DE2065513A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

• Pharmazeut!rehe Zusammensetzungen

Die vorliegende Erfindung betrifft verbesserte pharmazeutische Zusammensetzungen, die anästhetische Wirksamkeit besitzen und insbesondere'wässrige Präparationen, die zur intravenösen Injizierung geeignet sind.

Es ist lange bekannt,, daß eine Zahl von Steroiden zu einer gründlichen Depression des zentralen nervensystems führen und pharmakodynamisch als Anästhetica oder Eypnotika. wirken. Derartige Verbindungen wurden beträchtlichen Untersuchungen unterworfen, um Anästhetica zu finden, mit denen Elan Substanzen, wie Thiopentamiatriuin, die normalerweise verwendet werden, von denen jedoch gut bekannt ist, daß sie zu einen gewissen Grad von Gefährdung und Kachteilen begleitet werden, ersetzen kann. Aus der Literatur ist zu ersehen, daß sehr viele Steroidverbindungen in dieser Hinsicht untersucht wurden. Zusammenfassungen und Diskussionen einiger Arbeiten, die durchgeführt wurden, sind z. B. veröffentlicht in "Methods in Hormone Research¹¹ (herausgegeben von Ralph' I. Dorf nan, Vol. UI, .Part A, Academic Press London and Hew York 1964, Seiten 415 - 475); H. Witzel, Z.Vita-

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min, Kornon-Fermentforschungi959> 10, 46-74·; H. Selyo, Endocrinology, 1942, 30, 4J7-453; Sc Κ« Figdor et al, J. Pharmacol. Exptl. Therap», 1957, 119, 299-309 und Atkinson et al, J. Med. Chem. 1965, 8, 426-432.

Eine genaue Durchsicht der Literatur zeigt an, daß anästhetische oder "betäubende Steroide im allgemeinen eine schwache Wirksamkeit und/oder lange Induktionsdauern aufweisen. Bei derartigen Verbindungen wird eine Vielzahl von unerwünschten Nebeneffekten beobachtet, wie Parasthesie und Thrombophlebitis und Venenschäden·. Viele Steroidverbindungen, die anästhetische Wirksamkeit besitzen, weisen auch eine schwache Löslichkeit auf und daher wurde bisher viel Forschung darauf aufgewendet, löslichmachende Gruppen, in derartige Steroide einzuführen, z. B. durch Bildung von Teilestern mit di~ oder polybasischen Säuren, wobei derartige Arbeiten bislang nicht zum Auffinden einer zufriedenstellenden anästhetischen Steroidi^erbindung führeben. Anästhetische Steroide sind im allgemeinen relativ einfache Pregnanderivate, die oft in der 3-Stellung hydroxyliert sind und der allgemeine Trend war im", letzteren Pail die ^-Hydroxyverbindungen, bevorzugt gegenüber 3^-Hydroxyverbindungen zu untersu~ chen. * -

Als Ergebnis längerer Untersuchungen von vielen Steroiden, die anästhetische Wirksamkeit besitzen, wurde gefunden, daß 3c<-Hydroxy-5oC-pregnan-11,20-dion (im weiteren als "Steroid I" bezeichnet) bemerkenswerte Eigenschaften als Anästheticum besitzt» Diese Substanz ist jedoch in Wasser nur schwach löslich und daher wurde sie wohl auch, obwohl sie in der oben angegebenen Literatur als mit anästhetischen Eigenschaften versehen angegeben ist, aufgrund ihrer schwachen Löslichkeit und der Schwierigkeit, die bei der Vervrendung durch intravenöse Verabreichung auftreten können, verworfen. . ■

Es wurde jedoch gefunden, daß das Steroid I mit Hilfe gewisser nicht-ionischer oberflächenaktiver Mittel in wässrige Lösungen gebracht werden kann, so daß man Lösungen mit genügender Konzentration zur Injizierung erhält, wobei die entstehenden Lösungen.

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wenn man sie injiziert, ausgezeichnete anästhetische Eigenschaften zeigten.

Somit rufen die erfindungsgemässen wässrigen Lösungen des Steroids I eine Betäubung (Anästhesie) hervor und besitzen kurze Induktionsdauer, wobei die anästhetische Wirkung in geeigneten Losen tatsächlich augenblicklich ist; so daß diese Lösungen somit ausgezeichnete Anästhetica sind zur Einleitung von Anästhesie, die aufrechterhalten werden soll, z.B., durch ein Inlialierungsanästheticum, wie Äther, Halothan, Lachgas, Trichlorethylen etc. Die Lösungen sind jedoch in der Lage, die Anästhesie und die Analgesie in einem ausreichenden Maße aufrechterzuerhalten, um verschiedene chirurgische Operationen durchzuführen ohne Hilfe eines Inhalierungsanastheticums, wobei'der erforderliche Grad der Anästhesie, wenn nötig, durch wiederholte Verabreichung (oder sogar kontinuierliche Verabreichung) aufrechterhalten wird. Die Wiederherstellung aus der Anästhesie (wenn sie nur durch die erfindungsgemässen Lösungen induziert wird) ist ausgezeichnet und der Patient fühlt sich wohl im Unterschied zu den unerfreulichen Nacheffekteii, die im allgemeinen"mit üblichen Aiiästhetica verbunden sind. Weiterhin führen die erfindungsgemässen anästhetischen Lösungen im allgemeinen zu keinem der unterwünschten Mebeneffekte, die bislang mit Steroidanästhetica verbunden sind.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden somit pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die geeignet sind,für die Verwendung durch parenterale Verabreichung, die eine wässrige Lösung von mindestens 1 mg/ml 3H~Hydroxy-5;X~pregnan-11,20-dion und mindestens 1 Gew.~% eines parenteral verträglichen nicht ionischai oberfiächenaktiven Kittels mit einem HLB-Wert von 9 bis 18 umfassen.

Die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendeten nicht ionischen oberflächenaktiven Mittel sind Im allgemeinen die der wasserlöslichen Art, die vorzugsweise einen HLB-Wert von mindestens etwa 12, vorzugsweise, mindestens etwa 13₅ aufweisen. Vorzugsweise ist der HLB-Wert des oberflächenaktiven Mittels nicht größer als etwa 15· Das oberflächenaktive Mittel muß na-

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türlich ein dex'artiges sein, das physiologisch verträglich ist, d.h. es selbst darf keine physiologisch "unverträglichen Eebeneffekte bei den verwendeten Dosierungen in den zn behandelnden Patienten (Menschen oder Tiere) hervorrufen. Erfindungsgemäss veruendbare oberflächenaktive Mittel findet man z.B. unter den folgenden nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln und*Klassen von oberflächenaktiven Mitteln: Polyoxyäthylierte Derivate von Ii^lett~(C12 - C20) Glyceridölen, _Z.B. Ricinusöl, die 35 bis 45 Oxyälhylengruppen pro Mol fettiges Öl enthalten. Polyoxyäthylenä-ther (die von 10 bis 30 Polyoxyäthylengruppen enthalten) von langkettigen Alkoholen (die z.B. 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten).

Polyoxyäthylen-polyoxypropylenätlier, die von .15 bis 35 und von a 15 bis 30 Oxyäthylen- bzw. Oxypropylengruppen enthalten. PoIyoxyäthylenäther (die von 6 bis 12 Oxyäthylengruppen enthalten) von Alkylphenole!!., wobei-die Alkylgruppen vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoff atome enthalten-,

Polyoxyäthylierte Fettsäuren (z. B. C12 bis C18) (die von 15 bis 30 Oxyäthylengruppen enthalten), Ester von Zuckeralkoholanhydriden,. z'.B. Sorbitanester oder Mannitanester. Langkettige (z.B. C10 bis C16) Alkanoylmono- und Di-Alkanolamide (deren Alkanolreste z.B. 1 bis 5 C-Atome enthalten), z.B. Lauroylmono- und Diäthanoiamide. Polyäthylenglykolester (die von 6 bis 40 Äthylenoxydeinheiten enthalten) von langkettigen Fettsäuren (die z.B. 12 bis 18 C-Atome enthalten), z.B. Polyäthylenglykol- W monooleat (das z.B. 8 Äthylenoxydeinheiten enthält).

Beispiele für erfindungsgemässe nicht-ionische oberflächenaktive Mittel der obenstehenden Arten sind: . ' Cremophor EL, ein polyoxyäthyliertes Eicinusol, das etwa 40.Äthylenoxydeinheiten pro Triglycerideinheit enthält; Tween 80, Polyosqyäthylen-sorbitan-monooleat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten enthält;

■5?ween 60, Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat, das etwa 20 Äthylenoxyde inheiten enthält; und.

Tween 40, Polyosyäthylon-sorbitan-monopalmitat, das etv/a 20 Äthylenoxydeinheiten enthält.

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Dei* Ausdruck "Lösungen" wird hierin verwendet, um Plüscigkeiten zu bezeichnen, die das Aussehen von echten Lösungen besitzen und somit optisch klar sind und geeignet sind, z.B. durch einen mikroporösen Filter hindurchsutrcten, ohne Berücksichtigung, ob derartige Lösungen echte Lösungen im klassischen chemischen Sinn sind und unbeachtet, ob sie stabil oder .metastabil sind. Somit kann es sein, daß das Steroid mit Kicellen assoziiert ist. Die erfindungsgemässen Lösungen verhalten sich unbeachtet ihrer wirklichen physikalischen Natur wie echte Lösungen bei dem praktischen Zweck der intravenösen Injektion.

Es wurde weiter gefunden, daß die Gesamtmenge an anästhetischem Steroid,das erfindungsgemäss gelöst werden kann, wesentlich gesteigert werden kann durch die Anwesenheit eines Steroids der allgemeinen Formel II

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(II)

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/wobei R eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe (die z.B. 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gewünschten!*alls substituiert sein kann, z.B. durch eine Carboxylgruppe) oder eine unsubstituierte oder substituierte Aroyl- oder Aralkanoylgruppe bedeutet/. Derartige Steroide der Formel II wirkten somit als Löslichkeitspromotoren für das Steroid I und sind in der Lage, die Menge des letzteren, das in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen gelöst werden kann, wesentlich zu steigern. Weiterhin besitzen die Steroide der Formel II, deren bevorzugte Glieder jene sind, in denen E eine Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Hemisuccinoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet, selbst anästhetische Wirksamkeit, obwohl diese im allgemeinen niedriger ist als die des Steroids I. Lösungen, die das Steroid I zusammen mit einem Steroid der Formel II enthalten, können somit mit einer ve. sent-

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lieh, grösseren anästhetischen Vii\ksamkeit hergestellt verdcn als eine Lorning de.s Steroids I allein aufgrund der gesteigerten Menge des Steroids I, das gelost werden kann und aufgrund der anänthetisehen Wirkung des Steroids der Formel II per se»

Die oben erwähnten Verbindungen der Formel II sind neue Verbindungen und stellen ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, dar.

Der Anteil an dem in. den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zu verwendenden .oberflächenaktiven Mittel hängt von dessen Art und von der in der endgültigen Zusammensetzung gewünschten Steroidkonzentra&ion ab_o

In erfindungsgeinäss bevorzugten Zusammensetzungen beträgt der ι teil an oberflächenaktivem Mittel vorzugsweise mindestens 5 Gew.-% und vorteilhafterweise liegt er oberhalb 10 Gew.~%. Ein sehr geeigneter Anteil an oberflächenaktivem Mittel zeigte sir·. mit 20 Gew»-%, jedoch können auch 30 und bis zu 50 Gew.-% verwendet werden. Die Anteile an oberflächenaktivem Mittel sind ai ged:cÜGl:t..in Bezug auf das Gewicht und im Verhältnis zum gesamten Volumen der Zusammensetzung, angegeben in metrischen Einheiten.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können bis zu 40 und sogar 50 Gew.-% des gesamten Steroids einer Verbindung der Formel II enthalten, wobei bereits 5 % cLes gesamten vorhandenen Steroids einer Verbindung der Formel II eine brauchbare Löslichkeitverbesserung hervorruft. Für praktische Zwecke ist es bevorzugt, daß mindestens 10 Gew.-%, vorzugsweise nicht mehr als 30 Gew.-% des gesamten Steroids ausi.einer Verbindung der Formel II besteht. Sehr zufriedenstellende Ergebnisse wurden erzielt mit einer Mischung von Steroid I mit einem Steroid der Formel II, wobei der Anteil des Steroids der Formel II etwa 25 % beträgt.

Es ist klar:, daß der Anteil von Steroid I in der erfindungsgemässen wässrigen Lösung abhängt von der Art und der Menge des ■verwendeten oberflächenaktiven Mittels und ebenfalls von der

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vorhandenen Menge des Steroids der Formel II (wenn en vorwendet wird)". Die Zusammensetzung soll mindestens 1 mg/ml des Steroids I enthalten und man kann Lösungen herstellen, die z« B. 2 und 4 mg/ml enthalten; wenn man ein Steroid der Formel II als Löslichiaacher verwendet, können die Mengen an Gesamtsteroid auch bis zu 50 mg/ml gesteigert werden, obwohl weniger als $0 mg/ml Gesamtsteroid und im allgemeinen weniger als 20 mg/ml normalerweise zufriedenstellend sind. Eine Zusammensetzung, die 9 mg/ml Steroid I und 3 mg/ml einer Verbindung der Formel II bei E Acetyl bedeutet, enthält, zeigte sich als sehr zufriedenstellend.

In allen Fällen werden, wie oben angegeben, die relativen Anteile der verschiedenen Komponenten so eingestellt, daß man eine 'klare Lösung erhält.

In. einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen wird das Steroid zunächst in dem ausgewählten pberflächenaktiven Mittel gelöst, z.B. unter Erhitzen, und die entstehende Lösung wird in Wasser gelöst. ->

Alternativ kann das Steroid in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, vorteilhafterweise mit einem Siedepunkt von weniger als etwa 80°C, das mit dem oberflächenaktiven Kittel mischbar ist, wie einem flüchtigen niedrig-aliphatischen Keton, z.B. Aceton oder Methyläthylketon oder einem flüchtigen halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, gelöst v/erden. Für diesen Zweck ist Aceton besonders bevorzugt. Dann gibt man das oberflächenaktive Mittel zu diesei· Lösung und entfernt das organische Lösungsmittel durch Verdampfen, z.B. durch Einleiten eines Stromes eines inerten Gases in die Lösung, z.B. durch Einleiten von Stickstoff, und danach wird die entstehende Lösung des Steroids in dem oberflächenaktiven Mittel mit V/asser vermischt.
Auf diese Weise ist es im allgemeinen möglich, die gesteigerte Menge des Steroids I, verglichen mit anderen Verfahren, zu lösen.

Jedoch können diese Lösungen auch hergestellt werden₅ indem man das Steroid mit einer wässrigen Lösung des oberflächenaktiven Mittels schüttelt.
Einfache Vorversuche gestatten es, die erforderliehen relativen

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'Anteile an oberflächenaktivem Mittel zu bestimmen.

Die erfindungsgemässen anästhetischen Lösungen werden im allgemeinen durch intravenöse Injektion verabreicht, obwohl, wie es in der Anästhesie bekannt, es in gewissen Fällen, z.B. bei kleinen Kindern, bevorzugt ist, intramuskulär zu injizieren.

Wie es bei den Anästhetica üblich ist, hängt die Menge an Steroid I, die verwendet wird, um die Anästhesie hervorzurufen, von dem Gewicht des zu betäubenden Wesens ab· Für die intravenöse Verabreichung liegt die Dosis für den Durchschnittsmenschen im Bereich von 0,45 bis 3»5 mg/kg, tun die Anästhesie he? vorzurufen, wobei die bevorzugte Dosis im Bereich von 0,7 bis 2,5 sag/kg liegt. Im allgemeinen ist eine Dosis von etwa 1,35 mg/kg sehr zufriedenstellend. Die Dosis wird natürlich in einer, gewissen Maße variieren in Abhängigkeit von dem physischen Zustand des Patienten und dem gewünschten Grad und der Dauer der .'· täubung ab und ist dem Fachmann bekannt. Es ist daner möglich, durch Einstellung der Dosis Betäubungsdauern zu erzielen, die von etwa 10 Minuten bis zu einer Stunde oder mehr sich ..erstrecken. Wenn es gewünscht ist, verlängerte Anästhesie beizubehalten,- können wiederholte Dosen der erfindungsgemässen Lösungen .verwendet werden, wobei derartige wiederholte Dosen im allgemeinen gleich oder geringer als die erste Dosis sind. Alternativ kann eine kontinuierliche Verabreichung durchgeführt werden, z.B. bei einer Eate von0,09 bis 1,8 mg/kg/min.

Wenn die anästhetischen Lösungen intramuskulär verabreicht werden, sind natürlich im allgemeinen höhere Dosen notwendig.

3&-Hydro:xy-^-pregnan-11,20-dion (steroid I) kann in jeder geeigneten Weise hergestellt werden, z.B. wie es beschrieben wurde durch Camerino et al, HeIv. Chira. Act.a., 1953» 36, 1°A5 oder. · durch Nagata et al», HeIv. Chim. Acta 1959, > 4-2!, 1399- Bei Anwendung des zuletzt genannten Verfahrens, ergaben sich verschiedene Schwierigkeiten bei einigen Stufen aufgrund von lieb enreakt ionen, wobei gefunden wurde, daß dies eine Folge der Epimerisierung an der 17-Stellung ist. Als Ergebnis weiterer Arbeiten wurde eine

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neue Synthese für d.as Steroid I entwickelt, die im wesentlichen, auf der Synthese von Nagata et al basiert, jedoch im wesentlichen mit Zwischenprodukten arbeitet, die eine Δ -Unsättigung aufweisen.' Das neue Syntheseverfahren liefert im allgemeinen bessere Ausbeuten und lässt sich leichter diirciiführen und ergibt ein reineres Produkt, was im wesentlichen auf der Unmöglichkeit der Epiinerisierung in der 17-Stellung in Verbindungen

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der Δ -Reihen begründet ist.

Somit wird gemäß der vorliegenden neuen Synthese 3ö:-Hydroxy~5c<-· pregnan-11,20-dion durch Hydrierung von 3cX~Hydroxy-5i> <~pregn--i6-en-11,20-dion hergestellt.

Die Hydrierung kann bequemerweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol oder- einem Äther, z.B. Methanol, Äih nol, Propanol, Piäthyläther oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Vorzugsweise wird ein Katalysator verwendet, um. die Hydrierung zu bewirken, z.B. Palladium auf Aktivkohle, Raney-ITiekel, Platinkatalysatoren u. dgl.

3^-Hydroxy-5<X-pregn-16-en-11,20-dion kann z»B. hergestellt werden durch Solvolyse der 3crt-Acyloxygruppe- eines iJcX pregn-16~en-11,20-dions. Die Acyloscygruppe in der 3iX-Stellung kann z.B. eine Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Benzoyloxy-gruppe sein.

Vorteilhafterweise kann die Solvolyse durch Hydrolyse bewirkt werden, vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, obwohl sowor saure als, auch alkalische Hydrolysen verwendet werden können. Di Hydrolyse kann z.B. in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie einem Alkanol oder einem Äther durchgeführt werden, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol, Diäthyläther, Diorscan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann bei jeder geeigneten Temperatur, z.B. bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Geeignete Alkalien für die Hydrolyse schließen z.B. ein Alkalimetallhydroxyde, z.B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd.

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Die od-Acylo^-^-pregn-IG-en-ii ,20-dione, die zur Herstellung der entsprechenden 3x-Hydro:xyverbindung verwendet werden, können z.B. aus einen entsprechenden Jß-Hydrocarbonsulfonyloxy-5#-pregn-16-en-11,20-dion, ζ .B-- 3ß-Tosyloxy-5LX-pregn-16-en-'l^>1, 20-dion hergestellt, werden und es zeigt sich, daß diese Reaktion eine Inversionsreaktion ist, bei der die Konfiguration in der 3-Stellung von ß nach ot geändert wird.

Gemäß diesem Verfahren kann das Jß-Sulfonat mit der geeigneten Carbonsäure in Lösung in einem Lösungsmittelmedium umgesetzt werden, so daß man die gewünschte ^i-Acyloxyvqrbindung erhält. Diese Eeaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit von Alkalimetallionen durchgeführt , wobei es bequemist, die Carbonsäure in Form eines Alkalimetallsalzes zu verwenden, z.B. in Form des Natrium— oder Kaliumsalzes. Geeignete Lösungsmittel schliessen z.B. ein Dimethylsulfoxyd und N-Alkylamidlösungsmittel, z.B. Dimethylformamid und Dirnethylacetamid. Vorzugsweise ist das LosunKsmxtteL· mit. Hassen..mis.eh.bax. und. eruthäXii-Wasser (z. B. bis üu 20 70) waö im aligemeinen dazu dient, die Eeaktion zuj be- . schleunigen. Vorteilhafterweise ist die Carbonsäure eine äliphatische Carbonsäure, wobei Niedrig-alkylcarbonsäuren bevorzugt sind, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäuren oder eine aromatische Carbonsäure, z.B. Benzoesäure. Bevorzugte Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze. Im allgemeinen erzielt man günstige Ergebnisse durch die Verwendung von Kaliumacetat. Das verwendete Lösungsmittel kann die Carbonsäure selbst oder ein Anhydrid davon sein (vorausgesetzt, daß eine derartige Säure oder ein derartiges Anhydrid bei der Reaktionstemperatur flüssig ist), 'wobei Alkalimetallionen durch ein Alkalimetallsalz, z.B. der Carbonsäure, geschaffen werden. Wenn man z.B. wässrige Ameisensäure verwendet, können die Alkalimetallionen, die vorhanden sein können, z.B. gebildet v/erden durch ein Alkalimetallformiät oder ein Alkalimetallhydrogencarbonat, z.B. Kaliumformiat oder Kaliumhydrogencarbonat. Die Inversion der Konfiguration des Substituenten in der 3-Stel lung des 5o(-Pregn-16-en-11,20-dions kann bei jeder geeigneten Temperatur bewirkt werden, vorteilhafterweise bei einer erhöhten Temperatur, wobei geeignete Bedingungen durch Vorversuche bestimmt werden.

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Ein alternatives Verfahren zur Umwandlung der oben erwähnten 3ß-Sulfonate in die entsprechenden 3^-Hydroxoverbindungen umfasst die Behandlung der Sulfonate unter alkalischen Bedingungen, wobei man z.B. Alkalimetallhydroxide verwendet, z.B. NaOH in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Methanol, Dioxan etc.

Die Inversion der Konfiguration des Substituenten von der 3ß-Stellung in die 3e(-Stellung kann auch "bewirkt werden in Anwesenheit von Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, vorzugsweise in Anwesenheit von Wasser, z.B. analog zu dem Verfahren, wie es beschrieben wurde durch Chang und Blickenstaff (J.Amer.Chem. Soc, 1958, 80, 2905) und Bharucha et al (Can.J.Chem. 1956, 34-, 982). Dieses Verfahren schafft, wenn es z.B. auf das Tosylat von 3ß-Hydroxy-53-pregn-16~en~11,20-dion angewendet wird, das entsprechende 3&-Formiatzusammen mit einer gewissen Menge der entsprechenden freien Hydroxyverbindung. Um die 3o{-Acetoxyverbindung durch Inversion zu bilden, kann auch Dimethylacetamid, vorzugsweise unter wässrigen Bedingungen verwendet werden.

Die 3ß-Kohlenviasserstoff-sulfonyloxy-5-0l-pregn~16-en-11,20~dione können"z.B. durch übliche Verfahren hergestellt v/erden. So kann die 3ß-Hyäroxyverbindung mit einem Eohlenwasserstoff-sulfonylhalogenid umgesetzt werden, z.B. mitp-Toluolsulfonylchlorid, vorzugsweise in Anwesenheit einer tertiären Base, z.B. Pyridin, Collidin, N-Methylmorpholin etc., wobei die tertiäre Base gewünschtenfalls auch als Lösungsmittel wirkt. Die Sulfonylierungsreaktion kann z.B. bei einer Temperatur von -50 bis +50⁰G, vorzugsweise von 0 bis 25°C durchgeführt werden.

Wenn man das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 3^- Hydroxy-5o(-pregnan-11,20-dion durchführt, können gute Gesamtausbeuten an 3ß-Hydroxy-5^-pregn~16-en-11',20-dion erzielt werden durch Auslassen der Reinigung von mindestens einiger der Zwischenprodukte. Dieses Verfahren hat ebenfalls den Vorteil, dass es relativ leicht ist, 3ß-Hydroxy-5(?i-pregnan-11,20-dion von der entsprechenden 3-Desoxyverbindung, die als Nebenprodukt im Verfahren aus dem entsprechenden 2,16-Dien durch Eliminierung der

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Kohlenwasserstoff sulfonyloxygruppe in der Inversions stufe gebildet wird, abzutrennen. Gute Gesamtausbeuten an 3>ß-Hydroxy-5o\-pregnan-1'1,20-dion hoher Einheit können erzielt werden, wenn man Kaliumacetat in wässrigem Dimethylformamid, in der Inversionsstufe verwendet« Verbesserte Ergebnisse können erzielt werden- durch teilweise Reinigung des in der Hydrierungsstufe verwendeten Reaktionsteilnehmers.

3o^c.-Hydroxy-5ov-pregn-16-en-1^vl, 20~dion kann auch hergestellt werden durch Hydratisierung von 59(-Pregna-2,16-dienr-1i,20-dion, das gebildet werden kann durch Eliminierung der Kohlenwasserstoff- sulfonyloxygruppe aus der entsprechenden Jß-Kohlenwasserstoffsülfonyloxyverbindung. Die Hydratisierung kann z.B. durchgeführt v/erden unter Verwendung einer Quecksilberverbindung, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, unter Bildung einer Oxyquecksilberzwischenverbindung, die dann durch Reduktion zersetzt wird. Z.B. kann die Oxymerkurierung durchgeführt werden unter Verwendung von Quecksilber-(Il)-acetat, Quecksilber-(II)-sulfat oder Quecksilber-(II)-oxyd in einem Lösungsmittel, · wie Dioxan oder Tetrahydrofuran (vorzugsweise wässrig), vorteilhaft terwoise,· in Anwesenheit einer starken Säure, z.B. Perchlorsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure« Die Zersetzung der Oxyquecksilberzwischenverbindung kann z.B. bewirkt werden durch Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid.,. z.B.mit Natrium- oder Kaliumborhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit von wässrigem Alkali, z.B. wässrigem iiatriumhydroxyd.

3ß-Eydro>:y~5cH?regn-16-en-11,20-dion kann aus J5ß*-Acetoxy-5Q!- pregn-16-en-11,20-dion hergestellt werden (Chamberlin et al. J.Amer.-.Chem.Soc, 1951, 73, 2396). * Die Hydrolyse. der Jß-Acet-. oxyverbindung kann durch übliche Verfahren bewirkt werden, z.B. unter alkalischen Bedingungen, z.B. in Lösung von Aceton, einem Alkanol oder Äther, wie Methanol, Äthanol, Prqpanol,, terts-Butanol, Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran..Geeignete Al-_: k'alien können z.B. Alkalimetallhydroxide sein, z.B. Kaliumhydroxyd. , . .

Die Steroide der allgemeinen Formel,11 sind neue Verbindungen und

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stellen ein weiteres Ziel der -vorliegenden Erfindung dar. Die bevorzugten Verbindungen der Formel II, die als löslichmachende Mittel der pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, sind jene, in denen die 21-Acyloxygruppe eine 21-Acetoxy-, 21-Propionyloxy-, 21-Isobutyryloxy- oder 21-Benzoyloxygruppe ist.

Die 21-Acyloxyverbindungen der Formel II können durch das übliche Verfahren hergestellt werden. Es wurde jedoch gefunden, daß derartige Verbindungen vorteilhafterweise hergestellt wer-' den können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III

COCH,

(III)

(wobei R eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppen z.B. ein Nitrat, Trimethylsilyloxy- oder Trichloräthoxycarbonyloxygruppe·bedeutet) mit einem Bleitetraacylat, vorzugsweise in An-Wesenheit einer Le\tfissäure, und wenn R eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet, anschließende Umwandlung der Gruppe in eine Hydroxygruppen Das Schützen der JDI-Hydroxygruppe der Verbindung der Formel III ist jedoch vor der Acyloxylierungsreaktion nicht notwendig.

Das verwendete Bleitetraacylat kann z.B. Bleitetraacetat sein. Die Lewissäure kann z.B. Bortrifluorid sein, das bequemerweise in Form des It her at s verwendet wird. Es vairde gefunden, daß z.B. die Anwesenheit von Bortrifluorid die Reaktionsgeschwindigkeit verbessert und niedrige Reaktionstemperaturen ermöglicht, so daß in vielen Fällen die Reaktion zufriedenstellend bei Raumtemperatur, d.h. in Abwesenheit von angewandter Wärme, verläuft.

Die durch dieses Verfahren erzielte Ausbeute ist oft besser als jene, die bei einer erhöhten Temperatur in Abwesenheit von Bortrifluorid erzielt wird und die Tatsache, daß die Reaktionsge-

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schwindigkeit schneller ist und man somit öfter niedrigere Temperaturen anwenden keim, bedeutet, daß dieses Verfahren wirtschaftliche Vorteile im großen Haßstab aufweist. Die Möglich—. keit, bei niedrigeren Temperaturen arbeiten zu können, bedeutet auch, daß die Wahrscheinlichkeit, daß unerv/ünschte Nebenreaktionen auftreten, geringer ist.

Die Acylosylierung von Verbindungen der Formel III kann in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt werden, das eine Mischung eines Kohlenwasserstofflösungsmittels und eines Alkohols darstellt. Geeignete Kohlenwasserstofflösungsmittel sind 3* B. Benzol oder Toluol und der Alkohol kann z.B. Methanol sein. Vorteilhafterweise umfasst das Lösungsmittel eine.Mischung von Benzol und Methanol im Verhältnis von 19:1·

Die Acyloxylierung ist besonders geeignet für die Acetoxylierung unter Verwendung von Bleitetraacetat, jedoch können natürlich andere Bleiacylate, z.B. Bleitetrapropionat, verwendet werden, bei der Bildung der entsprechenden 21-Propionyloxyverb^ndung.

Die ^^Trimethylsilyloxyverbindungen der Formel III (Ir stellt eine Trimethylsilylo.^gruppe dar) können z.B. hergestellt werden durch Reaktion der Ausgangs-3ä~hydroxy-verbindung der Formel III (wobei R eine Hydroxygruppe bedeutet), mit einem Trimethylsilylhalogenid, z.B. Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan in Anwesenheit einer tertiären Base, z.B. Pyridin,

und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines

Lösungsmittels, z.B. eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann ■bequemerweise bei Raumtemperatur oder gewünschtenf alls bei niedrigeren Temperaturen, z.B.O⁰C,durchgeführt werden.. Die Trimethylsilyloxyschutzgruppe wird im allgemeinen während der Acyloxylierung automatisch entfernt.

Die 3d-Trichloräthoxycarbonyloxyverbindung der Formel III kann hergestellt werden durch Umsetzen der Ausgangs-Jo^-hydroxyverbindung mit einem Alkylchlorameisensäureester, z.B. Chlorameisensäure trichloräthylester, vorzugsweise in Anwesenheit eines

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säurebindenden Kittels, z.B. einem tertiären Anmf; din, 'geeigneterweise in einem Lösung emit te 1, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Trichioräthoxycarbonylschutzgruppe kann anschließend durch Reduktion, z.B. unter Verwendung eines Metall/Säur e-Sy stems, wie Zink und Essigsäure, entfernt werden.

Das 3ot~Hitrat der Formel III kann hergestellt werden durch Umsetzen der Ausgangs- Js^hydroxyverbindung mit rauchender Salpetersäure und Essigsäureanhydrid, vorzugsvreise in Anwesenheit eines Lösungsmittel, z.B. Chloroform. Die Nitratschutzgruppe kann anschließend durch 'Reduktion, z.B. unter Verwendung eines Metall/Säure-Systems, wie Zink und Essigsäure, oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von z.B. Palladium auf Aktivkohle als Katalysator, entfernt werden» - ' ..

Andere Verfahren zur Herstellung der 21-Acyloxoverbindungen der Formel II können auch verwendet werden:. So kann ein 21-Acyloxy-5cY-pregnan-~3,11,20-trion reduziert werden, z.B. unter Verwendung einer enzymatischen Methode, wie durch Reduktion mit Brewershefe (Saccharomyces cerevisiae)«. Dieses Verfahren ist geeignet zur Herstellung von 21-Alkeaioyloxyverbindungen, wie der 21 -Acet oxyverbindung.

Die Verbindungen der-Formel II können auch hergestellt werden über die entsprechenden 21~Chlor-₅ 21-Brom- oder 21-Jodverbindungen. Es ist-bevorzugt, über das 21-Bromzwischenprodukt vorzugehen, das aus ^"Pregnan-^-ol-H ,20-dion hergestellt werden kann. Die Bromierüng wird z.B. unter Verwendung von molekularem Brom in einem Lösungsmittel, wie.Methanol oder Äthanol, vorteilhaft ©rweise bei einer Temperatur von -10 bis +30⁰G durchgeführt. Die -Reaktion wird vorzugsvreise in Anwesenheit eines Katalysators, wie-Acetylchlorid oder Bromwasserstoff in Essigsäure durchgeführt. Die 21-Halogenverbindung kann dann in die 21-Acyloxyverbindung durch Reaktion mit dem Salz der entsprechenden Carbonsäure,.wie dem Alkalimetallsalz, z.B. dem Kaliumsalz oder einem tertiären Aminsalz, geeigneterweise N~Methylmorpholin oder- H-A-thylpiperidin oder einem Trialkylammoniumsalz, z.B. dem TriäthylammöniuiQsalz, überführt werden. Die Reaktion wird vor-

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BAD ORIGINAL

zugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Aceton oder Methanol, vor teilho.ft einreise unter wass erfrei en Bedingungen durchgeführt.

Ein alternatives Verfahren, ά,&Β besonders geeignet ist zur Herstellung von Verbindungen der formel II, in denen E eine aiide-, re Gruppe als die Acetylgrujyps-bedeutet, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel 'IV: ._v :' ■

COOH₂OH

(wobei E eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt), acyliert und die Schutzgruppe in der 3^-Hydroxygruppe des gebildeten 21-Acyloxyderivates der Verbindung der Formel IV abspaltet. Die Verbindung der Fox-inel IV wird bequemerweise durch De acylierung." eines 21-Acyloxyderivats der Verbindung der Formel IV, z.B. einem 21-Acetoxyderivat davon, hergestellt und schafft ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel II, in der z.B. R Acetyl bedeutet in eine andere. Verbindung der Formel II, in der R eine andere Acylgruppe bedeutet. Die 21-Acetylverbindung der Formel II kann somit z.B.-in eine andere 21-Acylverbindung der Formel II überführt werden, indem man zunächst die 3^-Hydroxygruppe mit einem schützenden .Substituenten schützt, der unter sauren, reduzierenden oder anderen Bedingungen entfernt werden, kann, der jedoch unter ,alkalischen Bedingungen stabil ist, wie z.B. ein 3^~A'thersubstituent, z.B. ein Tetrahydropyranyl-oder Triphenylmethylsubstituent oder vorzugsweise · ein 2&-Nitratester, man die Jo<-ge schütz te Verbindung: unter ba— ■ sischen Bedingungen hydrolysiert, um die entsprechende 21^-Hydroxyverbindung zu erhalten, vorzugsvreise in -Anv/esenheit von· Kalium oder llatriumhydrogencarbonat,. geeignet erweise in Anvresenheit eines Lösungsmittels, z.B. Methanol^ Äthanol oder Tet-

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ORfGiNAL

-.17 -

206S513

rahydrofuran, man das entstehende Produkt wieder verestert und den 2^-Schutzsubstituenten entfernt.

Die Wiederveresterung wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung des Anhydrids oder Chlorids der gewünschten Säure, vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins (z. B. Pyridin, Collidin oder Dimethylanilin), das auch als Lösungsmittel für die Beaktion dienen kann.

Die Schutzgruppe in der 5-Stellung kann in üblicherweise entfernt werden, wobei die Bedingungen so gewählt werden, daß sie den Rest des Moleküles nicht beeinflussen. So kann z.B., wenn die 5<*-Hydroxygruppe der Verbindung der Formel II durch die Bildung eines Nitratesters geschützt ist, die Nitrat gruppe durch saure Hydrolyse der Verbindung, z.B· unter Veriirendung wässriger Mineralsäure oder durch Eeduktion unter Verwendung von beispielsweise Zink und Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von z.B.. Palladium auf Aktivkohle als Katalysator, entfernt werden.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung, wobei die Temperaturen in ⁰C angegeben sind.

Beispiel 1

5ß-Hydroxy-5X-pregn-16-en-11_?20-dion

Eine Lösung von 3ß-Acetoxy-5o<-pregn-16-en-11,20~dion (Chamberlin et al., J.Amer.Chem.Soc, 1951, 75» 2596) (25,7 g) in Dioxan (Analar, 500 ml) wurde mit 10 g Kaliumhydroxyd und 250 ml Wasser behandelt und man ließ die Mischung eine Stunde bei Eaumtemperatur stehen. Nach einer weiteren Stunde bei 4O⁰C wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und das Produkt abfiltriert. Das rohe Material wurde in Chloroform gelöst und über eine Säule von neutralem Aluminiumoxyd (grade III, ca. 100 g) filtriert. Das erhaltene Material wurde aus Aceton/Petroläther kristallisiert, so daß man das reine 5ß-Hydroxy-5°H?regn-16-en-11,20-dion (17,65 g, 77,5 %) in Form von kleinen Plättchen erhielt. Smp. 217,5°* fcÜ-Q + 82»9° (c CHCl₅ 1,1),*_max 254- m. (£

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C21	H5O°3	C	76,	3;	II	9	,2
ber		C		9;	H	9	,3
gef	.: -	2
Bei	spiel

3ß-Toluol-p-sulfonyloxy-5^-prep;n-16~en-11,20-dion

Eine Lösung von 3β-^άΓο:)ς5^Γ~5^-ρΐ^η-16-6η-11,20-dion (39»6.ε) in 165 ml trockenem Pyridin wurde mit Toluol-p-sulfonylcblorid (43i9 g) behandelt, so daß man 56,7 g Toluolsulfohat erhielt· Smp. 147-151°C.' Ein Teil (10,7 g) dieses Materials wurde aus Ithylacetat/Petroläther umkristallisiert, so daß man das reine Toluolsulfonat (9,2 g) in Form von Plättchen erhielt. ·

1*2>» *_mQV 22(5 nm

Smp. 154-155	0C	45	(c	, c	!HGl
(£ 20 780).		6
C28H36°5S
ber.: C	69,	'eft	S	6,	6 %
gef.i C	69,	t7D + 42,8°	S	6,	5
Beispiel 3
3rX-Hydrory-5	c(— ρ r		20-dion
	; K 7,5;
	j; H 7,4;
n-16-en-11,

Eine lösung von 19,1 g 3ß-Toluol-p-sulfonyloxy-5^c^-pregn-16-en-11^)-dion in 160 ml Η,Ν-Dimethylformamid und 16,0 ml Wasser wurde mit Kaliumacetat (29,2 g) behandelt und man erhitzte die Mischung 2 1/2 Stunden bei 115⁰C (beim Erhitzen bildete sich eine vollständige Lösung). Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Der Chloroformextralct wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eückstand wurde in 500 ml Methanol aufgenommen und die Lösung mit Stickstoff gespült.« Man gab 17 g Kaliumhydroxyd in 70 ml V/asser hinzu und erhitzte die Lösung eine Stunde am Rückfluß. Man gab Eisessig hinzu, um den pH-Wert auf etvra 6 zu bringen und verdampfte die Hauptmenge des Methanols im Yakuum. Nach Verdünnen mit Wasser erhielt man einen gummi-, artigen Fiederschlag, der mit Chloroform extrahiert vnirde, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses Material wurde mit Äther extrahiert und der Rückstand mit Benzol gekocht. Das unlösliche Material vnirde aus Chloroform/Petrolather umkristallisiert,

4098U/115 3^x

•und man erhielt 3,28 g 3^-Hydroxy--5v,~pregn-16~en-11,20-dion in Foria von großen Prismen.

Smp. 24-5-244⁰C, /~c<7_D + 86,5° (c, CHOl₅, 0,8),Λ_Ε&Χβ 253 nm (£9 530).

ber.:	C	4-	76,3; H 9,	15 %
gef.:	C	cy-5	76,6; H 9,	2
Beispiel
3^>-Hydro:	-< ~pregnan-11	,20-dion

Ausgehend von 3^~Hydroxy-5^-prep;n~16~en-11,20~dion

Eine Lösung von 200 mg 3^-Hydroxy-5c-C--pregn~16-en~11,20-dion in 8 ml frisch destilliex'tem Tetrahydrofuran mit 5 % Palladium auf Aktivkohle (100 mg) wurde hydriert, bis die VJasser st off aufnahme beendet war. Die Mischung wurde durch eine Kieselgurschicht filtriert und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen, so daß man 196 mg ^-HydiOxy-^^-pregnan-ii,20-dion erhielt. Smp.. 171-172⁰C, /bc7_D + 112,5° (c, 1,0 , CHCl₅).

Beispiel 5

-11,20-dion

Eine Lösung von 3ß-Aceto:xy-5<X-pregn-'l6-en-11,20~dion (50g, 0,134 Mol) in Moxan (I050 ml) mirde mit Stickstoff gespült, mit Kaliumhydroxyd (20 g, 0,356 Mol) behandelt und dann "wurde mit Stickstoff gespültes Wasser (535 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde 1 1/2 Stunden bei 40⁰C gehalten und dann eine Stunde bei Raumtemperatur..Man gab Eisessig hinzu (bis zu einem pH-Wert von ca. 7)j entfernte das organische Lösungsmittel im Vakuum, bis die Kristallisation begann und verdünnte die entstehende Mischung mit Wasser (ca.'1500 ml). Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen (bis die Waschlösung neutral war) und über Phosphorpentosyd im Vakuum, getrocknet. Dies ergab den Alkohol (39,9 g, 90 % der Theorie) in Form eines fas weißen kristallinen Feststoffes.
Smp. 216-218°C, faJ-n + 82,9° (c 1,0, CHCl_x), λ _m^ 234 mn (C 9210).

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Eine eiskalte Lösung von T'oluol-p-sulfonylcblorid (96 g, 0,505 MoI) in trockenen Pyridin (180.ml) wurde zu einer eiskalten Lösung des obigen Alkohols (86 g, 0,26 Hol) in trockenem Pyridin (180 ml) gegeben. Die dunkel-organe Lösung ließ man bis auf Raumtemperatur erwärmen und hielt sie 16 Stunden bei dieser Temperatur. Die Mischung wurde auf O⁰C abgekühlt und mit genügend Wasser (ca. 20 ml) versetzt, um das ausgefallene Pyridinchlorid zu lösen. Die klare Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dtuin mit 2n-Chlorwasserstoffsäure (2,5 1) verdünnt. Der ausgefallene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit 2n~Chlorvfasserstoffsäure (500 ml), dann mit Wasser (bis die Waschlösung neutral war) gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, so daß man das Tosylat erhielt (120g, 95%)? Smp. 147-150⁰C, Zers. /"<x7_D + 33,6° (c 1,0, CHCl₃).

Eine Mischung des Tosylats (60 g; 0,124- Hol) in N,N-DimsthyI-formamid (350 ml) und Kaliumacetat (92 g, 0,94- Mol) in 35 ml V/asser wurde 4 Stunden bei 115°C gerührt. Die braune Lösung ließ man abkühlen und entfernte den Hauptteil des Ιί,Ν-Dimethylforin,- : amids durch Verdampfen bei 50⁰C und 4 mm Hg, so daß man eine braune feste !lasse erhielt«. Ein anderer .Ansatz mit Tosylat (58g, 0,12 Mol), Kaliumaeetat (90 g, 0,91 Mol), If,K-Dimethylformamid (350 ml) und 35 ml Wasser wurde wie oben beschrieben durchgeführt» Die vereinigten Rückstände wurden mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroforiüschicht wurde abgetrennt und mit mehr Wasser (ca. 200 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Fraktionen wurden mit Chloroform (3x-10.0 .ml) extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte (einschließlich die loben erwähnten) wurden mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen,und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform vmrde im Vakuum.abgezogen und das verbleibende N^-Dimethylformamid vnirde bei 50°C und 4. mm.Hg. verdampft, so daß man. das rohe 3iX-Acetat (92 g) als braunen Feststoff erhielt. ...-. . ,.

Eine Lösung des rohen Acetats (92 g) in 1000 ml Dioxan wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxyd (45 g, 0,8 Mol), in 500 ml ,Wasser vermischt, so daß man -Zweiphasensystem erhielt. Man erhielt .eine homogene Lösung durch Zusatz von 440 ml Dioxan und 625 ml Wasser.

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Man leitete Stickstoff durch die Lösung, die 2 Stunden auf 50°C erhitzt wurde. Die partwein—farbene Lösung wurde mit Eisessig (ca. 40 ml) behandelt, um den pH-Wert auf etwa 7 zu bringen und 2/3 des Lösungsmittels vaxrd & durch Destillation im Vakuum (Wasserstrahlvakuum) entfernt. Man gab etwa 3 1 Wasser zu der entstehenden Mischung (die bereits zu kristallisieren begann) und filtrierte den ausgefallenen Peststoff ab, wusch ihn mit Wasser und trocknete ihn über Phosphorpentoxyd, so daß man den rohen 3 -Alkohol (75,9 g) erhielt.

Eine Lösung des· obigen rohen Alkohols (73,8 g) in 1900 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran mit 5 % Palladium auf Aktivkohle (25 g) wurde bei AtmoSphärendruek und Raumtemperatur hydriert. Fach 1 1/3 Stunden hörte die Wasserstoffaufnähme (ca. 7 1) auf. Der Katalysator vrurde über ein Kieselgur-bett abfiltriert und das Filtrat wurde im "Vakuum zu einer kristallinen Masse (71»3g} eingeengte

Dieses Material wurde in Chloroform gelöst und über eine Säule neutralem Aluminiumoxyd (grade III, 150 g) filtriert, die mit Chloroform (insgesamt etwa 400 ml) gewaschen wurde. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 200 ml Aceton aufgenommen. Man kochte etwa 100 ml Aceton ab und verdünnte die Lösung (unter Rühren mit/2 ΐ Petrolather). Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Petroläther gewaschen und getrocknet, so daß man den rohen Alkohol erhielt (47,1 g), Smp. 161-163°C. Die Wiederbehandluhg mit Aceton/Petroläther ergab ein Material (38,3 g) Schmelzpunkt von 165-168°C und eine z-weite Charge (3,0 g), Smp. 167-168°C in Form von feinen liadeln. Eine weitere Behandlung dieser vereinigten Chargen ergab ein reineres Material (33»8 g plus 5,3 g einer zweiten Charge), Smp. 168-169°C (97»2 % gaschromatographisch rein, 45,5% ige Ausbeute, bezogen auf den 3ß-Alkohol). Eine endgültige Behandlung ergab 3cX~Hydroxy-5öH?regnan-11,20-dion (35».1 g, 40,8 % Ausbeute, bezogen auf 3ß-Alkohol, 46,7 % Ausbeute, bezogen auf 3ß-Acetat) in Form von Nadeln. Smp^. 168-170°C £&J-q + 111,6° (c 1,0,

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ber.: C 75,9; H 9,7 %

gef.: C 76,15; H 9,6 .

Gaschromatographißche Reinheit (G.L.C.) betrug 97Y7 %·

Die Chromatographie der vereinigten Rückstände auf neutralem Aluminiuiaoxyd (grade III) ergab eine weitere Menge (9,3 ß.) des 3 -Hydroxy-5 -pregnan-11,20-dion.

Beispiele 6 bis 16

In der Tabelle sind gaschromatographische Analysen' von Mischungen von 3cv-AcetQxy (und/oder fonayloxy),-5w-pregn-16-en-11,20-dion, 3oH3tydroxy~5cv-pregn-16-en-1i ,20-dion und 5^-pregn-2,16-dien-rH, 20-dion gebildet durch Solvolyse von 3ß-Ioluol-p-sul- £onyloxy- 5<X-pregn-16-en-11,20-dion angegeben*

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Verdrängungsreaktionen an 3-ß-Toluo1-p-sulfonyloxy-5^-pregn-16

en-11,20-dion

Beisp. Hr.	Gewicht des Tosylates (g)	Lösungsmittel volumen (ml)	andere Eeaktions- teilnenmer (B)	Zeit (Std.)
6	0,56	D.M.F. 10	LigCO, 0,64	3
7	1,9	D.M.F., HgO 75	—	46 1/2 dann 5 _, dann 18^
8 .	0,58 .	D.M.F.,Ho0 15 Ο-Γ33	__
9	0,532	D.M.F.,HgO 15 - 1,2	HCOgK 0,566	21 dann 5
10	0,532	D.M.F.,Ho0 15 1T2	HCOgK 0,566	3
11	0,532	D.M.F.,Ho0 ■ 15 ,1V2	HCOgK 0,566	3 3/4
12	0,532	D.M.F.,HgO 15 ,1,2	HCOgK 0,566	27 3/4
13	0,532	D.M.F.,Ho0 15 ,if2	KOAc 0,66	46 1/2 dann 5
14	60,0	D.Ά.F.,H0O 350 , ^35	KOAc 92,0	4
15	0,532	D.M.F.,H0O 2» 5 ,1T2	KOAc 0,66	3 .
16	0,486	HCO0H, H0O 20 d , 2f5	KIiCO, 0,2 ^	5 1/4

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Verdrärgingsreaktionen an 3ß-Tol\iol-p~sulfonyloxy-5«^~pTegn-i6-

en-11,20-dion (Forts.)

Beisp. Hr.	Temperatur	% 3*-CH5CO2- + 3d-HCO2-	ii ■ % 3*-0H	Gesamt % M-GE2GO2-	% Δ2
6	115	43,7	12,8	56,5	39,5
7	80 ■' 90 ' 100.	64,5	14,1	78,6	21,4
8	115	52,3	20,5	72,8	27,2
9	80 90-;	27,3	39,4	66,7	19,7 "
10	115	53,6	21,9	75,5	J 24,5
11	100	53,7	17,8	71,5	28,5
12	100	32,0 ■	37,6	69,6	28,0
13	80 90	53,4	21,5	74,9	25,1
14	115	' 59,7 '	14,7	74,4	23,7
15	115	59,3	10,3 /	69,6	27,5
16	100	44,1	... ΛΛ	46,0	49,6

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eB--11,20-dion

5ot-Pregna-2,16-dien-11,20-dion (700 mg, 2,2 Βΐϊίοΐ) wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und man gab 4 El Wasser hinzu. Man gab 700 mg (2,2 ml'iol) Quecksilber·-(Il)-acetat zu der gerührten Lösung, wobei sofort ein gelber Niederschlag ausfiel. Die Reaktionsmischung wurde 24- Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann gab man Jm-lTatriumhydroxydlösung (3 ml) und 0,5 m-lTatriumborhydrid in 3m-Natriumhydroxydlösung (etwa 3 ml) hinzu, bis der gesamte gelbe Komplex reduziert war. Die Tetrahydrofuranschicht wurde abgetrennt und mit Hatriumchloridlö* sung gewaschen,und dann mit Äther (100 ml) verdünnt. Die organische Lösung, wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß man einen weißen öligen Feststoff erhielt, der durch präparative DünnschichtChromatographie und Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther gereinigt wurde, so daß man 3cii-Hy~ droxy-5Cv-pregn-16-en-11,20-dion (160 mg, 22 ⁰Jo) in Form von farblosen Kristallen erhielt, -wobei der Smp.ⁿäer Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe 234~237°C betrug. Zo(J^ + 86,5° (c 1,1, CHCl₃).

Beispiel 18

21 -Ace toxy-3c?{-hydroxy-5(A-pr egnan-11,20-dion

Man gab 37,9 ml Bortrifluoridätherat zu einer gerührten Lösung von 3ot-Hydroxy-5oC-pregnan-11,20-dion (6,64 g, 20 mMol) und Bleitetraacetat (10,1 g, 22 mMol) in trockenem Benzol (280 ml) und 15,1 ml Methanol bei Raumtemperatur. Nach 2 Stunden wurde die Mischung in 2 1 Wasser gegossen und mit 1 1 Äther extrahiert. Die vereinigten Äther extrakte wurden nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen, über. Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, so daß man eine weiße kristalline Masse erhielt. Die vierfache Umkristallisation aus Aceton/ Petroläther (Sp. 40-60°C) ergab 21-Aceto2y-3a-hydroxy-5f>i_v~preg~ nan-11,20-dion in Form von feinen !Tadeln (4,22 g, 54 %), Smp.

(c 1,0, CHCl₃).

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172-173°	C,	70,	r	+ 104°	(
C23H34°5		70,
ber.:	C	8	; H 8	,8
gef.:	C	8	; H 8	,9

über das Trimethyl-

s iIyIderivat

α (0,3 ml, 1,5 Ä'quiv.) und Pyridin (0,485 2 Äquiv.) wurden zu einer Lösung von 3o<-Hydroxy-5tf--pregnan-11, 20-dion (1,0 g) in 16,6 ml Methylenchlorid bei;::. Raumtemperatur gegeben. Hach 16 Stunden bei °0 gab man weiteres Trimethylchlorsilan (0,33ml, 1 Äquiv.) hinzu und nach weiteren 1 1/2 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man gab Äther zu dem Rückstand und filtrierte den weißen Feststoff ab. Der Äther wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit etwas Petroläther (Sp. 40-60°C) verrieben, so daß man 3<X-Trimethylsiloxy-5^pregnan-11,20-dion (0,2 g), Smp. 95-96°C erhielt. Diese Verbindung wurde auch hergestellt unter Verwendung von Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan in Tetrahydrofuran. .

Die 21-Acetoxylierung wurde wie in Beispiel 18 beschrieben durchgeführt, wobei eine Umkristallisation aus Aceton/P,etroläther (Sp. 40-60⁰C) das 21-Acetat ergab, Smp. 17O-173°G.

Beispiel 20

21-Acetoic7,r-3c<-hydro>^y-5^-pregnan-11,20-dion über das Trichlor ät ho:<y carb ony Id e r ivat

Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester (1,1 ml) wurde zu einer gekühlten, gerührten Lösung von 3o{-Hydroxy-5o(-pregnan-11, 20-dion in 0,7* ml Pyridin und 5,6 ml Dioxan gegeben. Nach 10 Minuten wurden 14,5 ml verdünnter Chlorwasserstoff säure zugegeben und die Lösung wurde 30 Minuten-auf 100⁰C erhitzt. Das entstehende Öl kristallisierte beim Kühlen aus und man erhielt 3^- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-5^-pregnan-11,20-dion (1,45g) Smp. 13O~131°C, MJ-Q + 56° (c 1,0, CHCl₅) C₂₅H₅₅Cl₅O₅

ber.: C 55,6; H 6,6; Cl ^v20,7 % ■

gef.: C 56,0; H 6,5; Cl 21,1 %

Die 21-Acetoxylierung dieser Verbindung (0,5 g) unter Verwendung

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des Verfahrens, wie es in Beispiel 18 beschrieben wurde, ergab einen sirupartigen Rückstand, der "bei Zugabe von Äther und Peti'olätliei' auekristallisierte. Die Uiolcrist alii sat ion aus Äther/ Petroläther (Sp. 40-6O⁰C) ergab 21-Acetoxy-3c(-(2,2,.2-tricliloräthoxycarbonylo:cy)56^{r-pregnan-11,20-dion (0,525 g)_} Smp. 143 146°C (Zers.), /o(7_D + 75,2° (c 1,0, CHCl₃) ^C25^H35^C13°7

ber.: C 5⁴,3; H 6,4; Cl 19,2%
gef.: C 55,1; II 6,0; Cl 18,6 %

Die Entfernung der 2,2,2-Trichlotäthoxycarbonylgruppe wurde durch Rühren einer Losung des Steroids (0,10 g) in Äthanol (2 ml) und 2,5 ml Eisessig während 5 Stunden imter Zugabe von Zinkstaub (0,3 g) im Verlaufe dieser Periode bewirkt» Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und das vereinigte Filtrat wurde im. Vakuum· eingeengt. Die Zugabe von Wasser zur verbleibenden Lösung ergab 21~Aeeto}:y-3^r'>-hydroxy-5c*~pregnan-11,20~dion (0,036 g), Sap. 168-172⁰CJ

Beispiel 21

ol-11 ·> 20~dion

Getrocknete Hefe (Saccharomyces cerevisiae 50 g) wurde bei Raumtemperatur mit Leitungswasser (2 1), das 200 g Sucrose und 4g Diammoniumhydrogenphosphat enthielt, verrührt. ITach 2 Stunden gab man Λ g 21-Acetoxy-5-^:<-pregnan-3,11,20-trion (Mancara et al., J.Amer^Chem.Soc, 1955, 77, 5669) in 100 ml Äthanol hinzu. Die Fermentation wurde weitere' 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Hefe wurde durch Filtration entfernt, teilweise mit der Pumpe getrocknet und mit heißem Chloroform. (4 χ 250 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit dem Filtrat geschüttelt, mit Wasser gewaschen, über (ITapSO^,) getrocknet und zu einem braunen Harz eingedampft (634 mg). Dieses Harz wurde der präparativen Dünnschichtehromatogr op hie unterworfen, die zwei reine Substanzen ergab. Von diesen war die weniger polare das Ausgangsmaterial 21-Acetoxy- 5o(~pregnan-3,11,20-trion (68 mg), das aus Aceton/Hexan in Form von farblosen Nadeln umkristallisiert wurde. Smp. 169-172⁰C, f&J-Q + 127,5° (c 0,87 CHCl₅). Die Gaschro-

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BAD ORIGINAL

matograliic- zeigte, daß diese Substanz mit dem Aiiögaiigsmatjsrial identisch war. .

Die polare Substanz (70 ing) wurde aus Aceton/Kexan. umkristallisiert, so daß man 21~Aceto:<y-5^c^-pregnan~3-^~ol-11₅20~dlon (57mg) in Form von farblosen Nadeln-erhielt» Snip. 179-182⁰C, /o<_r/_D + 107°, (c 1,09, CHCIv). Die Gaschroinatograpliie zeige die Identität dieses Material.es..

Beispiel 22 .

3^"Ol-11 ·, 20-dion

Ca) 21-Bron-3'A-preEnan"3^-ol-11,2Q-dion 5^-Pregnan~3c<-ol-11',20-dion (1 g, 3 mMol) in gerührten Methanol (7 ml) vmrde bei'3O⁰C mit Acetylchlorid (1 Tropfen) behandelt. Nach 2 Minuten wurden- 0,19 ml (3,52 mMol) Brom in 4,5 ml Methanol tropfenweise hinzugegeben, wobei man die Lösung zwischen der Zugabe jeden Tropfens sich entfärben ließ„ Die ent— stehende klare Lösung wurde in 100 ml Chloroform gegossen, mit Wasser (3 X"50 ml) gewaschen, über (NapSO_z) getrocknet und zu einem weißen Schaum (1,4-0 g) eingedampft. Die präparative Dünnschi clitchromatοgraphie ergab 21'-Brom-5^.~pregnan~3ⁱX~ol-11., 20-dion (715 mg), das aus Chloroform/lther in Form von Aggregaten von farblosen Nadeln auskristallisierte. Smp. 160-163°C,

+ .109°	Cc"	0,	82, C	ΙΤΤΛ1 'XlOJ	H	7	,6;	Br	19	4
ber.:	>ru-	5 C	61,	3;	H	7	,9;	Br	19	,7
gef.:		C	61,	0;

Eine zweite, unstabile Substanz (415 mg), das aus dieser Eeaktionsmischung isoliert werden konnte, vmrde spektroskopisch untersucht und als 17'X-Brom-5^r^-pregnan-3c<~ol~11,20-dion identifiziert. .

(b) 21-Acetoxy-5^-pregnan-3^-ol-11,20-dion 5^/X~Pregnan-3^r^-ol-11,20-dion (1g, 3 mMol) vmrde in der oben beschriebenen V/eise bromiert. Das Gesamtprodukt der Reaktion . (1,38 g) vmrde unter-Rühren mit trockenem Aceton (25 ml) und Viasserfreiem Kaliuaiacetat (2 g) am Rückfluß gehalten«. Nach 4

4098 M/ 1 1 53 "

BAD ORIGINAL

~ ²⁹ " 206bb13

Stunden wurde die EealcbionsrJ.sch.ung in Chloroform (1GO nl) eingegossen, mit Wasser (3 χ 50 nl) gewaschen, κ it (ITs₀SO^) getrocknet und zu einem weißen Schaum (1,19 g) eingedampft, Die präparative Dümi schicht Chromatographie ergab 21-Acetoxy«5o6-pregnan-3^-ol~11,20-dion (634- mg) in Form eines weißen Schaup.es, der bei Umkristallisation mit Aceton/Äther farblose Nadeln ergab, Smp. 177-180°C, faj^ + 102,5°, (c 0,95, CKCl₃). Die Gaschromatographie zeige die Identität dieses Materiales.

Beispiel 25

21 -Acetoxy- 5^-pregnan-3CVyO₁I-11,20~dion

5d~Pregnan~3*-ol--11,20~dion (5 g, 15,0 mMol) in 35 ml bei O°Cgerühtem Hethanol vmrde mit 5 Tropfen einer 50 %-igen Gew./VoI» Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. ITach einigen Minuten gab man "portionsweise im Verlaufe von 10 Minuten Brom (p,95 ml, 2,815 g, 17,6 mMol) in 22,5 ml Hethanol hinzu. Man rührte die Lösung, bis die Farbe verschwand und goß sie dann in Wasser. Das Produkt wurde.durch Filtration isoliert _H mit V/asser gewaschen und im Vakuum 5 Stunden lang bei 4-0⁰C getrocknet* Die endgültige Trocknung wurde über Nachtüber Phosphorpentoxyd in einem Exsiccator durchgeführt. Ausbeute: praktisch quantitativ.

Das rohe Brom-Zwischenprodukt wurde in Aceton (100 ml, getrocknet über Kaliumcarbonat) gelöst und in Anwesenheit von Kaliumacetat (10 g) vier Stunden am Rückfluß gehalten.

Die Beaktionsmischung vmrde in 1 1 Wasser gegossen, mit Äther (300 ml und 250 ml) extrahiert. Der Äther wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.*

Der verbleibende Schaum wurde aus Aceton/Petroläther umkristallisiert und ergab 21-Acetoxy-5^-pregnan-3ol-ol-11,20-dion in Form von weißen Fädeln. Ausbeute: 63 %\ Smp. 173-175°C, £<AJ-q + 109°, (c 1,0, CHCl₃).

Beispiel 24 21-Propionyloxy-5o^-pregnan-3c<-ol-11,20-dion

A 0 9 8 U / 1 1 5 3

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5oUPregnan-3<7(~ol-11,20-dion (2g, 6 wliol) in 14 EiI Methanol ;rarde "bei 3O°C mit 2 Tropfen AcetylChlorid behandelt. Die Lösung wurde 2 Minuten gerührt und "vrux'de dann tropfenweise mit 0,38 ml (7 mliol) Brom in 9 DiI Methanol in der oben beschriebenen Weise behandelt. Die- Re.aktionsmischung x-rurde in gerührtes Wasser (250 ml) gegossen«, Das Produkt wurde isoliert, gewaschen und an der Wasserstrahlpumpe getrocknet und über Phosphorpentoxyd im Vakuum nachgetrocknet, so daß man ein weißes Pulver (2,4-9 g) erhielt. Dieses Pulver wurde mit Propionsäure (11,1 ial, 0,15 Mol) und 7»25 ml Triäthylamin (0,1 Mol) in trockenem Aceton (60 ml) am Rückfluß gehalten. Nach 5 Stunden vmrde die Lösung in 300 ml Chloroform gegossen, mit wässrigem Kaliumhydrogencarbonat (2 χ 200 ml) und V/asser (2 x 200 ml) gewaschen, über (ITa₂SO^) getrocknet und zu einem weißen Scha.um (2,59 g) eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab ein Material, das nach Umkristallisation aus ChIorοform/Äther/Hexan 21-Propionyloxy-5o(-pregnan-3ol-ol-11,20-dion (589 mg) in Form von farb losen irregulären Prismen ergab. Smp. 159-170°, £o(J-q + 99°, (c 0

ber.:	25	C	70	,45;	H	9	,0	%
gef.:	C	70	,5 ;	H	8	,9
Beispiel

21 -Isobutyryloxy-5^-pregnan-3^-ol-11 <, 20-dion

5X-Pregnan-3c<-ol-11,20-dion (2 g, 6 inMol) in 14 ml Methanol vmrde bei 30°C mit Acetylchlorid(2 Tropfen)behandelt.Die Lösung wurde 2 Minuten gerührt, bevor man sie tropfenweise mit 0,38 ml (7 mMol) Brom in 9 ml Methanol in der oben beschriebenen Weise behandelte. Nach vollständiger Reaktion wurde die Lösung in 2,50 ml gerührten V/assers gegossen. Das Produkt %iurde abgetrennt, gewaschen und an der Pumpe getrocknet. Das endgültige Trocknen über Phosphorpentoxyd im Vakuum ergab ein weißes Pulver (2,5 g) · Dieses Pulver wurde mit 14,1 ml (0,15 Mol) Isobuttersäure und 7,25 ml .(0,10 Mol) Triäthylamin in trockenem Aceton (60 ml) am Rückfluß gekocht. Nach 4 Stunden wurde die Lösung in 300 ml Chloroform gegossen, mit wässrigem Kaliumhydrogencarbonat (2 x

4098 U/ 1 1 5 3

BAD ORfGiNAL '

200 inl) mit Wasser (2 χ 200 ml) gev;aschen, über (ΈάΛΙΟ^) getrocknet und zu einem weißen Schaum (2,54 g) eingedampft. Die präparative Düimschichtchromatographie ergab 21-lsobutyrylo:xy-5c*~pregnan-3o(--ol-11,20~dion (1,45 g) in Form eines weißen Schaumes. faJ-Q + 93,5°, (c O₅65,GHCl₃).

O₂₅II₅₈O₅ .1/2 H₂O

"ber.: C 70,25; H 9,2 %

gef.: C 70,4 ; H 8,8 %

Beispiel 26

21-Benzoylo:xy~5^-pregnan-3cy~ol--11,20-dion

■ 5oUPregnan-3"<-o 1-11,20-dion (2 g, 6 mMol) in 14 ml Hethanol wurde mit 2 Tropfen Acetylchiorid und 0,28 ml (7 mMol) Brom in der oben beschriebenen Weise behandelt. Die Isolierung des rohen Bromierungsproduktes in der üblichen Weise ergab ein weißes Pulver (2,498 g). Dieses Pulver wurde mit Benzoesäure (18,3 g, 0,15 Mol) und 7,25 ml (0,1 Mol) Triäthylaain in 100 ml trockenem Aceton am Rückfluß gehalten. Nach 5 Stunden wurde die Lösung in Chloroform (500 ml) eingegossen und mit wässrigem ϊία~ triumhydrogencarbonat (2 χ 200 ml) mit 3 ^ 200 ml Wasser gewaschen, über (HapSO^) getrocknet und zu einom v/eißen Schaum eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab 21-Benzoyloxy-5ol~pregnan-3'^-ol-~11,20»dion (1,27 g) in Form eines weißen Schaumes, /Ίχ/ρ + 104° (c, 0,65 , CIIGl-) „ ^C28^H36°5 ' ^V2H2°

ber.: C 72,85; H 8,05 %

gef.: C 72,6 ; H 7,7 %

Beispiel 27

n-3^-ol-1^, 20-dion-3-nitra.t '

i) Hauchende Salpetersäure (1,3 &!) vrarde zu einer gerührtenl· Lösung von Essigsäureanhydrid (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf -5°C abgekühlt und man gab 500 mg (1,28 mMol) 21-Acetoxy-5^v-pregnan-3o(-ol-11,20-dion in 2,5 ml Chloroform hinzu. Die entstehende Lösung wurde eine Stunde bei -5°C gerührt, bevor man sie in verdünnte wässrige !Tatriumhydroxydlösung (100 ml) goß,

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mit Chloroform (2 >: 75 Eil) extrahierte, und der Extrakt wurde dann mit wässriger lTatriu~nbicarbonatlösxing (50 ml) nit V/asser Ox 50 κι 1) gewacehen, über (liapSO^,) getrocknet und-zu einen Bad eingedampft _T (52? rag). Die Umkristallisation aus Äther/Aceton ergab 21-Aceto:>rj-5^r->'-pi'öCⁿan-3oi~ol-11,20-dion~3-nitrat (3S6 mg) ■ in Form von farblosen Nadeln, Snip. 147-149⁰C," /"<x7_D"+- 103° (c 1,06,

ber.: C 63,45; II 7,65; Ή 3,2

gef.: C 63*6 ; E 7,5 5 N 3,1

ii) ^/-Prenna-39(i 21~-diol-11 ,-20-dion-5~nitrat (a) 21-Acetoxy~5c4-pregnan-3o!-ol-11,20-aion-3-n:itrat (837 2 mMol) in 42 mg Äthanol und 42 ml Tetrahydrofuran wurden mit 10 %-iger wässriger Kaliumhydrogencarbonatlb'sung (4 ml) und 2n-wässrigem ITatriumhydroxyd (2 ml)gerührt. Nach 3 Stunden gab man 1 ml Eisessig hinzu., goß die Lösung in 400 ml V/asser und extrahierte mit Chloroform (3 x 120 ml).. Die Extralcte vrarden mit Wasser (2 χ 50 ml) gevraschen, über (HgSCL) getrocknet und zu einem-' Schaum eingedampft. Die preparative Dünnschichtchromatrographie ergab ein rqines Material, das nach der Underistallisation aus Äther/Aceton 5^rX-I'regna~3''-A,21-diol~11 _>20~dion-3™nitrat (219 ^g) in Form von farblosen irregulären Prismen ergab. Smp. 172-176°C, /^T₀ + 91° (c 0,97, CHCl₃)

ber.: C ^64,1; H7,95; N 3,55%
gef.: C 63,9; H 7,8 ; ' N 3,5 %

(b) 21-Acetoxy»5c4-pregnan-3:X-ol~1i ,20-dion (5 g, 13,3 mMol) in ■ 25 ml Chloroform wurde zu einer gerührten Lösung von rauchender Salpetersäure (13 ml) in Essigsäureanhydrid (50 ml) bei -5°C-gegeben* Die Eeaktionsmischung vrarde eine Stunde bei -5°C gerührt, in geriJiurtes wässriges Natriumhydroxyd (11) eingegossen und mit Chloroform (2x 200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) mit Uassa? (2 χ 100 ml) gevxaschen, über (NapSO^) getrocknet und zii einem weissen Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in Methanol (500 ml)

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■■.■ - - 33 - .■"■

2Ö65513

gelöst, die- Lösung wurde mit Stickstoff ;;;c spült, nit 10 ^-igera wässrigem Kaiiumhydrogenearbonot (i7₅5 ^*¹ ) 4 Stunden gerührb. Man ga"b 3 nil Eisessig hinsu und dampfte die lÖBun^ zn einen kleinen Volumen ein, goß nie in V/asser (1 1) und extrahierte mit Chloroform (2 χ 200 ml). Der Extrakt wurde mit Vacser (2 χ 100 ml) gewaschen, über -(EapSO,.) getrocknet und zu einen weißen Schaum eingedampft. Die Umkristallisation aus Accton/Ä'ther ergab 5&v-Pregna-3o(,21~diol-11,20-dion~3~nitrat (4,31 g) in Fora von farblosen irregulären Prismen. Smp» ⁰

iii) 2^--l

5oUPregna-3oiy21 -diol-11,20-dicn"3-*nitrat (2,0 g, 5,08 raliol) in 20 ml trockenem Pyridin wurde mit 2 ml Isobutyrylchlorid behandelt. Die rose Lösung ließ man 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, bevor man sie in gerührtes Wasser goß und mit verdünnter Chlorwasserstoff säure ansäuerte. Das Produkt wurde isoliert, gut mit Wasser gewaschen und an der Pumpe getrocknet. Die Kristallisation aus Aceton/Hexan erga.b 21"Isobutyrylo3q7--5^;>v-pregnan-3^-ol-11,20-dion-3-nitrat (1,01 g) in Form von farblosen !Tadeln. Smp. 167-169°C, /hi.J₃ + 97,5°, (c 1,48, CIICl₃) C₂₅H₃₇NO₇.

ber.: C 64,8; H 8,05; N 3,0% gef.: C 64,5; H 7,8 ; N 3,2 %

iv) 21-Isobutyryloxy-5"\-pregnan~3n-ol-11.2Q-dion 21-Isobutyryloxy-5o(-pregnan-3-Vol~11,20-dion-3-nitrat (1,35 g, 2,91 niMol) in 35 ml Eisessig wurde eine Stunde bei Raumtemperatur mit Zinkpulver (4 g) verrührt. Das Zink wurde abgetrennt, mit ' heißem Chloroform (200₍ ml) gewaschen und die vereinigten Waschwasser und Filtrate wurden mit Wasser (4 χ 100 ml) gewaschen, über (NapSO^) getrocknet und zu einem weißen Schaum eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab 21-Isobutyryloxy~5t£~pregnan~3X-ol~11,20-dion in Form eines weißen Schaumes,

ο '

/ÖL/jQ + 97,5 (c 1,05, CHCl₇). Die analytische Dünnschichtchromatographie und Gaschromatographie zeigte an, daß dieses Material identisch war mit einer Probe, die gemäß dem Verfahren, wie es in Beispiel 31 beschrieben wurde, hergestellt wurde.

4098U/T153

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_?20~dion

11,20-dion

Eine gerührte MiEichung von 3ß~Toluol"P-sulfoiryloxy-5-v-pregn·-·
16-en-11,20-dion (627 g), Kaliuraacetat (918 g), 4-,25 1 Dimethylformamid und 425 ml Wasser wurde 4- Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Der größte Teil des Dimethylformamids wurde unter vermindertem Druck entfernt.und man gab Wasser unter Rühren zu dem Rückstand. Der Feststoff (420 g) vmrde gesammelt, gewaschen und bei 40⁰C im Vakuum getrocknet. Dieses Material wurde in
peroxydfreiem Dioxan (7 1) mit Stickstoff gespült und man gab eine Lösung von Kaliumhydroxyd (200 g) in 2 1 Wasser hinzu. Die α Mischung -wurde 7 Stunden unter Rühren auf 50 bis 60°C erhitzt,, und dann ließ man sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man gab 50 ml Essigsäure hinzu, filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab, wusch ihn mit Wasser und trocknete ihn. Der trockene Feststoff wurde in 2 1 Benzol 2 Stunden am Rückfluß gehalten,
die Mischung wurde abgekühlt und filtriert. Man erhielt 3&,-Hy~ droxy~5;X-pregn-16-en~11,20-dion (215 g)-

Man vereinigte die Benzolextrakte von mehreren ähnlichen Experimenten und dampfte sie ein· Der rohe Feststoff \iurde in
heißem Benzol wieder aufgelöst und man gab Petroläther (Siedepunkt 60-80⁰G) hinzu, bis die Lösung gerade bei Raumtemperatur klar war (ein unlöslicher Rückstand wurde durch Filtration in W- dieser Stufe entfernt).'. Die klare Lösung wurde über eine Aluminiumoxydsäule (Woelm-Aluminiumoxid, Aktivitätsgrad I), die
mit Benzol/Petroläther (Siedepunkt 60-80⁰C) im Verhältnis 6:4 behandelt worden war, geleitet. Die Eluierung mit dem gleichen Lösungsmittel ergab das Dien. Die Eluierung v/urde beendet,
wenn die Dünnschichtchromatographie die Anwesenheit von langsamer laufenden Bestandteilen im Eluat anzeigte.. Die vereinigten Fraktionen \\rurden eingedampft und zweimal aus Benzol/Petroläther (Siedepunkt 60-80⁰C) umkristallisiert, so daß man 5o(-pregna-2,16-dien-11,20-dion in Form von farblosen Kristallen
erhielt. Srnp. 176-177°C, /^7_D + 159° (c, 1,0 in CHCl₃), λ _max (EtOH) 233,5 nm (£ 9150). ,

4098U/1153 BAD original

^C21^H28°2

ber*: C 80,8; H 9,0
gef.: C 80,5; H 8,9

Beispiel 29

-3^^ 21 --diol-1 1,2Q--dion~21 -hcrqj succinat 5<x~Pregna~3e<, 21 ~diol-11,20~dion~3~nitrat"21 -heinisuccinat (1,03g, 2,09 mMol) und 3 g Zinkpulver wurden mit 25 uil Essigsäure 90 Kinuten verrührt. !Das Zink wurde abgetrennt, mit Chloroform. (100 ml) 5 2n~wässriger Chlorwasserstoffsäure (200 ml) und Chlorof oiia (100 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden ausgeglichen und die organische Phase wurde mit Wasser geuaschen (J >: 100 ml), über (liapSO_z.) getroclcnet und zu einem weißen Schaum eingedampft. Uralcristallisation aus Benzol/Hexan/Ghloroform ergab ^-^rcßiis.-3o;,21-diol-11,20"dion-21-hemisuccinat (800 mg) in Form von farblosen Nadeln. Smp. 166-168⁰C, faJ-Q + 90,5°, (c 1,32 in CKCl₃).

ber.: C 66,95; H 8,1 %
gef.: C 66,9 ; H 8,0 %

Das Ausgangsmaterial für diese Herstellung wurde aus ^>a-T 3c<,21-diol~11, 20--dion~3-nitrat (vergl. Beispiel 33 ü) wie folgt beschrieben,' erhalten:

50v-Pregna-3^,21-diol-11.20~dion-3~nitrat (2 g, 5,08 mKol) und Bernsteinsäureanhydrid (2 g, 20 mKol) in 20 ml trodienern Pyridin ließ man bei Raumtemperatur 18 Stunden stehen» Die Lösung wurde in 300 ml gerührtes V/asser eingegossen, welches dann angesäuert vmrde. Nach 2 Stunden wurde der Niederschlag gesammelt, g^it mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Uinkristallisation aus Benzol/Hexan ergab 5o<-Pregna-3D(, 21-diol-11, 20-dion-3-nitrat-21~-hemisuccinat (1,51 ε) in Form von farblosen Mikronadeln. Smp. 160-163⁰C, /IxJj₃ + 89,5°, (c 1,14, CHCi₃).

ber.: C 60,8;.. H 7,15; N 2,85% gef.: C 60,8; H 7,3; N 2,6 %

Beispiel 30

0,03 g des Steroids I, das in einer Luitzerkleinerungsmülile fein

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verteilt vrurde und das einen mittleren Teilchendurchicesser von etwa 5 ^u aufwies, wurde mxt 2 g Cremophor EL durch mechanische Verrühren vermischt und in einer Atmosphäre von Stickstoff auf 7O⁰G erwärmt. Das Erhitzen und Rühren wurde fortgesetzt,, "bis sich das Steroid gelöst hatte. Die Lösung vmrde mit sterilem destilliertem Wasser, das 0,025 S Natriumchlorid enthielt, verdünnt, so daß man ein Endvolunen von 10 ml erhielt'und man rühr te weiter, "bis die Lösung homogen v/ar.

Beispiel gi

0,035 g des Steroids, I, das wie in Beispiel 39 in der Teilchengröße reduziert vmrde, vmrde "mit 0,035 g des Steroids II (R = CBUCO-), das ebenfalls wie- das Steroid I in der Teilchengröße verkleinert vrurde, vermischt. Die Steroide wurden zu 10ml einer 20 %-igen Gew./Vol. Lösung von Cremophor EL, die 0,025 g Natriumchlorid enthielt, gegeben und die Mischung wurde mindestens 24- Stunden mechanisch gerührt. Jede Spur von unlöslichem Rückstand vmrde .unter Verwendung des gesinterten Glasfilters abfiltriert.

Beispiel" 32' ^l

13,5 g gemahlenes Steroid I und 4,5 g Steroid II (R = CBUCO-) wurden durch mechanische Rühren mit 300,0 g Cremophor EL bei 70°C in einer Sti destoffatmosphäre vermischt. Man, setzte das Erhitzen und Rühren fort, bis sich die Steroide, vollständig gelöst hatten. Die Mischung vmrde mit sterilen, destilliertem Wasser, das 3,75 g natriumchlorid enthielt, verdünnt, so daß man ein Endvolumen voni500 ml. erhielt. Das Rühren vmrde fortgesetzt, bis die Lösung homo'gen war.

Beispiel 33

0,045 g des Steroids I und 0,015 g Steroid II (R = CIUCO-) wurden in 2 ml Aceton bei 20 G gelöst. Die entstehende Lösung- wurde zu 1 g Cremophor EL bei 20⁰C gegeben und es vmrde gerührt, bis die Lösung homogen war. Man entfernte das Aceton mit einem heftigen Stickstoffstrom. Die Lösung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser verdünnt, das 0,0125 g Natriumchlorid enthielt,

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bis man ein Endvolumen von 5 tf-1 erhielt» Ä'hnliche Lösungen vmrden hergestellt unter Verwendung von Clilorofoi'ia oder Kethylenchlorid anstelle von Aceton.

Beispiel 34-

0,09 B gemahlenes Steroid I wurde mit 0,0$ g gemahlenem Steroid II (R = CIUCO-) vermischt und man gab diese Mischung zu 2,0 g Tween 80. Wie in Beispiel 33 wurde die Mischung bei 70⁰C in einem Stickstoffstrom mechanisch gerührt, bis sich die Steroide gelöst hatten. Die Mischung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, auf ein Endvoluinen von 10 ml verdünnt.

Beispiel 3,5

0,04-5 Steroid I und 0,015 g Steroid II (E = (CH₅O₂CHCO-) wurden wie in Beispiel 33 beschrieben formuliert. Ähnliche Lösungen wurden erhalten unter Vervrendung des Steroids II, wobei E = C₆H₅CO-, HO₂CCH₂CH₂CO- oder C₂H₅-CO-, bedeutete. ""

Beispiel"$6

0,045 g Steroid I und 0,015 g Steroid II (E = CH₇CO) wurden in 2 ml Aceton bei 20⁰C gelöst. Die entstehende Lösung wurde zu 1 g Tween 4-0 bei 20⁰C gegeben und bis zur Homogenität gerührt. Das Aceton vmrde durch einen heftigen Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung vmrde mit sterilem, destilliertem V/asser, das 0,025g Natriumchlorid enthielt, verdünnt, so daß man ein Endvolumen ' von 10 ml erhielt.

Beispiel 37 "

0,036 g gemahlenes Steroid I wurdöimit 0,012 g gemahlenem Steroid II (E = CH^CO) vermischt. Diese Mischung gab man zu 0,8g Tween 60. Die Mischung vmrde mechanisch in einem Stickstoffstrom bei 70°C gerührt, bis sich die Steroide gelöst haben. Die Mischung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, verdünnt, bis man ein Endvolumen von 10 ml erhielt. A 0 9 8 U / 1 1 5 3

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Beispiel 38

16 mg Steroid I und 4 rag Steroid II (R = CILXO) warden in 0,2 ml Aceton gelöst und man vemischte 0,2 ml "Cremophor EL mit dieser Lösung. Das Aceton wurde durch Einleiten eines Stickstoffstromes in die Mischung entfernt. Die entstehende Lösung wurde mit 0,8 ml sterilem Wasser vermischt.

Beispiel 39

0,155- S Steroid. I und 0,045 g Steroid II. (R = CH₅CO)'wurden in

2 ml Aceton bei 20⁰C gelöst» Die. entstehende Lösung wurde zu

3 g Cremophor EL "bei 20⁰C gegeben und gerührt, bis die Lösung homogen war. Das Aceton vrarde durch einen heftigen Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, verdünnt, so daß man ein Endvolumen von 10 ml erhielt.

Beispiel 40

• . j

0,045 g gemahlenes Steroid I vrarde mit 0,012 g gemahlenem Steroid II (E = CHvCO) vermischt und die Mischung zu 1 g Cremophor EL gegeben. Die Mischung wurde mechanisch bei 70°C in einem Stickstoffstrom gerührt, bis sich die Steroide gelöst hatten. Die Mischung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser verdünnt, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, so daß man ein Endvolumen von 10 ml erhielt.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   Anaesthetische Zusammensetzung, enthaltend eine wässrige Lösung mit mindestens Λ mg/ml 3a~Hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion und mindestens 1 Gew.-% eines parenteral verträglichen nichtionischen oberflächenaktiven Mittels mit einem HLB-Vert von 9 "bis 18, und mindestens ein Steroid der allgemeinen Formel II,

   CH₀OR

   C-O

   wobei E eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und die gewünschtenfalls
   durch eine Carboxylgruppe substituiert sein kann, oder einen Benzoylrest bedeutet, zur Erhöhung der Löslichkeit.

   2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Eormel II 21-Aeetosy-5a-hydroxy-5a-

   ρregnan-11,20-dion ist.

   3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II "3a-Hydroxy-21-propionyloxy- -5a-pregnan-11_}20-dion ist.

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   4-, Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II 21-Iso-buty.-ⁿyloxy-3a-hydroxy- -5a-pregnan-H,20-dion ist. . . .'" . '

   5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II 3a-Hya^oxy-5a-pregnan-11,20- -dion-21-hemisuceinat ist.

   6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II 21-Benzoyloxy-3a-hydro:xy-5a-- -pregnan-11,20-dion ist. - ,

   7. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß bis zu 50 Gew.-% des insgesamt vorhandenen Steroides eine Verbindung der Formel II ist.

   8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß bis zu 40 Gew.-% des insgesamt vorhandenen Steroids eine Verbindung der Formel II ist.

   9. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1,bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 5 Gew.-% des insgesamt vorhandenen Steroids eine Verbindung der Formel II ist.

   10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 10 Gew.-% des gesamten vorhandenen Steroids eine Verbindung der Formel II ist.

   11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß nicht mehr al·© 30 Gew.-% des insgesamt vorhandenen Steroides eine Verbindung der Formel II ist.

   12. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 11, dadurch, gekennzeichnet, daß sie etwa 75 Gew.-% 3a-Hydroxy-5a-pregnanr- -11,20-dion und etwa 25 Gew.-% einer Verbindung der Formel II, bezogen auf das Gesamtgewicht der.vorhandenen Steroide, enthält.

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   13* Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens 2 mg/ml 3a-Eydroxy- -5a-pregnan-11,20-dion enthält.

   Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, da-

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   durch gekennzeichnet, daß sie mindestens 4 mg/ml 3 a-Hydroxy- -5^a-pregnan-11,20-dion enthält.

   15· Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch¹ gekennzeichnet, daß sie bis zu 50 mg/ml Gesamtsteroid enthält. . "

   16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß sie weniger als 30 mg/ml Gesamtsteroid enthält.

   17· Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie weniger als 20 mg/ml Gesamtsteroid enthält.

   18. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 1?, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 9 mg/ml 3a-Hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion und etwa 3 mg/ml einer Verbindung der !formel II enthält. :

   19. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die zur parenteral en Verabreichung geeignet .ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wässrige Lösung von etwa 9mg/ml 3arHyaroxy~5a-pregnan- -11,20-dion und etwa 3 mg/ml 21-Acetoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan- -1^,20-dion enthält, wobei die Lösung etwa 20 Gew.-% eines poly-! oxyäthylierten Ricinusöles enthält, das etwa 40 Ithylenoxydeinheiten pro OJriglycerideinheit aufweist. i

   20. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die zur patenteralen Ver-' abreichung geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wässrige Lösung von etwa 9 mg/ml 3a-Hydroxy-5a-pregnan-11,20- -dion und etwa 3 mg/ml 21-Acetoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20- -dion enthält, wobei die Lösung etwa 20 Gew.-% Polyoxyäthylen-, -sorbitan-monooleat enthält, das etwa 20 Ithylenoxydeinheiten pro Triglycerideinheit aufweist.

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