(wenn ein 5ß-Wasserstoffatom vorhanden ist; und/oder wenn ein 10-Wasserstoffatom vorhanden ist und die 11-Stellung unsubstituiert ist oder substituiert ist durch zumindest eine Hydroxy-

9-SteIMngen

grippe oder eine ß-Epoxidgruppe oder eine Doppelbildung, die 11- und \ verbindet; oder wenn Wasserstoff atome in den ZU.-, 3ß-, 5 öd-, 11öC-, 11ß-, 16öi. - und 16ß-Stellungen vorliegen und eine Methyl-Gruppe in der 10-Stellung vorhanden ist und der Steroidkern in den 1,2- und 8,9-Stellungen gesättigt ist ) in der 17ß-Stellung eine veresterte Carboxylgruppe besitzen, die (wenn ein 5-Wasserstoffatom und eine 1O-Methyl-G-ruppe vorhanden sind, die 11-Stellung unsubstituiert ist oder substituiert ist durch eine Oxo-Gruppe und der Steroidkern sonst gesättigt und unsubstituiert ist) mindestens drei Kohlenstoffatome besitzt; und deren Salze.

Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen können zusätzliche Substituenten in anderen Stellungen des Steroidkerns besitzen, beispielsweise in den 2—, 3ß— oder 11—Stellungen. Sie können auch ungesättigt sein, beispielsweise in den A ^ und/oder £ oder ^ ^-Stellungen.

Verbindungen mit einer Oxo-Gruppe oder zwei Viasserstoffatomen in der 11—Stellung sind bevorzugt.

Im allgemeinen sind die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen gute Anästhetika mit im allgemeinen kurzen Induk t ionszeiten, wobei die anästhetische Yfirkung bei geeigneten Dosen im allgemeinen sofort eintritt. Diese Verbindungen sind so ausgezeichnete Anästhetika zur Einleitungs-Anästhesie, die beispielsweise durch ein Inhalationsanästhet ik'um wie Äther, Halothan, Stickoxydul oder Trichloräthylen aufrecht erhalten werden soll. Die Verbindungen sind jedoch auch dazu geeignet, die Anästhesie und Anaiges ie in einem zur Ermöglichung verschiedener chirurgischer Operationen, die ohne Hilfe eines Inhalationsanästhetikums durchgeführt werden sollen, geeigneten Ausmass aufrecht zu erhalten, wobei das erforderte Ausmass der

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Anästhesie, falls notwendig, durch wiederholte Verabreichung (oder selbst kontinuierliche Verabreichung) aufrecht erhalten wird. Darüberhinaus geben die erfindungsgemässen Anästhetika im allgemeinen geringe Nebenwirkungen im Vergleich mit vielen bisher beschriebenen Steroidanästhetika.

Der 17ß-Substituent ist vorzugsweise eine Cyano-Gruppe. Wenn der 17ß-Substituent eine veresterte Carboxyl-Gruppe ist, so ist dies vorzugsweise eine Gruppe der Formel -COOR, worin R eine aliphatisehe, cycloaliphatische, araliphatische, Aryl- oder über Kohlenstoff gebundene heterocyclische Gruppe darstellt.

Beispiele für aliphatische Gruppen sind Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen, die gerad- oder verzweigtkettig sein können und unsübstituiert oder substituiert sein können durch beispielsweise ein oder mehrere über N gebundene Reste eines .primären oder sekundären Amins (einschliesslich sekundärer heterocyclischer Amine) oder von Ammoniak, Halogenatome (z.B. Chlor) oder Hydroxy-, Acyloxy- (z.B. C^__g Alkanoyloxy wie Acetoxy), Aryl (z.B.. monocyclisches Aryl wie Phenyl), Cyano-, Alkoxycarbonyl- (ζ.B.Äthoxycarbonyl) oder Alkoxy-Gruppen (die selbst durch einen über K gebundenen Rest 'eines primären oder sekundären Amins oder von Ammoniak wie vorstehend beschrieben substituiert sein können).

Cycloaliphatische Gruppen können beispielsweise Cycloalkyl-Gruppen oder substituierte Cycloalkyl-Gruppen, z.B. Cyclohexylgruppen, sein.

Aryl-Gruppen können z.B. monocyclische Aryl-Gruppen wie Phenyl-Gruppen sein, die beispielsweise substituiert sein können durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylthio-, Hydroxy- oder liitro—Gruppen oder Halogenatome (z.B.Jod).

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Araliphatische Gruppen können beispielsweise sein Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinyl-Gruppen, in denen die Aryl-Teile wie vorstehend beschrieben sein können..

Über Kohlenstoff gebundene heterocyclische Gruppen können gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, monocyclisch oder bicyclisch sein und können ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten.

Die vorstehend genannten primären oder sekundären Amine können beispielsweise sein Monoalkyl- oder Dialkylamine, die substituiert sein können durch beispielsweise Hydroxy-, Oxo-, Alkoxy- oder Acyloxy- (z.B. C, , Alkanoyloxy) Gruppen oder Halogenatome. Alternativ können die Amine beispielsweise Monoaryl- oder Monoaralkylamine oder D!aralkylamine oder Diararylamine sein, deren Aryl-Teile zweckmässig monocyclisch (z.B. Phenyl) sind und entweder unsubstituiert oder substituiert sind, beispielsweise durch Halogenatome oder Alkoxy- oder HydroxyL-Gruppen. Weiter können die Amine heterocyclische Amine sein, die vorzugsweise monocyclisch sind und ein weiteres Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können. Die heterocyclischen Amine können gesättigt oder ungesättigt und unsubstituiert oder substituiert sein durch beispielsweise eine oder mehrere Alkyl-, Aryl- (z.B. monocyclisches Aryl wie Phenyl), Aralkyl- (z.B. Benzyl), Hydroxy-, Oxo-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Acyloxy- (z.B. C4 g Alkanoyloxy) Gruppen.

Die über IT gebundenen Reste können zweckmässig als Reste der

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Formel -ITR. R definiert werden, worin R oder R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl—, Aryl- oder Aralkylgruppen (die wie vorstehend aufgezeigt substituiert sein können) sein können oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring darstellen können, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann und gesättigt, ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert wie vorstehend aufgezeigt sein kann. Eine bevorzugte Gruppe ist die Morpholino-

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Gruppe.

In allen vorstehend genannten Fällen haben die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen und die entsprechenden Teile der araliphatischen Gruppen und die Alkoxygruppen im allgemeinen 1-10, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome. Heterocyclische Gruppen können im allgemeinen 5-10, z.B. 5 oder 6 Ringglieder aufweisen.

R ist vorzugsweise eine Cj_g Alkyl-Gruppe (wie eine Methyloder Äthyl-Gruppe), die durch einen über N gebundenen Rest, wie vorstehend beschrieben, substituiert ist, vorzugsweise eine Morpholino-Gruppe.

Falls eine 17ß-Carbamoyl~Gruppe vorhanden ist, kann sie im all-

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gemeinen die Formel ^-COHR R aufweisen, worin R und R wie vorstehend definiert sind/Verbindungen mit einer unsübstituierten Carbamoyl-Gruppe sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung der 17S—Cyano-Verbindungen nützlich, für anästhetische Zwecke sind jedoch mono- oder disubstituierte Carbamoyl-Gruppen bevorzugt (d.h. Verbindungen mit einer 17ß-C0R -Gruppe, worin R der über N gebundene Rest eines primären oder sekundären Amins ist).

Wenn eine 17ß-acetalysierte-Formyl-Gruppe vorliegt, so ist sie vorzugsweise ein Dialkylaeetal oder ein Cycloalkylacetal. Die Dialkylacetale haben zweckmässig 1-6, vorzugsweise 1—4 Kohlenstoff atome und die Cycloalky!acetale (die mit Alkandiolen gebildet werden) haben zweckmässig 2-6, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome in jäer Kette zwischen den zwei Sauerstoffatomen.

Beispiele für verschiedene Substituenten, die in anderen Stellungen des Steroidkerns vorhanden sein können, sind im folgenden aufgeführt. Wie vorstehend aufgezeigt ist in der 11-Stellung im allgemeinen die Anwesenheit einer Oxo-Gruppe oder von zwei Wasserstoffatomen bevorzugt. Falls ein 5ß-Wasserstoffatom vorliegt, so ist vorzugsweise kein 2ß-Substituent vorhanden.

Beispiele für Substituenten, die in der 2ß-Steilung vorhanden sein können, umfassen eine Aeyloxy-Gruppe mit beispielsweise 1-9 Kohlenstoffatomen, eine Äther- oder Thioäther-Gruppe (d.h. den Eest eines Alkohols, eines Phenols oder eines Thiols) mit beispielsweise 1-9 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy), eine Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit beispielsweise bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-Gruppe (z.B. eine Phenyl-Gruppe), eine Aralkyl-Gruppe (z.B. eine Benzyl-Gruppe), eine Hydroxy-Gruppe, eine Thiocyanato-Gruppe oder eine ETitro-cxy-Gruppe.

Acyloxy-Substituenten (die gesättigt oder ungesättigt sein können) umfassen niedrig (C, ,) Alkanoyloxy-Gruppen (die gegebenenfalls beispielsweise durch ein oder mehrere Halogenatome, z.B. Chloratome, niedrig-Alkoxy-, Amino- oder substituierte Aminogruppen substituiert sind), Aroyloxy-Gruppen (z.B. eine Benzoyloxy-Gruppe) oder Aralkanoyloxy-Gruppen (z.B. eine Phenylacetoxy-Gruppe).

Äther-Substituenten, die gesättigt oder ungesättigt sein können, umfassen niedrig (C* g) Alkoxy-Gruppen, niedrig-Alkenyloxy-Gruppen (z.B. eine Allyloxy-Gruppe), Cycloalkoxy-Gruppen (z.B. eine Cyclohexyloxy-Gruppe), Aryloxy-Gruppen (z.3. eine Phenoxy-Gruppe) und Aralkoxy-Gruppen (z.B. eine Benzyloxy— Gruppe). Thioäther-Gruppen, die den vorstehend erwähnten Äthergruppen entsprechen, sind repräsentativ für 2ß-Thioäther-Substituenten.

Der 2ß-Substituent kann alternativ eine Azido-, Sulfonyloxy-(z.B. Tosyloxy) Gruppe oder eine Acylthio-Gruppe sein.

Beispiele für 2ß-Alkyl-Gruppen umfassen insbesondere niedrig-Alkyl-Gruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobut3^rl- und t-Butyl-Gruppen. Ein Beispiel für eine Cycloalkyl-Gruppe ist eine Cyclohexyl-Gruppe.

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Beispiele für niedrig-iÄlkanoyloxy—2ß-Substituenten umfassen Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Piperidinoacetoxy-, Morpholinoacetosy-, Diäthylaminoacetoxy- und Chloraeetoxy-Gruppen. Beispiele für niedrig-Alkoxy-Gruppen umfassen Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n—Butoxy- und t-Butoxy-Grupperi und die entspreehenden Thioverbindungen sind beispielsweise η iedr ig~Alkylthio-S übst ituenten.

Niedrig-Alkoxy- und niedrig-Alkylthiosubetituenten in der 2ß-Stellung können selbst substituiert sein durch beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome (z.B. Chlor), niedrig-Alkoxy-, veresterte Carboxyl- (z.B.Äthoxycarbonyl), Hydroxy-, Amino- oder substituierte Amino-Gruppen (z.B. Morpholino), oder durch substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- (z.B. Morpholinoacetoxy-, Chloracetoxy- oder Diäthylaminoacetoxy-) oder heterocyclische Gruppen, z.B. eine Tetrahydrofuranyl-Gruppe. Alkyl-, Cycloalkyl- und Aryl-Gruppen könnea auch substituiert sein.

Die 2ß-Stellung kann auch Amino-Substituenten tragen, z.B. Amino— oder substituierte Amino—Gruppen, z.B. Mono— oder Dialkylamino- öder gesättigte, ungesättigte oder aromatische heterocyclische Amino-Gruppen, z.B. eine Morpholino-Gruppe.

Besonders wichtige 2ß-Substituenten sind Methyl-, Äthoxy- und Methoxy-Gruppen.

Beispiele für Substituenten, die in der 2$L-Stellung vorhanden sein können, sind Alkyl-Gruppen, z.B. mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl— oder Äthyl-Gruppen oder Halogenatome, z.B. Chlor oder Brom.

Beispiele für Substituenten, die in der 3ß-Stellung vorhanden sein können, sind Alkyl-Gruppen, z.B. mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl , Äthyl oder Pentyl.

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Eine Oxo-Gruppe kann in der 11-Stellung vorhanden sein und Verbindungen mit diesem Substituenten sind besonders wichtig. Alternativ kann eine Hydroxy-Gruppe in der 11-Stellung entweder in der (^-Konfiguration oder in Anwesenheit oder Abwesenheit einer o£-Alkyl- oder Alkenyl (C-j.g) - Gruppe, z.B. Methyl oder Allyl) in der ß-Konfiguration. Eine weitere mögliche Gruppe ist eine Epoxy-Gruppe, die auch an die 9-Stellung gebunden ist.

Gewisse erfindungsgemässe Verbindungen, z.B. solche, die ein basisches Stickstoffatom besitzen, können Säureadditionssalze bilden, was den Vorteil einer Neigung zur verbesserten Wasser— löslichkeit dieser Verbindungen hat. Solche Salze umfassen im Falle von amino-substituierten Verbindungen Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-Ioluolsulfonate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate, laktate, Maleate und Succinate.

Werden alle diese Salze als Anästhetika verwendet, so sollten sie nicht toxisch sein, d.h. physiologisch verträglich in der Dosis, mit der sie verabreicht werden. Andere Salze können jedoch beispielsweise zur Isolierung des Produkts aus einer Synthesereaktion nützlich sein.

Die untersuchten erfindungsgemässen Verbindungen erwiesen vorteilhaft lange Schlafzeiten; besonders bevorzugte Verbindungen aufgrund ihrer ausgezeichneten anästhetischen Eigenschaften sind:

1. 17ß-Cyano-3ai-hydroxy-5ß-androstan;

2. 17ß-Cyano-3^-hydroxy-5ß-androstan-11-on;

3. 17ß-Cyano-3<£. -hydroxy-5oc -androstan;

4. 17ß-Cyano-3 e^-

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Pharmazeutische Formalierangen

Die erfindungsgemässen anästhetischen Verbindungen können wie üblich unter Anwendung allgemein bekannter pharmazeutischer Arbeitsweisen (einschliesslich human- und veterinärmedizinischer' Praktiken) mit Hilfe eines oder mehrerer pharmazeutischer Träger oder Excipienten formuliert werden. Für anästhetische -·■* Zwecke werden die Steroide durch Injektion verabreicht und so besteht ein Merkmal der Vorliegenden Erfindung in einer anästhetischen Zusammensetzung für parenterale Verabreichung, die in einer erfindungsgemässen anästhetischen Verbindung in einem parenteral verträglichen Vehikel besteht.

Sind die anästhetischen Verbindungen in V/asser ausreichend löslich (z.B. die Salze, insbesondere die vorstehend genannten), so können sie in wässrigen Lösungen (z.B. isotonischen sterilen Lösungen) formuliert werden oder in Form von Pulvern zur Auflösung in einem sterilen Medium vor dem Gebrauch geschaffen werden. Viele der anästhetischen Steroide gemäss der Erfindung sind in Wasser schlecht löslich. Es wurde jedoch gefunden, dass sie zur parenteralen Verabreichung in einer wässrigen Lösung eines parenteral verträglichen, nicht ionischen oberflächenaktiven Mittels formuliert werden können. D*ie oberflächenaktiven Mittel können auch verwendet werden", selbst wenn das Steroid in Wasser ausreichend löslich ist, da sie die Gefahr einer Thrombophlebitis vermindern können.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können so als Lösungen oder Suspensionen >in wässrigen Medien formuliert werden; solche Suspensionen sind allgemein beispielsweise in der deutschen Offenlegungsschrift 2 162 554 (BE-PS 776 7d9) beschrieben. '

Die erfindungsgemäss verwendeten nicht—ionischen oberflächenaktiven Mittel, sind im allgemeinen vom wasserlöslichen Typ und haben zweckmässig einen HLB-Wert von mindestens '9, vorzugsweise

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mindestens etwa 12, vorteilhaft von mindestens etwa 13. Vorzugsweise liegt der HLB-Wert der oberflächenaktiven Mittel nicht über etwa 18. Es kann ein Gemisch von oberflächenaktiven Mitteln verwendet v/erden; in diesem Falle liegt der HLB-Wert des Gemischs zweckmässig bei den angegebenen Werten.

Das oberflächenaktive Mittel muss selbstverständlich physiologisch verträglich sein, d.h. es darf von sich aus kein Anlass zu physiologisch unverträglichen Hebeneffekten bei den verwendeten Dosen und bei der vorgesehenen zu behandelnden Spezies (Mensch oder Tier) ergeben.

Oberflächenaktive Mittel, die erfindungsgemäss verwendet werden, sind beispielsweise unter den folgenden, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln bzw. Benetzungsmitteln und Klassen von oberflächenaktiven Mitteln bzw. Benetzungsmitteln zu finden:

Polyoxyäthylierte Derivate von fetten (C12-C2O) Glyceridölen, z.B.Rhizinusöl, das 35 bis 60 Oxyäthylen-Gruppen pro Mol fettes Öl enthält. Polyoxyäthylen-Äther (die 10 bis 30 Oxyäthylen-Gruppen enthalten) langkettiger Alkohole (die beispielsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten).

Polyoxyäthylen-polyoxypropylen-äther, die 5 bis 150 und 15 bis 50 Oxyäthylen- bzw. Oxypropylen-Gruppen enthalten. Polyoxyätiiylen-äther (mit 6 bis 12 Oxyäthylen-Gruppen) von Alkylphenolen, deren Alkyl-Gruppen vorzugsweise 6-10 Kohlenstoffatome enthalten.

Polyoxyäthylierte (mit 15 bis 30 Oxyäthylen-Gruppen) Fettsäureiz.. B. C 12-1 8) Ester von Zuckeralkoholanhydriden, z.B. Sorbit oder Mann it.

Langkettige (z.B.C10-16) Alkanoylmono- und -dialkanolamide (deren Alkanol-Teile heisOielsweise 1-5 Kohlenstoffatome auf-

OAiQiNAL INSPECTH)

weisen), beispielsweise Lauroylmono- und -diäthanolamide. PoIyäthylenglykolester (mit β bis 40 Äthylenoxid»-Einheiten) langkettiger !Fettsäuren (mit beispielsweise 12-18 Kohlenstoffatomen), z.B. Polyäthylenglykolmonooleat (mit beispielsweise 8 Äthylenoxideinheiten).

Andere zweekmässige oberflächenaktive Mittel umfassen Phospholipide wie lecithine, z.B. Ei- oder Sojabohnenleeithine. Beispiele für nicht-ionisehe oberflächenaktive Mittel der vorstehenden Art, die gemäss der vorliegenden Erfindung nützlich, s ind:

Cremophor EL, eine polyoxyäthyliertes RhLzinusöl, das etwa 40 Äthylenoxideinheiten pro Iriglycerideinheit enthält;

Tween 80, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat mit etwa 20 Äthylenoxideinheiten;

Tween 60, Polyoxyäthylensorbitanmonostearat mit etwa 20 Äthy— lenoxideinheiten; und

Tween 40, Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat mit etwa 20 Äthylenqxideinheiten.

Der Anteil des in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zu verwendenden oberflächenaktiven Mittels hängt von seiner Natur und von der in der endgültigen Zusammensetzung gewünschten Steroidkonzentration ab.

In bevorzugten erfindungsgemässen Zusammensetzungen beträgt der Anteil an oberflächenaktivem Mittel vorzugsweise mindestens 5 Gew$S und vorteilhaft über 10 Gew>S. Als sehr vorteilhafter Anteil an oberflächenaktivem Mittel haben sich 20 Gew^i erwiesen, jedoch können auch 3φο und bis zu 50$ verwendet werden. Die Anteile des oberflächenaktiven -Mittels sind als Gewicht in Bezug auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung aus-

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gedrückt.

In allen Fällen ist es durch einfache Tests möglich, die relativen Anteile des erforderlichen oberflächenaktiven Mittels zu bestimmen.

Eg. ist ersichtlich, dass der Anteil an Steroid, der gemäss der vorliegenden Erfindung in dem wässrigen Medium gelöst ist, von der Wasserlöslichkeit des Steroids und, falls vorhanden, der Natur und Menge des verwendeten oberflächenaktiven Mittels abhängig ist. Die Zusammensetzung wird im allgemeinen mindestens 1 mg/ml Steroid enthalten, jedoch können lösungen hergestellt werden, die beispielsweise bis zu 10 mg/ml Steroid oder sogar 300 mg/ml enthalten. Die konzentrierteren Lösungen können gewöhnlich lediglich mit den wasserlöslichen Steroiden hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen anästhetischen Zusammensetzungen werden im allgemeinen durch intravenöse Injektion verabreicht, obwohl es in der anästhetischen Praxis bekannt ist, dass in gewissen Fällen, z.B. bei kleinen Kindern die intramuskuläre Injektion bevorzugt sein kann.

V/ie im Falle von Anästhetika üblich, hängt die Menge des zur Einleitung der Anästhesie verwendeten Steroids von dem Gewicht des zu anästhetisierenden Individuums ab. Zur intravenösen Verabreichung wird im Durchschnitt beim Menschen eine Dosis von 0,2 bis 20 mg/kg im allgemeinen ausreichend sein, um eine Anästhesie einzuleiten; die bevorzugte Dosis liegt im Bereich von 0,5 bis 5 mg/kg. Die Dosis variiert natürlich bis zu einem gewissen Ausmass von dem physischen Zustand des Patienten und dem Ausmasa und der Zeitdauer der erforderlichen Anästhesie, was dem Fachmann wohlbekannt ist. Es ist so -aöglich, durch Einstellen der Dosis Anästhesiedauern zu erreichen, die von etwa zehn Minuten bis zu einer Stunde oder mehr variieren. Falls es erforderlich ist, eine verlängerte Anästhesie auf-

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recht zu erhalten, können wiederholte Dosen der erfindungsgemässen Zusammensetzungen verwendet werden, wobei solche wiederholte Dosen im allgemeinen entweder in der gleichen Grössenordnung oder geringer als die Originaldosis sind. Alternativ kann eine kontinuierliche Verabreichung vorgenommen werden, beispielsweise bei einer Geschwindigkeit von 0,025-2,0, z.B. 0,09-1,8 mg/kg/min.

Werden die anästhetischen Zusammensetzungen intramuskulär verabreicht, so sind im allgemeinen höhere Dosierungen notwendig.

Herstellung der Verbindungen:

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach jeder geeigneten Methode hergestellt werden und in den meisten Fällen können sie nach üblichen Techniken hergestellt werden. Sie können beispielsweise zweckmässig aus einer entsprechenden Verbindung mit einer 17ß~Carbonsäure~Gruppe oder einem reaktiven Derivat davon hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, die eine veresterte I7ß— Carboxy1-Gruppe besitzen, werden besonders zweckmässig durch Umsetzung eines reaktiven Derivats einer entsprechenden Verbindung, die eine 17ß~Carbonsäure-Gruppe besitzt, mit einer Verbindung der Formel ROH hergestellt. Das reaktive Derivat , kann ein Säurelialogenid, -anhydrid oder -ester (z.B. ein C1-6 Allylester) sein, wobei 17ß-Carbonylchloride bevorzugt sind.

Die Uasetzung wird zweckmässig in'Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Hethylenchlorid oder Chloroform, einem aromatischen Kohlenwaserstoff, z.B. Benzol, oder einem Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran durchgeführt.

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BAD ORIGINAL

Im allgemeinen kann die Umsetzung in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, "beispielsweise einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder Triäthylamin oder einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, z.B. Natriumcarbonat oder -bicarbonat, durchgeführt werden. Enthält jedoch der Alkohol,xder mit dem Säurehalogenid umgesetzt wird, selbst einen basischen Sübstituenten, beispielsweise eine Amino- oder substituierte Amino-G-ruppe, z.B. 2-Morpholinoäthanol, so kann der basische Substituent selbst als säurebindendes Mittel wirken.

Die Umsetzung des Carbonsäurehalogenide mit dem Alkohol kann beispielsweis

führt werden.

beispielsweise bei Temperaturen von -2O⁰C bis +110⁰C durchge-

Die bei der vorstehenden Reaktion verwendeten Säurehalogenide können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise aus der entsprechenden 17ß-Carbonsäure durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, z.B. einem Thionyl-, Phosphoryl— oder Oxalylhalogenid. Ist es erwünscht, zur Herstellung der' erf indungsgernässen Ester das Säurechlorid zu verwenden, so werden vorzugsweise Thionylchlorid, Kiosphorylchlorid oder Oxalylchlorid verwendet.

Die 17ß-Carbonsäuren können durch Oxydation der I7ß-Acetyl-Gruppe eines entsprechenden Pregnans hergestellt werden. Diese Oxydation kann beispielsweise in Lösung unter Verwendung eines Hypohalogenitsalzes, z.3. eines Alkalimetall— oder Erdalkali— metall-Kypohalogenitsalzes als Oxydationsmittel durchgeführt werden. Geeignete Hypohalogenite umfassen beispielsweise Natrium- und Kaliumhypochlorite, -hypobromite und -hypojodite.

Das Oxydationsverfahren wird zweckmässig in einem wässrigen oder nicht wässrigen Medium durchgeführt. So. kann die Reaktion beispielsweise in einem wässrigen, mit Wasser mischbaren orga-

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nischen lösungsmittel, beispielsweise einem mit Wasser mischbaren Ither, z.B. Dioxan€etrahydrofuran, Diglyme und 1,2-Dimetlioxyäthan oder einem mit Wasser mischbaren Alkohol, z.B. t-Butanol durchgeführt werden. Wässriges Dioxan ist das bevorzugte Lösungsmittel.

Die Oxydation kann bei einer !Temperatur von -20° bis 100⁰C durchgeführt werden, wobei eine Temperatur von 5° bis 10⁰C bevorzugt ist.

Die erfindongsgemässen 1?ß-veresterten Verbindungen können beispielsweise auch durch Umsetzung der entsprechenden 170-Carbonsäure mit einem Alkohol oder Phenol (z.B. einer Verbindung der Formel ROH) in Anwesenheit eines Katalysators hergestellt werden.

Saure Katalysatoren haben sich im allgemeinen als zweckmässig ; erwiesen, z.B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. In einigen Fällen kann die Verbindung ROH als Reaktionslösungsmittel verwendet werden, dae zweckmässig trockenen Chlorwasserstoff als Katalysator enthält. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise unter Rückfluss, durchgeführt.

Erfindungsgemässe Verbindungen, die eine 17ß-Alkoxycarbonyl-Gruppe, substituiert durch eine Amino-G-ruppe, enthalten, können durch Umsetzung von zuerst der entsprechenden 17ß-Carbonsäure mit einem Alkohol hergestellt werden, der einen leicht eliminierbaren Substituenten (z.B. ein Halogenatom wie Chlor oder Brom) enthält. Der erzeugte Ester (der selbstverständlich auch auf anderen Wegen hergestellt werden kann) trägt den leiöht eleminierbaren Substituenten in der Estergruppe. Das Produkt wird anschliessend mit Ammoniak oder einem Amin (z.B. der Formel HHR¹R²) umgesetzt.

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Ähnliche Methoden können angewendet werden, um andere Verbindungen herzustellen, worin R eine aliphatische Gruppe ist, die einen Aminosubstituenten trägt.

Erf indungsgemässe Verbindungen mit einem Ester-Substituenten in der 17ß-Stellung können auch durch Umsetzung eines Salzes der entsprechenden 17ß~Carbonsäure, zweckmässig eines tertiären Aminsalzes oder q.uaternären Ammoniumsalzes (z.B. einem Trialkylaminsalz oder Tetraalkylammoniumsalz) mit einem Alkylhalogehid, das dem Alkoholteil des gewünschten Esters entspricht, z.B. n-Butyljodid, Chloracetonitril, Äthylbromaeetat oder Acetoxymethylchlorid, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird zweckmässig in einem Lösungsmittelmedium (z.B. einem niedrigen aliphatischen Keton wie Aceton oder Methyl-äthyl-keton oder Dimethylformamid) bei Temperaturen von 20-100⁰C durchgeführt.

Verbindungen mit einer 17ß~niedrig~Alkoxycarbonylgruppe können zweckmässig auch durch Umsetzung der Carbonsäure mit einem Diazoalkan, beispielsweise Diazomethan oder Diazoäthan, hergestellt werden.

Die Umsetzung mit dem Diazoalkan wird zweckmässig in !Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder einem niedrig-Alkanol, z.B.Methanol, durchgeführt, wobei die Diazoverbindung selbst vorzugsweise in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel verwendet wird, beispielsweise dem Lösungsmittel, in das sie während ihrer Herstellung extrahiert wird, z.B. Diäthyläther. Die Umsetzung wird zweckmässig bei Temperaturen von -25⁰C bis +30⁰C durchgeführt.

Die 17S-Carbamoylv erb indungen gemäss der vorliegenden Erfindung können auch nach üblichen Methoden hergestellt werden. Im allgemeinen hat es sich als zweckmässig erwiesen, solche Verbindungen durch Umsetzung der Stamm-17ß-Carbonsäure oder eines reaktiven Derivats davon mit einem geeigneten Amin oder mit

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Ammoniak herzustellen.

Geeignete aktivierte Derivate der Carbonsäure umfassen beispielsweise das entsprechende Säurehalogenid, z.B. das Säurechlorid oder Ester der entsprechenden Säure, z.B. niedrig-Alkylester wie Methyl- oder Äthylester.

Wird ein Säurehalogenid zur Herstellung des gewünschten Amids verwendet, so wird die Reaktion im allgemeinen vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Geeignete säurebindende Mittel umfassen beispielsweise tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin oder anorganische Basen wie Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, z.B. Natriumcarbonat oder Hatriumbicarbonat oder vorzugsweise einen Überschuss der Amin-Reaktionskomponente.

Die Reaktion wird zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt, das beispielsv/eise ein Überschuss des verwendeten Amins sein kann und/oder einem inerten Lösungsmittel v/ie einem halogenieren Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlor id oder Chloroform, einem Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Benzol.

Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl, falls gewünscht, höhere oder niedrigere Temperaturen, beispielsweise bis zum Siedepunkt eines eventuell verwendeten Lösungsmittels verwendet werden können.

Die Bildung von Amiden aus Estern der 17ß-Carbonsäuren durch Umsetzung mit einem geeigneten Amin kann nach üblichen I-lethoden erfolgen. Ss ist im allgemeinen vorteilhaft, als Ausgangsmaterial einen niedrig-Alkylester zu verwenden, beispielsweise einen Methyl- oder Äthylester. Die Umsetzung kann zweckmässig in einem Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Ilethylenchlorid oder Chloroform oder einem Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Jedoch

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kann, falls gewünscht, ein Überschuss des zur Reaktion verwendeten Amins als Lösungsmittel verwendet werden.

Im allgemeinen ist es bevorzugt, mindestens einen leichten Überschuss des geeigneten Amins zu verwenden. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt, beispielsweise bis zur Rückflusstemperatur des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels«

Erfindungsgemässe Verbindungen mit einer Forrnyl-Gruppe in der 17ß-Stellung können auch nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Nach einer solchen Methode wird ein entsprechendes 2Oß, 21-Dihydroxypregnan einer GIycolspaltungsreaktion unterzogen, beispielsweise durch Oxydation mit Perjodsäure oder einem Perjodat oder Para-perjodat, z.B. von einem Alkalimetall (Natrium oder Kalium), zweckmässig in einem alkoholischen oder ätherischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder deren Mischungen tnit Wasser.

Alternative Methoden zur Herstellung von 17ß-Formyl-Verbindungen umfas.sen die Reduktion eines entsprechenden 17ß-Carbonsäurehalogenids, beispielsweise unter Verwendung des allgemeinen Prinzips der bekannten Rosenmund-Reduktionstnethode. Die Reduktion kann auf diese V.^reise unter Verwendung von katalytisch aktiviertem Viasserstoff durchgeführt werden, wobei der Katalysator beispielsweise ein Palladiumkatalysator, vorzugsweise desaktiviert mit Bariumsulfat und Schwefel ist.

Acetale von 17ß-?orayl-Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können beispielsweise durch säurekatalysierte Reaktionder 17ß-Formyl-Verbindung mit dem geeigneten Alkohol hergestellt v/erden.

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17ß-Cyano~Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können beispielsweise durch Dehydratation der entsprechenden 17ß-Carb~ amoyl-Verbindungen in üblicher V/eise hergestellt werden, z.B. unter Verwendung von Polyphosphat-äthylester (vgl. Y.Kanaoka et al. Chem.Pharm.Bull. 1970, 18, 397) oder durch Reaktion der entsprechenden 17ß-Carbonsäure mit Sulfaniidsäure (Ghimia 25, 94, 1971). 17ß-Carbamoyl-I>erivate können durch Umsetzung des entsprechenden Säurehalogenids mit Ammoniak hergestellt werden.

Die 3c/—oxygenierten-5o£—Androstan-Anästhetika gemäss der vorliegenden Erfindung können auch beispielsweise aus dem entsprechenden 3ß-Kohlenwässerstoffsulfonyloxy-506-androstan in einer der von Nagata et al. (HeIv.Chim.Acta 1959, 42, 1399) beschriebenen analogen Weise durch Umsetzung mit einer Garbonsäure oder einem Salz davon hergestellt werden, wobei ein 3 ol-A-cyloxy-5 oi. -androstan gebildet wird. Das 3 oL -Hydroxy st er ο id kann anschliessend durch basische Hydrolyse erhalten werden.

Die Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen, die einen wahlweisen Substituenten oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung wie vorstehend beschrieben besitzen, erfolgt zweckmässig mit einem Ausgangsmaterial, welches diesen Substituenten oder diese Unsättigung enthält. Alternativ können diese Substituenten oder Unsättigungen nachträglich beispielsweise durch allgemein bekannte Techniken unter Verwendung üblicher Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingebracht werden. Zum erleichterten Verständnis wird eine Anzahl geeigneter Methoden nachstehend angegeben.

Die Substitution in der 2ß-Stellung bei den 5od.-Reihen kann beispielsweise durch die entsprechende ZoL ,3 ot-Eopoxy-Verbindung erfolgen. Die Epoxy-Verbindung selbst kann dadurch hergestellt werden, dass-man zuerst eine 3o<£-Hydro:xy-Verbindung unter Bildung der entsprechenden Δ -Verbindung dehydratisiert (z.B. dadurch, dass man zuerst die Hydroxy-G-ruppe tosyliert und anschliessend das Produkt enttosyliert) und anschiiessende

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2
Behandlung der & -Verbindung mit einer Persäure unter Bildung des 2o£,3c>6-Epoxidrings.

Anschließend kann ein 2ß-Sub3tituent durch die in der deutschen Offenlegungsschrift 2 156 094 beschriebene Methode eingebracht werden. Diese allgemeine Methode kann zur Einführung aller vorstehend beschriebener 2ß-5ubstituenten verwendet werden.

Methoden zur Einführung vcn SubstituenteT; in die 2oo»3/?>und 11-Stellungen sind in der Y- ent scheu OfXe π legung- schrift 2. 162 beschrieben.

Diese oder analoge Methode; k^rip.or, i~ui J^infiihrLing aller vor~ stehend genannter Substituo: ΐοη ir, -I !,ν:.« it-t.·!! longer., verwendet

werden. Beispielsweiee kar-r: ο "br 1". -Alkenyl G-rivDT)e nach .Methoden

eingeführt werden, die den Lr. der H ·;'·.;■■.. -johth. iVf.f enlegungsschrift 2 16 2555 zur Einführung eine;; 11-All;rl-3ubstitue>iten beschriebenen analog sind.

5c^-Steroide mit einer Λ -Unsättigung können auch nach üblichen Methoden hergestellt werden; es wird bevorzugt ein Verfahren verwendet, welches in der Dehyörobromierung eines 2ß—Brom-3o^—hydroxasteroids besteht, wobei, falls gewünscht, die 3od—Hydroxy-G-ruppe geschützt wird (z-.E. als ihr Tetrahydropyranyl äther), wobei die Λ -Verbindung erhalten wird und anschliessend, falls notwendig, die Schutsgruppe au3 dem Produkt entfernt wird unter Bildung der gewünschten 1 ,2~Dehyd.ro-3i£— hydroxy—Verbindung.

Die Dehydrobromierung kann beispielsweise unter Verwendung einör Stickstoff enthaltenden Lewis-Ease wie eine^a di-niedrig-Allcylniedrig-acylamid, z.B. Dimethylformamid ode: Diniethylacetaraid, vorzugsweise in Anwesenheit eines A" kai im et a '■ 1- oder Erdalkalimetallcarbonats, beispielsweise Oaloimrearbonai;, durchgeführt werden.

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Im allgemeinen hat es sich als zweckmässig erwiesen, die Dehydrobromierung bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise von 80 bis 17O⁰C, durchzuführen. Niedrigere Temperaturen können verwendet werden, wenn ein Lithium- oder Calciumhalogenid anwesend ist.

Verbindungen mit einer Δ -Unsättigung können aus Δ -Steroiden nach Verfahren hergestellt werden, die den zur Herstellung der

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Δ -Verbindungen aus A -Steroiden beschriebenen analog sind.

Alternativ können Δ -Steroide nach Methoden erhalten werden, die in der deutschen Offenlegungsschrift 2 155 137 beschrieben sind.

Verbindungen mit einer Doppelbindung zwischen der 8- und 9-Stellung und einer 11-Oxo-G-ruppe können beispielsweise nach der in der deutschen Offenlegungsschrift 2 162 555 beschriebenen ' Methode hergestellt werden. Diese Verbindungen können auch durch Dehydratisierung der entsprechenden 9^-Hydroxy-Verbindung, beispielsweise unter Verwendung von Thionylchlorid in Pyridin hergestellt werden.

Erfindungsgemässe 5oL-Steroide können auch aus den entsprechenden 3-Oxo-Verbindungen durch stereospezifische Reduktion hergestellt werden, z.B. nach der Methode von Browne und Kirk (J.Chem.Soc.C. 1969, 1653) oder nach der Methode der deutschen Offenlegungsschrift 2 255 108 der gleichen Anmelderin. Bei ■ ' letzterem Verfahren wird vorzugsweise ein vorgebildetes Iridiumkatalysator—Reduktionssystem verwendet. Beispielsweise kann ein Reduktionssystem aus einer Iridiimsäure'oder -salz (z.B. Chloriridium-IV-säure), einer dreiwertigen Phosphorverbindung wie Phosphorigesäureester (z.B. Trimethylphosph.it), Yiasser und einem organischen Reaktionsmedium (z.B. einem Alkohol wie Isopropanol) hergestellt werden. Das Reduktionssystem wird anschliessend neutralisiert (z.B. auf einen pH-Wert von 6-8,5) mit einer organischen Base wie einem sekundären oder tertiären Amin (z.B. Triethylamin) und mit dem Steroid umgesetzt. Wird

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das Katalysatorsystem durch Erwärmen unter Rückfluss während 16 bis 72 Stunden vorgebildet, so kann die Reduktion in 2 bis 3 Stunden unter Rückfluss vollständig durchgeführt werden; bei Raumtemperatur können längere Zeiten notwendig werden.

5ß-Steroide können in ähnlicher "Weise durch Hydridreduktion von 3-Oxosteroiden hergestellt v/erden.

Wie dem Fachmann ersichtlich ist, kann es bei vielen der hier beschriebenen Umwandlungsreaktionen notwendig sein, eine "bot — Hydroxy-Gruppe zu schützen, falls eine solche vorhanden ist. So kann dies beispielsweise bei Oxydationsreaktionen und bei Umwandlungen einer 17ß-Carboxylat-Gruppe in eine Säurehalogenid-Gruppe notwendig sein. Ein derartiger temporärer Schutz kann auf übliche V/eise durchgeführt werden, z.B. durch Bildung einer 3oL-Ester-Gruppe, die bequem zurück in eine freie Hydroxy-Gruppe umgewandelt werden kann, liiedrige Alkanoyl-Gruppen ergeben häufig sehr zufriedenstellende Ergebnisse und können durch Hydrolyse entfernt werden. Für viele Zwecke hat es sich erwiesen, dass ein temporärer Schutz der 3o6-Hydroxy-Gruppe durch Bildung eines ITitratesters hiervon besonders geeignet ist. 3 c£-ITitrooxy-Gruppen können bequem durch katal·,? t ische Hydrierung oder.durch chemische Reduktion mit beispielsweise einem Metall/Säure-System wie Zink und Essigsäure in 3oC —Hydroxy-Gruppen umgewandelt werden. Die 3o6-Kydroxy-Gruppe kann auch in Form eines ii.th.ers, z.B. eines 5etrahydropyranyläthers geschützt werden.

Die folgenden Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben. Der hier verwendete Petroläther weist einen Siedepunkt von 60—80 auf.

Die "Stock"—Ghloriridium-IV-säure wurde durch Rückfluss einer Mischung von Chloriridium-IV"-säure (0,09 g), 90/ί Isopropylallcohol (200 ml) und Trimethylphosphit (16 ml) während 16 Stunden hergestellt. Die Lösung wurde vor der Verwendung mit Triäthyl-

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amin neutralisiert.

Die Drehungen würden, falls nicht anders angegeben, in Chloroform bei einer Konzentration von etwa 1$ Gew/Vol bestimmt. Die präparative Dünnschichtchromatographie wurde auf Siliciumdioxidgel durchgeführt.

Beispiel 1

3 oi -Hydroxy-! 7ß-( 2' -morpholin οäthoxycarbonyl)-5ß-androstan-11-on

Eine Lösung von 606 mg 3^-Nitro-o2y-17ß-(2'-morpholinoäthoxycarbonyl)-5ß-androstan-11-on in 15 ml Eisessig wurde eine Stunde mit 1,25 g Zinkpulver gerührt. Das Zink wurde durch Filtration entfernt und mit 300 ml Chloroform gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden mit Wasser, gesättigter Natriumbiear— bonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und zu 553 mg eines weissen Schaums verdampft. Durch Eeinigung dieses Schaums mit präparativer Dünnschichtchromatographie (CHCl,) erhielt man 334 mg der Titelverbindung in Form eines fast weissen Schaums; Ιοί J-^ + 54° (ο = 1,066).

Beispiel 2

3 ot -H7/droxy-17&( 2' -morpfcol inoäthoxy carbonyl) -5 ß-androstan

4,0 g Zinkstaub wurden zu einer gerührten Lösung von 2,33 g 3o£-Nitro-oxy-171^2'-morpholinoäthoxycarbonyl)-5ß-androstan in 40 ml Eisessig gefügt. Nach 20 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Chloroform verdünnt und mit 10bigem wässrigen Natriumcarbonat neutralisiert. Nach Filtration und Trennung wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.), filtriert und unter Bildung von 2,29 g eines weissen

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Schaums verdampft. Eine Probe (490 mg) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Äthanol/Chloroform 1:19) gereinigt, wobei man einen Schaum erhielt, der erneut chromatographiert wurde (Äthanol/Aceton 1:49), wobei man 222 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums erhielt; /ot-f-n + 35° (c = 0,7550.

Beispiel 3

5o£-Hydroxy-17fiK 2' -morphol inoäthoxy carbonyl)-^ ⁰^ -androstan

Eine lösung von 750 mg 17£K 2' -Morpholinoäthoxycarbonyl)-5oC androstan-3-on in dem minimalen Volumen Isopropanol wurde zu 35 ml einer "Stock"-Lösung von Chloriridium—IV—säure/Trimethylphosphit-Komplex, der mit 3 ml Triäthylamin auf den pH-Vfert 5 vorneutralisiert war, gefügt. Diese Lösung wurde nach 4,5stün~ digem Rückfluss in "Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und durch eine kurze Säule mit Florisil filtriert, bevor zu 740 mg einer gummiartigen Masse verdampft wurde. Durch Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (Äthanol/Chloroform 1:19) erhielt man 545 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums; /'oc /^ + 37,8 (c = 0,950.

Beispiel 4 17ß-Cyano-3o£-hydroxy-5ß--androstan-11-on

1,0 g Zinkstaub wurde zu einer Lösung von 500 mg 17ß-Cyano-3^- nitrooxy-5ß-androstan-11-on, gelöst in 7,5 ml Eisessig und 5 ml Tetrahydrofuran gefügt. !lach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Chloroform verdünnt und mit 1Obigem wässrigen natriumcarbonat neutralisiert (pH etwa

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6). Die organische Phase wurde abgetrennt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.). Die Chloroformlösung wurde unter Bildung von 500 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums verdampft.

Sine analytische Probe wurde durch präparative DünnschichtChromatographie (Äthanol/Chloroform 1:49) erhalten; F = 190-2°; Joe J^ + 78° (c = 0,650.

Beispiel 5

1,0 g Zinkstaub wurde zu einer Lösung von 750 mg 17ß-Cyano-3o6-nitroo::y~5ß-attdrostan, gelöst in 10 ml Eisessig gefügt, und bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Chloroform verdünnt, filtriert "und mit V/asser, wässrigem ITatriümbicarbonat und Wasser gewaschen. Durch Trocknen (MgSO.), Filtrieren und Verdampfen erhielt man 674 ing eines kristallinen Peststoffs. Durch Umkristallisation (2mal) aus Chloroform/Petroläther erhielt man die T it el Verbindung in Form weisser !Tadeln; P = 156,5-153,5°; A* /_D + 77° (c = 1,3?;).

?=o!spiel 6

7ß-u"a:io-3^ —I-Iydroxy—5°^ -androstan

xiine Lösun.;; von 1,0 g 17ß-Cyano-5^-androstan-3-on im minimalen Volumen Isopropanol (etv;a 75 ml) wurde zu einer "Stock"—Lösung von Chloriridium-PZ-säure/Trimethylphosphit-Komplex (50 ml),der mit 4 al Triäthylamin auf den pK-VJert 4 vorneutralisiert war, gefügt. Diese Lösung wurde nach 20stündigem Erwärmen.unter Pückfluss in 200 ml "./asser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroforolösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet

309883/U13 ^_{0 0RialNAL}

K), filtriert und zu 1,13 g einer gummiartigen Masse verdampft. Diese wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen, v/obei nacheinander mit Äthanol/Chloroform (1:49) und Äthylacetat/Benzol (1:19) eluiert wurde. Die Hauptbande v/urde zwischen dem EIuiermittelaustausch entfernt und die endgültige Eluierung wurde 4 x vor Entfernung der Plauptbande wiederholt. Man erhielt so 195 mg der reinen Ψ. it elver bindung in Form eines weissen Feststoffs; F = 156-159°; Z⁰^Z-Q + 56° (c = 0,4'^).

17ß-Cyano-3 ol-hydroxy-5°^--androst-1-en

10 mg p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer gerührten Lösung von 2,65 g 2ß-Brom-17ß-cyano-3c*!-hydroxy-5c>C-androstan und 10 ml Dihydropyran in 200 ml trockenem Benzol gefügt, liach 45 Hinuten bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 25 ml 10bigem wässrigem liatriumbicarbonat und mit Viasser gewaschen, worauf getrocknet wurde (HgSO,), filtriert und verdampft wurde, wobei man rohes 2ß-3rom-173-cyano-3<X -(tetrahydropyrane' _f -yloxy)-5cx:-androstan erhielt. Eine Mischung von 15g Calciumcarbonate 22,5 g wasserfreiem Lithiumbromid und dem Tetrahydropyranylerivat in 100 ml Ditnethylacetamid v/urde gerührt und 6 Stunden auf einem ölbad (110°) erwärmt. ITach Kühlung wurde die Keaktionsmischung mit Chloroform verdünnt, mit '.vasser gewaschen, getx-ocknet (HgSO^), filtriert und zu einem Rückstand verdampft, der in 100 ml Met)anol und 2 ml v.'ässriger 2n-Chlorwasserstoffsp.ure gelöst v/urde. ITach 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und Entfernen des Methanols durch Verdampfen wurde der Rückstand in 25 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wurde mit 25 ml 1 öligem wässrigen IiatriumbicarbOViat und mit 25 ml Wasser gewaschen, worauf getrocknet (MgSO,), fil- triert und zu 2,55 g einer gummiartigeri Hasse verdampft v/urde. Eine Probe (1,0 g) ergab nach präparativer DimnschichtChromatographie durch Eluieren mit Aceton/Petrolather (1:2) 230 ng der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums; / oi /--, 0°,

309883/1/. 13

BAD ORIGINAL

(c = 0,3). Eine Probe wurde aus Äther/Petroläther (zweinaal) umkristallisiert; Έ = 129-133°; /oc/j. - 4° (c = 0,5).

Beispiel 8

3 o6~Hydroxy~17ß-( 2'--morphol inoäthoxy carbon7,rl)-5ß-androstan'-11--onc itrat

Eine lösung von 112 mg (0,25 mMol) 3oi -Hydroxy-17ß-(2·-morpholinoäthoxycarbonyl)-5ß-androstan-T1-on in 2 ml Äthanol wurde mit 2,5 ml (0,25 mMol) 0,1n-wässriger Zitronensäure behandelt und die erhaltene Mischung wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 1,1 ml Wasser versetzt, wobei man eine wässrige lösung der !Eitelverbindung erhielt (10$ bezogen auf die freie Steroidbase).

Diese lösung wurde weiter verdünnt und bis zu dem Gesamtvolumen von 11,2 ml geklärt, wobei man eine wässrige lösung (pH 3,5) der T it elver bindung (10 mg.ml"" bezogen auf das Steroid) erhielt.

0,05 £ des 17ß—Cyano-3«? -hydroxy— 50-androstari—11— ons wurden in 2nil Aceton bei 20⁰C gelöst. Die erhaltene lösung wurde zu 2 g Cremophor EL bei 20⁰C gefügt und bis zur Homogenität gerührt. Das Aceton wurde durch einen kräftigen Stickstoffstrom entfernt, Die lösung wurde mit sterilem destillierten Wasser, das o,05 g natriumchlorid auf ein Undvoluaen von 10 ml verdünnt.

3 09883/U13 BAD OBIQINAL

Herstellung 1

3 od-ITitro-oxy-11-oxo-5ß-androstan-17ß-carbonsäure

10 ml rauchende Salpetersäure wurden langsam zu 30 ml gerührtem Essigsäureanhydrid bei - 5° gefügt und die !Eemperatur wurde bei der Zugabe zwischen - 10° und 0° gehalten. Eine lösung von 5,0.2 g 3od —Hydroxy-11~oxo-5ß-androstan-17ß-carbonsäure in 750 ml heissem Chloroform wurde abkühlen gelassen und anschliessend langsam unter Rühren zu dem Hitriergemisch gefügt. Die Mischung wurde zwischen - 10° und 0° eine Stunde gerührt und anschliessend in 250 ml gerührtes wässriges 2n~iiatriumhydroxid gegossen, wobei man eine Lösung vom pH—Wert 4 erhielt. Mach einer halben Stunde wurde die Chloroformschicht abgetrennt und die wässrige Schicht erneut mit Chloroform extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand verdampft. 50 ml Äthanol wurden zugesetzt, gefolgt von 2n-wässrigem Natriumhydroxid, V/asser und Äther, wobei unter sorgfältigem Rühren das Steroid in Lösung gehalten wurde bis die wässrige Schicht etwa 500 ml vom pH 10-11 betrug und 250 ml Äther zugesetzt worden waren. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2n~Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert und mit 300 ml Chloroform gerührt, bis die wässrige Schicht klar war. Die Cliloroformscliicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (ITapSO.) und zu 5,33 g eines Rückstands verdampft. Dieser wurde aus Chloroform und Benzol unter Bildung von 0,97 g der Titelverbindung in ?orm farbloser !Tadeln kristallisiert; Έ = 211-213°; /<*/_D + 84° (c = 1,01,

Herstellung 2

Eine Lösung von 1,43 g 3ot-ITitro~oxy~11-oxo-53-androstan-17i3

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~ 31 -

carbonsäure in 150 ml trockenem Benzol wurde zwei Stunden mit 3 ml Oxalylchlorid unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde zu einem Rückstand verdampft, der durch azeotrope Behandlung mit Benzol (2 χ 50 ml) getrocknet wurde, mit Äther gewaschen und filtriert wurde; die vereinten Filtrate wurden zu 1,45 g eines weissen Schaums verdampft. Eine Lösung dieses Schaums in 25 ml trockenem iither und 25 ml trockenem Hethylenchlorid wurde mit 8ml 2ß~Hydroxy~äthylmorpholin bei Raumtemperatur behandelt. Ifach 18 Stunden wurde die Lösung mit 300 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na^SO.) -und zu einem rosa Schaum verdampft. Durch Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (Aceton/Petroläther 1:2) erhielt man als Hauptkomponente 864 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums; /od/_D + 73° (c = 0,98, CHGl₃).

Herstellung 3

3 Q^■— :Titro-o:cy^r-»5B--androstan--17ß-carbonsäure

13 eil rauchende Salpetersäure wurden unter Rühren zu 40 ml Essigsäureanhydrid gegeben, wobei die Temperatur zwischen — und 0° gehalten wurde. Eine Suspension von 8,0 g 3 o£ —Hydroxy— 5ß-androstan-17ß-carbonsäure in 300 ml Chloroform wurde zu der ITitrierlösung gefügt, wobei die Reaktionstemperatur bei etwa 0° gehalten v;urde. Das Reaktionsgemisch wurde bei etwa 0° ' , 1,5 Stunde.: ,-eri'hrt uv:d anschlieeser.d in 290 ml 2n-wässriges "atriunhydroxid gegossen, "ach 20rni:-üti~e-.n Rühren wurde getrennt u.iü die wässrige ?"..ase v.'eiter ait 100 si Chloroform extrahiert. Der Rückstand nach dem Verdampfen wurde in 50 ml Ethanol, 500 ml '..'asser und 250 al ..thor gelöst und die ganze Lösung mit 2n-v:ässrigea I7atriuci/.ydro::id auf einen pll-./ert von etwa 10 gebracht, "ach dem Abtrennen wurde die wässrige Phase gerührt und mit 2nvmnsriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf das Produkt iv. ~?ο?·ά eines weissen Feststoffs ausfiel. Dieser wurde abfilt?:iert, mit V/asser gewaschen und unter Bildung von 8,5 g der

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BAD ORIGINAL

Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffs getrocknet; F = 221-223°. Eine Probe wurde aus Chloroform/Petroläther um kristallisiert; weisse Flocken, F = 222-225° (Zersetzung); + 75° (c = 0,45«).

Herstellung 4 3o6-ITitro-oxy-17ßⁱ{2t-morpholinoäthox7_lrcarbonyl)-5ß-androstan

Eine Lösung von 10 ml Oxalylchlorid und 5,4 g 3od-Nitro-oxy-5ß—androstan—17ß-carbonsäure in 250 ml Benzol wurde sanft. drei Stunden unter Rückfluss gehalten und anschliessend unter Bildung von 6,0 g 17ß-Chlorcarbonyl-3bd.-nitro-oxy-5ß-androstan in Form eines weissen wachsartigen Feststoffs zur trockne verdampft. Eine Lösung von 7 ml Morpholinoäthanol und von 2,6 g des Säurechlorids ih 200 ml Äther wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. ITach der Zugabe von 50 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch getrennt und die ätherische Phase mit Wasser gewaschen. !lach dem Trocknen (MgSO.),Filtrieren und Verdampfen erhielt man 2,36 g eines weissen Schaums. Sine Probe von 500 mg ergab nach Reinigung durch präparative DünnschichtChromatographie-(Äthanol/Chloroform 1:19) 337 mg der iitelverbindung in Form eines weissen Schaums; /od /^ + 67° (c = 0,76)'.

Herstellung 5

173~( 2' -Iiorpholinoätliox\^carbonTl)-5o6-androsta.n-3~on

Eine Lösung von 5oC—Androstan-3-o"n-17!3-carbonsäure (2,1 g, korrigiert auf die Anwesenheit von 15'p 5 (y--Pre<~nan-3,20-dion) und

4 mg Oxalylchlorid in 125 ml trockenem Benzol wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt, worauf zur !Trockne unter Bildung von rohem 17ß-Chlorcarbonyl-5c£-androstan-3-ori verdampft wurde.

5 ml Horpholinoäthanol wurden zu einer gerührten Lösung des

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Säurechlorids in 125 ml trockenem Äther und 3 ml Pyridinbei Raumtemperatur gefügt. Fach einer Stunde würde die Mischung^v 100 ml Äther verdünnt und mit 10bigem v/ässrigen Natriumhydroxid und V/asser gewaschen, getrocknet (MgSO.), filtriert und unter Bildung von 3,275 g einer gummiartigen Masse verdampft. Eine Probe von 2,0 g ergab nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (Äthanol/Chloroform 1:19) 900 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums; /°£/η + 54»5° (c = 0,9).

Herstellung 6

17B-Carbamoyl-:?Q£-nitro-oxy-5B-andrQ3tan-11-on

Eine Lösung von 2,0 g 3o£-Nitro-oxy-5ß-anärostan-11-on-17ß~ carbonsäure und 3 ml Oxalylchlorid in trockenem Benzol wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und anschiiessend unter Bildung von 17ß-Ghlorcarbonyl-3°<i-nitro-oxy-5ß-androstan-11-on zur Trockne verdampft. Eine Mischung von 16 ml Ammoniak (880), 10 ml Benzol lind 10 ml V/asser wurde zu dem Säurechlorid gefügt und die gesamte.Mischung wurde 5 Minuten geschüttelt und eine Stunde bei Raumtempera'tur stehen gelassen. Der weisse Niederschlag wurde durch FiItration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt (1,9 g) wurde aus Chloroform/ Cyclohexan unter Bildung von 1,65 g der Titelverbindung in Form von v/eissen Kristallen umkristallisiert; /o^f-n + 82° (c = 0,650; ϊ = 112-117°.

Herstellung 7

17ß-Gyano-3 o<--nitro-oxy-5S-androstan-11-on

Eine lösung von 1,5 g ^ß-Carbamoyl^od-nitro-oxy-Sß-androstan— 11-on und 7,5 g Polyphosphatester in 80 eil Chloroform wurde 7

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Stunden unter Rückfluss erwärmt. Eine weiterer Teil Polyphosphatester wurde zugesetzt und es wurde weitere drei Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Chloroform wurde durch Verdampfen entfernt und nach Zusatz von 75 ml wässrigem 10/jigen Natriumcarbonat und 30minütigem Stehen wurde das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und unter Bildung von 1,47 g eines lederfarbenen Feststoffs verdampft. Durch Kristallisation aus Chloroform/Cyclohexan erhielt man 775 mg der Titelverbindung in Form weisser Kristalle; /oi/^ 118,5°, (c = 0,9$)ί S¹ = 214-215°.

Herstellung 8

17ß-Carbamoyl-3 Qf-n itro-oxy-5 ß-androstan

Eine- Lösung von 30 ml Ammoniak (880) und 25 ml Wasser vmrde zu einer Lösung von 3,5 g 17ß-Chlorcarbonyl-3#-nitro-oxy-5ßandrostan in 25 ml Benzol gefügt. Uach einstündigem Rühren, gefolgt von 16stündigem Stehen bei Raumperatur wurde die Mischung mit Äther extrahiert, getrocknet (MgSO..) und unter BiI-dung von 3,11 g eines weissen Schaums verdampft. Eine Probe von 500 mg wurde durch präprarative DünnschichtChromatographie (Äthanol/Chloroform 1:19), gefolgt von Kristallisation aus Äther/Petroläther unter Bildung von 361 mg der T it elver bindung in Form eines weissen amorphen Teststoffs gereinigt, der bei _>75° erweichte und sich zersetzte; /ot/jj + 61° (c = 0,35/j).

Herstellung 9

17ß-Cyano-3 οι -ηitro-oxy-5ß-andro3tan

•Eine Lösung von 2,54 g 17.ß-Carbamoyl-3o<£'-nitro-oxy-5ß-androstan und 15 g Polyphosphatester in 100 ml Chloroform wurde 24 Stunden

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unter Rückfluss erwärmt. 100 ml 10biges wässriges Natriumbicarbonat wurden unter Rühren und Kühlung zugefügt. ITach einer Stunde wurde die Mischung getrennt und die wässrige Phase weiter mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (HgSO.), filtriert und unter Bildung eines UIs verdampft, das bei Zugabe von Äther/Petroläther kristallisierte (1,149 g).;33ine Probe von 250 mg wurde aus Äther/Petroläther unter Bildung von 191 Rig der reinen Titelver-, bindung in Form weisser Flocken umkristallisiert;.F = 147-143°; /OiZ_n + 94° (c = 0,55^).

Herstellung 10 *

17ß~Carbamoyl-5o^-androstan-3~on

Eine Lösung von 5o6-Androstan-3-on-1.7ß-carbonsäure (2,25 g, korrigiert auf die Anwesenheit von 15/£ 5c£—Pregnan-3,20—diori als eine-Verunreinigung) und 4,5 ml Oxalylchlorid in 150 ml trockenem Senzol wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und anschliesßend zur !Trockne verdampft, wobei man das rohe 17Q-Chlorcaroonyl-5od-androstan-3-on erhielt. Das Säurechlorid wurde in 15 ml Benzol mit 24 ml Ammoniak (SSO) und 15 ml Wasser 5 Minuten geschüttelt. !lach weiterem 30minütigem Stellen bei Raumtemperatur v/urde .das abgeschiedene Amid filtriert, mit · '..'asser gewaschen und getrocknet. Durch Urrürr istall isation aus Dichlormethan/Petroläther erhielt man 1,13 g der Titelverbradung; j? = 259-262°. Eine v/eitere Umkristallisation aus Dichlormethan/ Petrolät?.er lieferte eine ana^tisch reine Probe; F = 276-277°; + 51,5° (c = O,6;5).

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BAD ORIGINAL

Herstellung 11 17ß-Cyano-5 ot ~

Eine Lösung von 2,4 g 17ß-Carbamoyl-5<*-androstan-3-on und 12 g Polyphosphatester in 125 ml Chloroform wurde 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Entfernen des Chloroforms durch Verdampfen wurden 100 ml 10biges wässriges natriumcarbonat züge-Betst, die Mischung wurde gekühlt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit ΐ/asser gewaschen, getrocknet (MgSO.), filtriert und unter Bildung von 2,45 g eines lederfarbenen Feststoffs verdampft. Durch Reinigung durch präparative DünnschichtChromatographie (Äthanol/Chloroform 1:19) erhielt man 1,43 g eines Feststoffs, der weiter durch Hindurchleiten durch eine Florisil-Säule und Kristallisation aus Dichlormethan/Petroläther unter Bildung von 915 mg der Titelverbindung gereinigt wurde; P = 150-152°; /od/^ + 89° (c = 1,12yä).

Herstellung 12

17ß-Carbamovl-5 ot-androst-2-en

Eine Lösung von 6,8 g 5oi-Androst-2-en-i7ß-earbonsäure und 15 ml Oxalylchlorid in 150 ml trockenem Benzol wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, worauf sie zu einem Rückstand verdampft wurde. Das zurückgebliebene Säurechlorid wurde in 50 ml Benzol heftig mit 50 ml Ammoniak (330) und 20 ml Wasser geschüttelt, !lach vierstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und der niederschlag mit Wasser gevzaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Aceton/Petroläther erhielt man 5,0 g der Titelverbindung in Form von weissen !Tadeln; Έ = 199-202°; /oi/^ + 69° (c = 0,6).

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Herstellung 13

17ß-Cyano-5o£ -androat-2-en

Eine Lösung von 4,33 g 17ß-Carbamoyl-5 od.-androst-2-en und 25,Og Polyphosphatester in 250 ml Chloroform wurde 16 Stunden unter Rückfluss erwärmjb. Der Rückstand wurde nach Entfernen des Chloroforms durch sorgfältige Zugabe von 150 ml 1Obigem wässrigen ITatriumcarbonats unter Kühlen neutralisiert und mit Ither extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO,), filtriert und zu einem teilweise kristallinen Rückstand verdampft, der nach dem Waschen mit einer geringen Portion eisgekühltem Äther 3,34 g eines kristallinen Produkts lieferte. Die ätherischen V/aschlösungen wurden an einer Säule (2,54 x 15_f24 cm = 1^W χ 6") mit Florisil Chromatographiert. Durch Eluieren mit 200 ml Petroläther erhielt man 660 mg weiteres Produkt, was eine Gesamtausbeute von 4,00 g ergab. Eine Probe von 300 mg wurde aus Petroläther unter Bildung von 260 mg der Titelverbindung umkristallisiert; P = 110-112°; /oc/^ + 103° (c = 0,6).

Hers t eilun^ 14

2ß-Brom-17Q-cyano-3o<--hydroxy-5 °t -androstan

Eine Lösung von 3,70 g 17ß-Cyano~5cC-androst-2-en und 3,0 g 35p m-Chlorperbenzoesäure in 75 ml Chloroform wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und anschliessend nach einander mit 20 ml 10bigem wässrigen ITatriumaietabisulfit, 2 χ 20 ml 10bigem wässrigen ITatriumbicarbonat und 20 ml Wasser gewaschen. Zu dieser Epoxid-Lösung wurden 60 ml wässrige 43;$ige Bromwasserstoff säure gefügt und die erhaltene zweiphasige Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden heftig gerührt. Ein weiterer¹ Teil von 50 ml V/aseer wurde zugesetzt und die Mischung wurde getrennt, !lach dem V/aschen mit 2 χ 25 ml 10bigem wässrigen Natrium-

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bicarbonat und mit 25 ml Wasser wurde die Chloroformlösung getrocknet (MgSO-), filtriert und unter Bildung von 5,5 g eines weissen Schaums verdampft. Durch Kristallisation aus Chloroform/ Petroläther erhielt 3,42 g der Titelverbindung in zwei Kristallanschüssen; F = 162-167°. Eine Probe von 300 mg wurde aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert; P = 167-170°; /oc/_B + 54° (c = 0,8).

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Claims (32)

Patentansprüche

1. Steroide der Androstan- und 19-Norandrostan-Reihen mit einer 3 οι -Hydroxy-Gruppe, einem 17ot.-Wasserstoff atom und in der 17ß-Stellung (falls ein 5ß-Wasserstoffatom vorhanden ist und/oder wenn die 11-Stellung unsubstituiert ist oder substituiert ist, durch mindestens eine Hydroxy-Gruppe oder eine ß-Epoxid-Gruppe oder wenn eine Doppelbindung die 11- und 9-Stellungen verbindet) einer Carbamoyl-, Cyano-, Formyl- oder acetalysierten Formyl-Gruppe; oder (wenn ein 5ß-Wasserstoffatom vorhanden ist; und/oder wenn ein 10-Wasserstoffatom vorhanden ist und die 11-Stellung unsubstituiert ist oder substituiert ist durch mindestens eine Hydroxy-Gruppe oder eine ß-Epoxid-Gruppe oder wenn eine Doppelbindung die 11- und 9-Stellungen verbindet; oder wenn Wasserstoffatome in den 2oC-, 3ß~, 5öL-, Hc^-, 11ß-, 16oc- und I6ß-Stellungen vorhanden sind und eine Methylgruppe in der 10-Stellung vorhanden ist und der Steroidkern in den 1,2- und 8,9 - Stellungen gesättigt ist) in der 17ß-Stellung einerveresterten Carboxyl-Gruppe, die (wenn ein 5 —Wasserstoffatom und eine 10-Methyl-Gruppe vorhanden sind, die 11-Stellung unsubstituiert ist oder substituiert ist durch eine Oxo-Gruppe und der Steroidkern im übrigen gesättigt und unsubstituiert ist) mindestens drei Kohlenstoffatome aufweist; und deren Salze,

2. Steroide gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Androstan-Reihen angehören.

3· Steroide gemäss Anspruch 1 oder 2 mit einem 5 c>t-Wasser stoffatom.

4. Steroide gemäss Anspruch 1 oder 2 mit einer 11-Oxo-Gruppe.

5- Steroide gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der 17ß-Substituent eine Cyano-Gruppe ist,

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6. Steroide gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der 17ß-Substituent eine Gruppe der Formel -COOR ist, worin R eine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, Aryl- oder über Kohlenstoff gebundene heterocyclische Gruppe ist.

7· Steroide gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die durch einen über N gebundenen Rest eines primären oder sekundären Amins oder von Ammoniak substituiert ist.

8. Steroide gemäss Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass das Amin ein monocycliscb.es, heterocyclisches Amin mit 5 oder 6 Ringgliedern ist.

9. Steroide gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der heterocyclische Ring gesättigt ist.

10. Steroide gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der über N gebundene Rest eine Morpholino-Gruppe ist.

11. Steroide gemäss einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der 17ß-Substituent eine Gruppe der Formel -COR³ ist, worin R⁵ der üb
oder sekundären Amins ist.

"5 3

-COR ist, worin R der über N gebundene Rest eines primären

12. 17ß-Cyano-3 oL-hydroxy-5ß-androstan;

17ß-Cyano-3 ;-c-hydroxy-5ß-androstan-11-on; und 17ß-Cyano-3 oL -hydroxy-5 oi_-androstan.

13· 17ß-Cyano-3 oL-hydroxy-5oe-androst-1-en.

14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt eines Steroids gemäss Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten.

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15. Zusammensetzung gemäss Anspruch 14 in zu parenteraler Verabreichung geeigneter Form.

16. Zusammensetzung gemäss Anspruch 14 oder 15, gekennzeichnet durch den Gehalt eines parenteral verträglichen, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels.

• ·

17. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 14 bis 16, gekennzeichnet durch den Gehalt von 1 bis 300 mg/ml des Steroids.

18. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 1 mit einer 178-veresterten Carboxyl-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Steroid mit einer ITß-Carbonsäure-Gruppe oder ein reaktives Derivat davon verestert und (falls die 3d^Hydroxy-Gruppe während der Umsetzung geschützt wird) die 3et-Hydroxy-Gruppe regeniert.

19. Verfahren gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ROH (worin R wie in Anspruch 6 definiert ist) mit einem entsprechenden Steroid mit einer ITß-Carbonsäurehalogenid-, -ranhydrid- oder -ester-Gruppe umsetzt.

20. Verfahren gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ROH (worin R wie in Anspruch 6 definiert ist) mit einem entsprechenden Steroid mit einer ITß-Carbonsäure-Gruppe in Anwesenheit eines sauren Katalysators umsetzt.

21. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 1 mit einer lyß-Aminöalköxycarbonyl-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 17ß-Halogenalkoxycarbonyl-steroid mit einem primären oder sekundären Amin oder mit Ammoniak umsetzt und (falls die 3oc-Hydroxy-Gruppe wäh-

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rend der Umsetzung geschützt ist) die 3 oC-Hydroxy-Gruppe regeneriert.

22. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 1 mit einer veresterten 17ß~Carboxyl-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der entsprechenden 17ß-Carbonsäure mit einem Alkylhalogenid umsetzt und (falls die 3oc-Hydroxy-Gruppe während der Umsetzung geschützt ist) die 3cH-Hydroxy-Gruppe regeneriert.

23. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 1 mit einer 17ß-Alkoxycart)onyl-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende 17ß-Carbonsäure mit einem Diazoalkan umsetzt und (falls die 3o^-Hydroxy-Gruppe während der Umsetzung geschützt ist) die 3 öl-Hydroxy-Gruppe regeneriert.

24. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 1 mit einer ^ß-Carbamoyl-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende 17ß-Carbonsäure oder ein reaktives Derivat davon mit einem primären oder sekundären Amin oder mit Ammoniak umsetzt und (falls die 3o6 -Hydroxy-Gruppe während der Umsetzung geschützt ist) die 3oc -Hydroxy-Gruppe regeneriert.

25· Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 1 mit einer 17ß-Formyl-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 20ß,21-Dihydroxy-pregnan oxydiert oder das entsprechende Androstan mit einer 17ß-Carbonsäurehalogenid-Gruppe reduziert und (falls die 3ot-Hydroxy-Gruppe während der Umsetzung geschützt ist) die 3 o£--Hydroxygruppe regeniert.

26. Verfahren zur Herstellung eines Acetals eines Steroids gemäss Anspruch 1 mit einer 17ß-Formyl-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man das 17ß-Formyl-Steroid mit einem Alkohol in

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Anwesenheit einer Säure umsetzt.

27. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 1 mit einer lyß-Cyano-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende 17ß-Carbamoyl-Verbindung dehydratisiert und (falls die 3o^-Hydroxy-Gruppe während der Umsetzung geschützt iöt) die 3oO-Hydroxy-Gruppe regeneriert;

28. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, in der die 3od-Hydroxy-Gruppe geschützt ist, unter Bildung der 3 oL-Hydroxy-Gruppe regeneriert.

29· Verfahren gemäss Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als geschützte 3o6-Hydroxy-Gruppe eine 3 <*- -Acyloxy- oder -Nitro-oxy-Gruppe verwendet.

30. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende 3-Qxo-Verbindung stereospezifisch unter Bildung einer 3 06-Hydroxy-Gruppe reduziert.

31. Verfahren gemäss Anspruch 30 zur Herstellung eines 5oL-Steroids, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem Iridium-Katalysator-Reduktionssystem durchgeführt wird.

32. Verfahren zur Einleitung einer Anästhesie durch Verabreichung eines anästhetischen Steroids gemäss Anspruch 1.

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