DE2030402B2 - 3 alpha-Hydroxy-21-hydroxy-5 alphapregnan-11,20-dion-21-ester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

COCH-OH

HO

(H)

R²

(IV)

wobei R eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und die gewünschtenfails durch eine Carboxylgruppe substituiert sein kann, oder eine Benzoylgruppe bedeutet.

2. 21-Acetoxy-3«-hydroxy-5«-pregnan-l 1,20-dion.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III

COCH₃
O

(III)

wobei R² eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird unc die Schutzgruppe R² in eine 3u-Hydroxygruppc umgewandelt wird.

R¹

wobei R¹ eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe bedeutet mit einem Bleitetraacylat umgesetzt wird und wenn R' eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet, man anschließend die Umwandlung dieser Gruppe in eine Hydroxygruppe bewirkt.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel VI Die vorliegende Erfindung betrifft 3u-Hydroxy-21-hydroxy-5u-pregnan-ll,20-dion-21-ester, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen mit anästhetischer Wirksamkeit, und insbesondere wäßrigen Präparationen, die zur intravenösen Injizierung geeignet sind, verwendet werden können, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

CH₂OR
I

C = O
O

HO

(VI)

Wobei R die in Anspruch
besitzt, reduziert wird.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel V

COCH OR 45 wobei R eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-

' gruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und

gewünschtenfails durch eine Carboxylgruppe substituiert sein kann, oder eine Benzoylgruppe bedeutet.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel II, die 50 als löslichmachende Mittel der pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, sind jene, in denen die 21-Acyloxygruppe eine 21-Acetoxy-, 21 - Propionyloxy-, 21 -Isobutyryloxy- oder 21 -Benzoylangegebene Bedeutung oxygruppe ist.

Die 21-Acyloxyverbindungen der Formel II können durch das übliche Verfahren hergestellt werden. Eine vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel III

(V)

COCH.,

(III)

HO H R¹ H

wobei X ein Halogenatom bedeutet mit einem wobei R¹ eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxy

gruppe bedeutet, mit einem Bleitetraacylat umsetzt und wenn R' eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet, anschließend die Umwandlung dieser Gruppe in eine Hydroxygruppe bewirkt. Die Schutzgruppe R' kann z. B. ein Nitrat, eine Trimethylsilyloxy- oder Trichloräthoxycarbonyloxygrupne sein. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Lewissäure durchgeführt. Das Schützen der 3«-Hydroxygruppe der Verbindung der Formel III ist jedoch vor der Acyloxylierungsreaktion nicht notwendig.

Das verwendete Bleitetraacylat kann z. B. Bleitetraacetat sein Die Lewissäure kann z. B. Bortrifluorid sein, das bequemerweise in Form des Ätherats verwendet wird. Es wurde gefunden, daß z. B. die Anwesenheit von Bortrifluorid die Reaktionsgeschwindigkeit verbessert und niedrige Reaktionstemperatiiren ermöglicht, so daß in vielen Fällen die Reaktion zufriedenstellend bei Raumtemperatur, d. h. in Abwesenheit von angewandter Wärme, verläuft.

Die durch dieses Verfahren erzielte Ausbeute ist oft besser als jene, die bei einer erhöhten Temperatur in Abwesenheit von Bortrifluorid erzielt wird und die Tatsache, daß die Reaktionsgeschwindigkeit schneller ist und man somit öfter niedrigere Temperaturen anwenden kann, bedeutet, daß dieses Verfahren wirtschaftliche Vorteile im großen Maßstab aufweist. Die Möglichkeit, bei niedrigeren Temperaturen arbeiten zu können, bedeutet auch, daß die Wahrscheinlichkeit, daß unerwünschte Nebenreaktionen auftreten, geringer ist.

Die Acyloxylierung von Verbindungen der Formel III kann in einem Lösungsmitielmedium durchgeführt werden, das eine Mischung eines Kohlenwasserstofflösungsmittels und eines Alkohols darstellt. Geeignete Kohlenwasserstofflösungsmittel sind z. B. Benzol oder Toluol, und der Alkohol kann z. B. Methanol sein. Vorteilhafterweise umfaßt das Lösungsmittel eine Mischung von Benzol und Methanol im Verhältnis von 19:1.

Die Acyloxylierung ist besonders geeignet für die Acetoxylierung unter Verwendung von Bleitetraacetat, jedoch können natürlich andere Bleiacylate. z. B. Bleitetrapropionat, verwendet werden, bei der Bildung der entsprechenden 21-Propionyloxyverbindung.

Die .'WTrimethylsilyloxyverbindungen der Formel III (R¹ stellt eine Trimethylsilyloxygruppe dar) können z. B. hergestellt werden durch Reaktion der Ausgangs-3d-hydroxy-verbindung der Formel III (wobei R' eine Hydroxygruppe bedeutet), mit einem Trimethylsilyihalogenid, z. B. Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan in Anwesenheit einer tertiären Base, z. B. Pyridin, und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. eines halogenieren Kohlenwasserstoffs, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann bequemerweise bei Raumtemperatur oder gewünschtenfalls bei niedrigeren Temperaturen, z. B. OC", durchgeführl werden. Die Trimethylsilyloxyschutzgruppe wird im allgemeinen während der Acyloxylierung automatisch entfernt.

Die Bri-Trichloräthoxycarbonyloxyverbindimg der Formel III kann hergestellt werden durch Umsetzen derAusgangs-3ii-hydroxyverbindung mit einem Alkylchlorameisensäureesler, z. B. Chlorameisensüuretrichloräthylesler, vorzugsweise in Anwesenheil eines säurebindenden Mittels, z. B. einem tertiären Amin, wie Pyridin, geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Trichloräthoxycarbonylschutzgruppe kann anschließend durch Reduktion, z. B. unter Verwendung eines Metall/Säure-Systems, wie Zink und Essigsäure, entfernt werden.

Das 3u-Nitrat der Formel III kann hergestellt werden durch Umsetzen der Ausgangs-3a-hydroxyverbindung mit rauchender Salpetersäure und Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. Chloroform. Die Nitratschutzgruppe kann anschließend durch Reduktion, z. B.

ίο unter Verwendung eines Metall/Säure-Systems, wie Zink und Essigsäure, oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von z. B. Palladium auf Aktivkohle als Katalysator, entfernt werden.

Eine andere Verfahrensweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen 21-Acyloxyverbindungen der Formel II besteht darin, daß man ein 21-Acyloxy-5u-pregnan-3,11,20-trion der Formel

COCH₁OR

(VI)

wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

reduziert. Die Reduktion kann z. B. unter Verwendung einer enzymatischen Methode, wie beispielsweise durch Reduktion mit Brewershefe (Saccharomyces cerevisiae) durchgeführt werden. Dieses Verfahren ist geeignet zur Herstellung von 21-AlkanoyIoxyverbindungen, wie der 21-Acetoxyverbindung.
Die Verbindungen der Forme! II können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel V

COCH₂X

HO

(V)

■ wobei X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Salz der Carbonsäure der Formel RCO₂H (wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt), umgesetzt wird.

Man verwendet vorteilhaft die entsprechenden 21-Chlor-, 21-Brom- oder 21-Jodverbindungen. Es ist bevorzugt, über das 21-Bromzwischenprodukt vorzugehen, das aus 5a-Pregnan-3«-ol-l 1,20-dion hergestellt werden kann. Die Bromierung wird z. B. unter Verwendung von molekularem Brom in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, vorteilhafterweise bei einer Temperatur von —10 bis +30'C durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Katalysators, wie Acetylchlorid oder Bromwasserstoff, in Essigsäure durchgeführt. Die 21-Halogenverbindung kann dann in die 21-Acyloxyverbindung durch Reaktion mit dem Salz der entsprechenden Carbonsäure, wie dem Alkalimetallsalz, z. B. dem Kaliumsalz oder einem tertiären Aminsalz, geeigneterweise N-Methylmorpholin oder N-Äthylpiperidin, oder einem Trialkylammoniumsalz, z. B. dem Triäthylammoniumsalz, überführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B.

Aceton oder Methanol, vorteilhafterweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

Eine alternative Verfahrensweise, die besonders geeignet ist zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in denen R eine andere Gruppe als die Acetylgruppe bedeutet, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel IV

COCH₁OH

(IV)

R²

wobei R² eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, acyliert und die Schutzgruppe R₂ in der 3«-Hydroxygruppe des gebildeten 21-Acyloxyderivates der Verbindung der Formel IV abspaltet. Die Verbindung der Formel IV wird bequemerweise durch Deacylierung eines 21-Acyloxyderivats der Verbindung der Formel IV, z. B. einem 21-Acetoxyderivat davon, hergestellt und schafft ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel II, in der z. B. R Acetyl bedeutet, in eine andere Verbindung der Formel II, in der R eine andere Acylgruppe bedeutet. Die 21-Acetylverbindung der Formel II kann somit z. B. in eine andere 21-Acylverbindung der Formel II übergeführt werden, indem man zunächst die 3«-Hydroxygruppe mit einem schützenden Substituenten schützt, der unter sauren, reduzierenden oder anderen Bedingungen entfernt werden kann, der jedoch unter alkalischen Bedingungen stabil ist, wie z. B. ein 3n-Äthersubstituent, z. B. ein Tetrahydropyranyl- oder Triphenylmethylsubstituent oder vorzugsweise ein 3«-Nitratester, man die 3a-geschützte Verbindung unter basischen Bedingungen hydrolysiert, um die entsprechende 21-Hydroxyverbindung zu erhalten, vorzugsweise in Anwesenheit von Kalium oder Na-Iriumhydrogencarbonat, geeigneterweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. Methanol, Äthanol oder Tetrahydrofuran, man das entstehende Produkt wieder verestert und den 3a-Schutzsubstituenten entfernt.

Die Wiederveresterung wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung des Anhydrids oder ChIorids der gewünschten Säure, vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins (z. B. Pyridin, Collidin oder Dimethylanilin), das auch als Lösungsmittel Tür die Reaktion dienen kann.

Die Schutzgruppe in der 3-Stellung kann in üblicher Weise entfernt werden, wobei die Bedingungen so gewählt werden, daß sie den Rest des Moleküls nicht beeinflussen. So kann z. B., wenn die 3«-Hydroxygruppe der Verbindung der Formel II durch die Bildung eines Nitralesters geschützt ist. die Nitratgruppe durch saure Hydrolyse der Verbindung, z. B. unter Verwendung wäßriger Mineralsäure oder durch Reduktion unter Verwendung von beispielsweise Zink und Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von z. B. Palladium auf Aktivkohle als Katalysator, entfernt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich hervorragend zur Steigerung der Löslichkeit von 3ii-Hydroxy-5«-pregnan-l 1,20-dion (im folgenden al: »Steroid I« bezeichnet) in wäßrigen, ein nicht-ionische; oberflächenaktives Mittel enthaltenden Lösungen so daß sich daraus hervorragende Anästhetika er geben. Das Steroid I besitzt zwar bemerkenswert! Eigenschaften als Anästhetikum; es ist jedoch ir Wasser nur schwach löslich und wurde daher, trotzden in der Literatur seine anästhetischen Eigenschafter bereits erwähnt wurden, als Anästhetikum, insbeson dere für die intravenöse Verabreichung bisher nich: in Betracht gezogen. Erst mit Hilfe der erfindungs gemäßen Verbindungen ist es möglich geworden Lösungen des Steroids I in Gegenwart eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels herzustellen, die bei der Injektion ausgezeichnete anästhetische Eigenschaften zeigen.

Somit rufen diese wäßrigen Lösungen des Steroids I eine Betäubung (Anästhesie) hervor und besitzen kurze Induktionsdauer, wobei die anästhetische Wirkung in geeigneten Dosen tatsächlich augenblicklich ist: so daß diese Lösungen somit ausgezeichnete Anästhetika sind zur Einleitung von Anästhesie, die aufrechterhalten werden soll, z. B. durch ein Inhalierungsanästhetikum. wie Äther, Halothan. Lachgas. Trichloräthylen usw. Die Lösungen sind jedoch in der Lage, die Anästhesie und die Analgesie in einem ausreichenden Maße aufrechtzuerhalten, um verschiedene chirurgische Operationen durchzuführen ohne Hilfe eines Inhalierungsanästhetikums, wobei der erforderliche Grad der Anästhesie, wenn nötig, durch wiederholte Verabreichung (oder sogar kontinuierliche Verabreichung) aufrechterhalten wird. Die Wiederherstellung aus der Anästhesie (wenn sie nur durch die erfindungsgemäßen Lösungen induziert wird) ist ausgezeichnet, und der Patient fühlt sich wohl im Unterschied zu den unerfreulichen Nacheffekten, die im allgemeinen mit üblichen Anästhetika verbunden sind. Weiterhin führen diese anästhetischen Lösungen im allgemeinen zu keinem der unerwünschten Nebeneffekte, die bislang mit Steroidanästhetika verbunden sind.

Die erfindungsgemäßen Steroide der Formel Il besitzen zwar selbst auch eine anästhetische Wirksamkeit, obwohl diese im allgemeinen niedriger ist als die des Steroids I. Lösungen, die das Steroid I zusammen mit einem Steroid der Formel II enthalten, können somit mit einer wesentlich größeren anästhetischen Wirksamkeit hergestellt werden als eine Lösung des Steroids I allein auf Grund der gesteigerten Menge des Steroids I, das gelöst werden kann und auf Grund der anästhetischen Wirkung des Steroids der Formel II per se.

Aus der DT-AS 12 49 271 sind zwar den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell nahekommende Verbindungen bekannt, welche jedoch ganz andere Eigenschaften besitzen als die erfindungsgemäßen Verbindungen. Ferner war es aus der DT-AS 11 86 172 und der DT-AS 12 62 509 bekannt, eine in Wasser schwer lösliche, antiinflammatorisch wirkende Steroidverbindung durch eine wasserlösliche Steroidverbindung in Lösung zu bringen und dadurch sogar einen verstärkten pharmazeutischen Effekt zu erhalten; es war jedoch nicht naheliegend, mittels der wasserunlöslichen erfindungsgemäßen Verbindungen die Löslichkeit des ebenfalls wasserunlöslichen 3u-Hydroxy-5«-pregnan-l 1,20-dions in Gegenwart eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels so zu steigern, daß eine vorteilhafte anästhetische Wirkuni» erzielt

wird, wobei die so zusammengesetzten Anästhetika üblichen Anästhetika in ihrer Wirkung weitaus überlegen sind. Bei den in den genannten DT-ASen beschriebenen Steroidverbindungen handelt es sich um Salze saurer Ester bzw. um quartäre Salze basischer Ester, während bei der vorliegenden Erfindung nicht die Estersalze, sondern die Ester diese Eigenschaft zeigen.

Es handelt sich um ei" ganz neues Phänomen, was bei den Steroiden bisher noch nie beobachtet wurde, nämlich daß ein wasserunlösliches Steroid die Löslichkeit eines anderen wasserunlöslichen Steroids steigert, so daß dessen anästhetische Eigenschaften wirksam ausgenützt werden können; es ist vollkommen neu und überraschend, daß durch die erfindungsgemäßen Verbindungen eine solche Wirkung erzielt wird.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern; die Temperaturen sind in Grad C angegeben.

Beispiel 1
21 -Acetox y-3u-h ydroxy-Su-pregnan-11,20-dion

Man gab 37,9 ml Bortrifluoridätherat zu einer gerührten Lösung von 3u-Hydroxy-5«-pregnan-11.20-dion (6,64 g, 2OmMoI) und Bleitetraacetat (10,1 g, 22 mMol) in trockenem Benzol (280 ml) und 15,1 ml Methanol bei Raumtemperatur. Nach 2 Stunden wurde die Mischung in 2 1 Wasser gegossen und mit 1 1 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakie wurden nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, so daß man eine weiße kristalline Masse erhielt. Die vierfache Umkristallisation aus Aceton/Petroläther (Sp. 40-60 ) ergab 21 -Acetoxy-Sa-hydroxy-Sa-pregnan-11,20-dion in Form von feinen Nadeln (4,22 g, 54%), Schmp. 172-173·; [«]_c +104'(e= 1.0. CHCl,).

40 C₂₃H₃₄O₅:

Berechnet
gefunden .

C 70,8. H 8.8%;
C 70,8, H 8,9%.

Beispiel 2

45

2!-Acetoxy-3(z-hydroxy-5<i-pregnan-l 1,20-dion
über das Trimethylsilylderivat

Trimethylchlorsilan (0.3 ml, l,5Äquiv.) und Pyridin (0.485 ml, 2Äquiv.) wurden zu einer Lösung von 3a-Hydroxy-5a-pregnan-11.20-dion (1,0 g) in 16.6 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Nach 16 Stunden bei 0" gab man weiteres Trimethylchlorsilan (0.33 ml, 1 Äquiv.) hinzu, und nach weiteren I¹ -j Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man gab Äther zu dem Rückstand und filtrierte den weißen Feststoff ab. Der Äther wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit etwas Petroläther (Sp. 40—60 ) verrieben, so daß man 3a - Trimethylsiloxy - 5a - pregnan -11 ^O - dion (0.2 g). Schmp. 95—96 , erhielt. Diese Verbindung wurde auch hergestellt unter Verwendung von Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan in Tetrahydrofuran.

Die 21-Acetoxylierung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei eine Umkristallisa tion aus Aceton/Petroläther (Sp. 40—60 ) das 21 -Acetat ergab. Schmp. 170—173 .

Beispiel 3

2 l-Acetoxy-Sfi-hydroxy-Su-pregnan-11,20-dion über das Trichloräthoxycarbonylderivat

Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester (1,1 ml) wurde zu einer gekühlten, gerührten Lösung von 3a-Hydroxy-5a-pregnan-l 1,20-dion in 0,74 ml Pyridin und 5,6 ml Dioxan gegeben. Nach 10 Minuten wurden 14,5 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die Lösung wurde 30 Minuten auf 100° erhitzt. Das entstehende öl kristallisierte beim Kühlen aus, und man erhielt 3«-(2,2,2-Trichlorälhoxycarbonyloxy)-5(t-pregnan-11,20-dion (1,45 g) Schmp. 130—131°, [«]_e +56 (c = 1,0, CHCl₃).

C23H33Cl3O5:	. C	55,6,	H	6,6,	Cl	20,7%;
Berechnet ..	. C	56,0,	H	6,5,	Cl	21.1%.
gefunden ...

Die 21-Acetoxylierung dieser Verbindung (0,5 g) unter Verwendung des Verfahrens, wie es im Beispiel 1 beschrieben wurde, ergab einen sirupartigen Rückstand, der bei Zugabe von Äther und Petroläther auskristallisierte. Die Umkristallisation aus Äther/ Petroläther (Sp. 40—60°) ergab 21-Acetoxy-3a - (2,2,2 - trichloräthoxycarbonyloxy)5a - pregnan-11,20-dion (0.325 g), Schmp. 143-146° (Zers.), [«]„ +75,2'(c = 1,0.CHCl,).

C₂₅H^Cl₃O₇:

Berechnet ... C 54,3. H 6,4, Cl 19,2%; gefunden .... C 55,1, H 6,0, Cl 18,6%.

Die Entfernung der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe wurde durch Rühren einer Lösung des Steroids (0,10 g) in Äthanol (2 ml) und 2,5 ml Eisessig während 5 Stunden unter Zugabe von Zinkstaub (0,3 g) im Verlaufe dieser Penode bewirkt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen, und das vereinigte Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Die Zugabe von Wasser zur verbleibenden Lösung ergab 21 - Acetoxy - 3a - hydroxy -5a- pregnan -11,20 - dion (0,036 g), Schmp. 168- 172°.

Beispiel 4 21-Acetoxy-Sa-pregnan-Sa-ol-l 1,20-dion

Getrocknete Hefe (Saccharomyces cerevisiae 50 g) wurde bei Raumtemperatur mit Leitungswasser (2 1), das 200 g Sucrose und 4 g Diammoniumhydrogenphosphat enthielt, verrührt. Nach 2 Stunden gab man 1 g 21 - Acetoxy - 5a - pregnan - 3,11,20 - trion (Mancara et al., J. Amcr. Chem. Soc, 1955, 77, 5669) in 100 ml Äthanol hinzu. Die Fermentation wurde weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und die Hefe wurde durch Filtration entfernt, teilweise mit der Pumpe getrocknet und mit heißem Chloroform (4 χ 250 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit dem Filtrat geschüttelt, mit Wasser gewaschen, über (Na₂SO₄) getrocknet und zu einem braunen Harz eingedampft (634 mg). Dieses Harz wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen, die zwei reine Substanzen ergab. Von diesen war die weniger polare das Ausgangsmaterial 21-Acetoxy-5a-pregnan-3,ll,20-trion (68 mg), das aus Aceton/ Hexan in Form von farblosen Nadeln umkristallisiert wurde. Schmp. 169 — 172% [a]₀ +127,5 (r = 0,87 CHCI3). Die Gaschromatographie zeigte, daß diese Substanz mit dem Ausgangsmaterial identisch war.

509 518/355

C 61,3, H 7,6, Br 19,45%; C 61,0, H 7.9, Br 19,7%.

Die polare Substanz (70 mg) wurde aus Aceton/ Hexan umkristallisiert, so daß man 21-Acetoxy-5«-pregnan-3u-ol-l 1,20-dion (57 mg) in Form von farblosen Nadeln erhielt. Schmp. 179—182", [.J₀ + 107°, (c= 1,09, CHCl₃). Die Gaschromatographie zeigte die Identität dieses Materials.

Beispiel 5

21-Acetoxy-5<i-pregnan-3a-oI-ll,20-dion (a) 2l-Brom-5a-pregnan-3«-ol-l 1,20-dion

5<i-Pregnan-3a-ol-ll,20-dion (1 g, 3 mMol) in gerührten Methanol (7 ml) wurde bei 30° mil Acetylchlorid (1 Tropfen) behandelt. Nach 2 Minuten wurden 0,19 ml (3,52 mMol) Brom in 4,5 ml Methanol tropfenweise hinzugegeben, wobei man die Lösung zwischen der Zugabe jeden Tropfens sich entfärben ließ. Die entstehende klare Lösung wurde in 100 ml Chloroform gegossen, mit Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen, über (Na₂SO₄) getrocknet und zu einem weißen Schaum (1,40 g) eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab 21-Brom-5«-pregnan-3«-ol-i 1,20-dion (715 mg), das aus Chloroform/ Äther in Form von Aggregaten von farblosen Nadeln auskristallisierte. Schmp. 160-163, [«]₀ +109 (c = 0,82, CHCl₃).

C₂₁H₂₁BrO₃:
Berechnet .
gefunden . .

Eine zweite, unstabile Substanz (415 mg), das aus dieser Reaktionsmischung isoliert werden konnte, wurde spektroskopisch untersucht und als 17«-Brom-5a-pregnan-3u-ol-l 1,20-dion identifiziert.

(b) 21-Acetoxy-5(2-pregnan-3ii-ol-l 1,20-dion

5(i-Pregnan-3n-ol-l 1,20-dion (1 g, 3 mMol) wurde in der oben beschriebenen Weise bromiert. Das Gesamtprodukt der Reaktion (1,38 g) wurde unter Rühren mit trockenem Aceton (25 ml) und wasserfreiem Kaliumacetat (2 g) am Rückfluß gehalten. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Chloroform (100 ml) eingegossen, mit Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen, mit (Na₂SO₄.) getrocknet und zu einem weißen Schaum (1,19 g) eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab 21-Acetoxy-5ri-pregnan-3«-ol-l 1,20-dion (634 mg) in Form eines weißen Schaumes, de^r bei Umkristallisation mit Aceton/Äther farblose Nadeln ergab, Schmp. 177—180. [a]„ +102.5". (c = 0.95, CHCl₃). Die Gaschromatographie zeigte die Identität dieses Materials.

Beispiel 6 21 -Acetoxy-5«-pregnan-3«-ol-11,20-dion

5«-Pregnan-3«-ol-l 1,20-dion (5 g. 15,OmMoI) in 35 ml bei 0 gerührtem Methanol wurde mit 5 Tropfen einer 50%igen Gew./Vol.-Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Nach einigen Minuten gab man portionsweise im Verlaufe von 10 Minuten Brom (0,95 ml, 2,815 g, 17,6 mMol) in 22,5 ml Methanol hinzu. Man rührte die Lösung, bis die Farbe verschwand und goß sie dann in Wasser. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum 5 Stunden lang bei 40 getrocknet. Die endgültige Trocknung wurde über Nacht über Phosphorpentoxyd in einem Exsikkalor durchgeführt.

Ausbeute: praktisch quantitativ.

Das rohe Brom-Zwischenprodukt wurde in Aceton

(100 ml, getrocknet über Kaliumcarbonat) gelöst und in Anwesenheit von Kaliumacetat (10 g) 4 Stunden am Rückfluß gehalten.

Die Reaktionsmischung wurde in 1 1 Wasser gegossen; mit Äther (300 ml und 250 ml) extrahiert.

Der Äther wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der verbleibende Schaum wurde aus Aceton/

Petroläther umkristallisiert und ergab 21-Acetoxy-5«-pregnan-3a-ol-l 1,20-dion in Form von weißen Nadeln. Ausbeute: 63%; Schmp. 173—175", [«]» + 109 Ac = 1,0, CHCl₃).

Beispiel 7 21-Propionyloxy-5«-pregnan-3(i-ol-l 1,20-dion

5ii-Pregnan-3«-ol-l 1,20-dion (2 g, 6 mMol) in 14 ml Methanol wurde bei 30 mit 2 Tropfen Acetylchlorid behandelt. Die Lösung wurde 2 Minuten gerührt und wurde dann tropfenweise mit 0,38 ml (7 mMol) Brom in 9 ml Methanol in der oben beschriebenen Weise behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in gerührtes Wasser (250 ml) gegossen. Das Produkt wurde isoliert, gewaschen und an der Wasserstrahlpumpe getrocknet und über Phosphorpentoxyd im

Vakuum nachgetrocknet, so daß man ein weißes Pulver (2,49 g) erhielt. Dieses Pulver wurde mit Propionsäure (11,1ml, 0,15MoI) und 7,25 ml Triäthylamin (0,1 Mol) in trockenem Aceton (60 ml) am Rückfluß gehalten. Nach 5 Stunden wurde die Lösung in 300 ml Chloroform gegossen, mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat (2 χ 200 ml) und Wasser (2 χ 200 ml) gewaschen, über (Na₂SO₄) getrocknet und zu einem weißen Schaum (2,59 g) eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographic ergab ein

Material, das nach Umkristallisalion aus Chloroform/ Äther/Hexan 21 - Propionyloxy-Su-pregnan-3n-ol-11,20-dion (589 mg) in Form von farblosen irregulären Prismen ergab. Schmp. 159—170", [<J₀ +99, U- = 0,92. CHCl₃).

C₂₄H₃₆I₅V₄H₂O:

Berechnet ... C 70,45, H 9.0%; gefunden C 70,5. H 8.9%.

Beispiels

21-lsobutyryloxy-5.i-pregnan-3«-ol-l 1,20-dion

5.i-Pregnan-3«-ol-l 1,20-dion (2 g, 6 mMol) in 14 ml Methanol wurde bei 30 mit Acetylchlorid (2 Tropfen)

behandelt. Die Lösung wurde 2 Minuten gerührt, bevor man sie tropfenweise mit 0,38 ml (7 mMol) Brom in 9 ml Methanol in der oben beschriebenen Weise behandelte. Nach vollständiger Reaktion wurde die Lösung in 250 ml gerührten Wassers gegossen.

Das Produkt wurde abgetrennt, gewaschen und an der Pumpe getrocknet. Das endgültige Trocknen über Phosphorpentoxyd im Vakuum ergab ein weißes Pulver (2,5 g). Dieses Pulver wurde mit 14,1 ml (0,15 Mol) Isobuttersäure und 7,25 ml (0.10 Mol) Tri-

äthylamin in trockenem Aceton (60 m¹) am Rückfluß gekocht. Nach 4 Stunden wurde die Lösung in 300 ml Chloroform gegossen, mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat (2 χ 200 ml) mit Wasser (2 χ 200 ml) gewä-

837

IO

sehen, über (Na₂SO₄) getrocknet und zu einem weißen Schaum (2,54 g) eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromalographie ergab 21-Isobutyryloxy-5(i-pregnan-3a-ol-l 1,20-dion(1,45g)in Formeines weißen Schaumes. [«] „ + 93,5°, (c = 0,66, CHCl₃).

C₂₅H₃₈O₅ V₂H₂O:

Berechnet ... C 70,25, H 9,2%;
gefunden .... C 70,4, H 8,8%.

Beispiel 9
21-Benzoyloxy-5tt-pregnan-3«-ol-11,20-dion

5(t-Pregnan-3a-ol-l 1,20-dion (2 g, 6 mMol) in 14 ml Methanol wurde mit 2 Tropfen Acetylchlorid und ,₅ 0,38 ml (7 mMol) Brom in der oben beschriebenen Weise behandelt. Die Isolierung des rohen Bromierungsproduktes in der üblichen Weise ergab ein weißes Pulver (2,498 g). Dieses Pulver wurde mit Benzoesäure (18,3 g, 0,15 Mol) und 7,25 ml (0,1 Mol) Triäthylamin in 100 ml trockenem Aceton am Rückfluß gehalten. Nach 5 Stunden wurde die Lösung in Chloroform (500 ml) eingegossen und mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (2 χ 200 ml) mit 3 χ 200 ml Wasser gewaschen, über (Na₂SO₄) getrocknet und zu _2J einem weißen Schaum eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab 21-Benzoyloxy-5(i-pregnan-3a-ol-l 1,20-dion (1,27 g) in Form eines weißen Schaumes, [«]₀ + 104" (c = 0,65,CHCl₃).

C₂₈H₃₁₁O₅ V₂H₂O:

Berechnet ... C 72,85, H 8,05%;
gefunden .... C 72,6, H 7,7%.

Beispiel 10

21 -Isobutyryloxy-5«-pregnan-3«-ol-11,20-dion-3-nitrat

35

i) Rauchende Salpetersäure (1,3 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Essigsäureanhydrid (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf —5" abgekühlt, und man gab 500 mg (1,28 mMol) 21-Acetoxy-5«-pregnan-3u-ol-l 1,20-dion in 2,5 ml Chloroform hinzu. Die entstehende Lösung wurde 1 Stunde bei —5 gerührt, bevor man sie in verdünnte wäßrige Natriumhydroxydlösung (100 ml) goß. mit Chloroform (2 χ 75 ml) extrahierte, und der Extrakt wurde dann mit wäßriger Natriumbicarbonallösung (50 ml) mit Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen, über (Na₂SO₄) getrocknet und zu einem Bad eingedampft (527 mg). Die Umkristallisation aus Äther/Aceton ergab 21-Acetoxy-5f»-preanan-3«i-ol-l l,20-dion-3-nitrat (386 mg) in Form von farblosen Nadeln, Schmp. 147 149", [u]_c +103 (c· = 1.06.CHCl₃).

C₂₃H₃₃NO₇:

Berechnet ... C 63,45. H 7.65, N 3,2%;
gefunden .... C 63,6, H 7,5, N 3,1%.

ii) 5n-Pregna-3«,21-diol-l l,20-dion-3-nitrat

(a) 21 - Acetoxy - 5a - pregnan - 3a - öl -11,20 - dion-3-nitrat (837 mg, 2 mMol) in 42 mgÄthanol und 42 ml Tetrahydrofuran wurden mit 10%iger wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung(4 ml) und 2 n-wäßrigem Natriumhydroxyd (2 ml) gerührt. Nach 3 Stunden gab man 1 ml Eisessig hinzu, goß die Lösung in 400 ml Wasser und extrahierte mit Chloroform (3 χ 120 ml). Die Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen, über (MgSO₄) getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab ein reines Material, das nach der Umkristallisation aus Äther/Aceton 5u-Pregna-3u,2l-diol-1 l,20-dion-3-nitrat (219 mg) in Form von farblosen irregulären Prismen ergab. Schmp. 172 bis 176", [«]„ +91° (c = 0,97, CHCl₃).

C₂₁H₃₁NO₆:

Berechnet ... C 64,1, H 7,95, N 3,55%; gefunden .... C 63,9, H 7,8, N 3,5%.

(b) 21 -Acetoxy-5«-pregnan- 3u-ol-11,20-dion (5 g, 13,3 mMol) in 25 ml Chloroform wurde zu einei gerührten Lösung von rauchender Salpetersäure (13 ml) in Essigsäureanhydrid (50 ml) bei -5 gegeben Die Reaktionsmischung wurde I Stunde bei —5 gerührt, in gerührtes wäßriges Natriumhydroxyd (1 1 eingegossen und mit Chloroform (2 χ 200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) mit Wasser (2 χ 100 ml gewaschen, über (Na₂SO₄) getrocknet und zu einen" weißen Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde ir Methanol (500 ml) gelöst, die Lösung wurde mil Stickstoff gespült, mit 10%igem wäßrigem Kalium· hydrogencarbonat (17,5 ml) 4 Stunden gerührt. Mar gab 3 ml Eisessig hinzu und dampfte die Lösung zi einem kleinen Volumen ein, goß sie in Wasser (1 1 und extrahierte mit Chloroform (2 χ 200 ml). Dei Extrakt wurde mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen über (Na₂SO₄) getrocknet und zu einem weißer Schaum eingedampft. Die Umkristallisation aus Ace· ton/Äther ergab 5«-Pregna-3a,21-diol-l l,20-dion-3-ni trat (4.31 g) in Form von farblosen irregulären Pris men. Schmp. 174—181".

iii) 21-IsobutyryIoxy-5«-pregnan-3a-ol-l l,20-dion-3-nitrat

5«- Pregna-3a,21 -diol-1 l,20-dion-3-nitrat (2,0 g 5.08 mMol) in 20 ml trockenem Pyridin wurde mi 2 ml Isobutyrylchlorid behandelt. Die rose Lösuni ließ man 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen bevor man sie in gerührtes Wasser goß und mit ver dünnter Chlorwasserstoffsäure ansäuerte. Das Pro dukt wurde isoliert, gut mit Wasser gewaschen um an der Pumpe getrocknet. Die Kristallisation au Aceton/Hexan ergab 21-Isobutyryloxy-5« pregnan 3«-ol-l l,20-dion-3-nitrat (1,01 g) in Form von färb losen Nadeln. Schmp. 167-169, [u]₀ +97.5 U- = 1.48, CHCl₃).

C₂₅H₃₇NO₇:

Berechnet
gefunden .

C 64,8, H 8,05, N 3.0%; C 64,5, H 7,8, N 3,2%.

⁵⁵

60 iv) 21-Isobutyryloxy-5a-pregnan-3«-ol-l 1,20-dion

21 -Isobutyryloxy-Sa-pregnan^a-ol- 11,20-dion 3-nitrat (1.35 g, 2,91 mMol) in 35 ml Eisessig wurd 1 Stunde bei Raumtemperatur mit Zinkpulver (4 g verrührt. Das Zink wurde abgetrennt, mit heißer Chloroform (200 ml) gewaschen, und die vereinigte: Waschwasser und Filtrate wurden mit Wasse (4 χ 100 ml) gewaschen, über (Na₂SO₄) getrockne und zu einem weißen Schaum eingedampft. Di präparative Dünnschichtchromatographie erga 21 -Isobutyryloxy-Sn-pregnan-Sa-ol-11,20-dion ii Form eines weißen Schaumes, [α] „ + 97,5 (r = 1,0! CHCI₃). Die analytische Dünnschichtchromatogrc phie und Gaschromatographie zeigte an, daß diese

Material identisch war mit einer Probe, die gemäß hitzen und Rühren fort, bis sich die Steroide voll-

dem Verfahren, wie es im
wurde, hergestellt wurde.

C₂₁H₂₈O₂:

Berechnet
gefunden .

Beispiel 12 beschrieben

C 80,8,
C 80,5,

H 9,0%;
H 8,9%.

Beispiel 11
5<i-Pregna-3(/,21-diol-l 1,20-dion-21-hemisuccinat

5u-Pregna-3a,21-diol-l l,20-dion-3-nilrat-21-hemisuccinat (1,03 g, 2,09 mMol) und 3 g Zinkpulver wurden mit 25 ml Essigsäure 90 Minuten verrührt. Das Zink wurde abgetrennt, mit Chloroform (100 ml), 2 η-wäßriger Chlorwasserstoffsäure (200 ml) und Chloroform (100 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden ausgeglichen und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (3 χ 100 ml), über (Na₂SO₄) getrocknet und zu einem weißen Schaum eingedampft. Umkristallisation aus Benzol/Hexan/ Chloroform ergab 5a-Pregna-3ri,21-diol-ll,20-dion-21-hemisuccinat (800 mg) in Form von farblosen Nadeln. Schmp. 166—168, [α] „ + 90,5 , (c· = 1,32 in CHCl₃).

"Berechnet ... C 66.95, H 8.1%;
gefunden .... C 66,9. H 8,0%.

Das Ausgangsmaterial für diese Herstellung wurde aus 5u-Pregna-3«,2i-diol-l l,20-dion-3-nitrat (vgl. Beispiel lOii) wie folgt beschrieben, erhalten:

5«-Pregna-3(i,21-diol-ll,20-dion-3-nitrat (2 g. 5.08 mMol)und Bernsteinsäureanhydrid (2 g, 20mMol) in 20 ml trockenem Pyridin ließ man bei Raumtemperatur 18 Stunden stehen. Die Lösung wurde in 300 ml gerührtes Wasser eingegossen, welches dann angesäuert wurde. Nach 2 Stunden wurde der Niederschlag gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Benzol/ Hexan ergab 5u-Pregna-3<z,21-diol-l l,20-dion-3-nitrat-21-hemisuccinat(l,51 g)in Form von farblosen Mikronadeln. Schmp. 160—!63", [a]_D +89,5. (c = 1,14. CHCl₃).

C„H„NO„:

45

Berechnet .
gefunden .

C 60,8. H 7,15, N 2,85%:
C 60,8, H 7,3. N 2,6%.

Beispiel 12

0,035 g des Steroids I. das wie im Beispiel 20 in der Teilchengröße reduziert wurde, wurde mit 0,035 g des Steroids II (R = CH₃CO—), das ebenfalls wie das Steroid I in der Teilchengröße verkleinert wurde, vermischt. Die Steroide wurden zu 10 ml einer 20%igen Gew./Vol.-Lösung eines Lösungsvermittlers, bekannt unter dem Handelsnamen Cremophor EL. die 0,025 g Natriumchlorid enthielt, gegeben, und die Mischung wurde mindestens 24 Stunden mechanisch gerührt. Jede Spur von unlöslichem Rückstand wurde unter Verwendung des gesinterten Glasfilters abfiltriert.

Beispiel 13

13.5 g gemahlenes Steroid I und 4.5 g Steroid 11 (R = CH₃CO—) wurden durch mechanisches R uhren mit 300,0 g eines Lösungsvermittlers, bekannt unter dem Handelsnamen Cremophor EL, bei 70 in einer Stickstoffatmosphäre vermischt. Man setzte das Erständig gelöst hatten. Die Mischung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser, das 3,75 g Natriumchlorid enthielt, verdünnt, so daß man ein Endvolumen von 1500 ml erhielt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Lösung homogen war.

Beispiel 14

0,045 g des Steroids I und 0,015 g des Steroids II (R = CH₃CO-) wurden in 2ml Aceton bei 20 gelöst. Die entstehende Lösung wurde zu 1 g eines Lösungsvermittlers, bekannt unter dem Handelsnamen Cremophor EL, bei 20" gegeben, und es wurde gerührt, bis die Lösung homogen war. Man entfernte das Aceton mit einem heftigen Stickstoffstrom. Die Lösung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser verdünnt, das 0,0125 g Natriumchlorid enthielt, bis man ein Fndvolumen von 5 ml erhielt. Ähnliche Lösungen wurden hergestellt unter Verwendung von Chloioform oder Methylenchlorid an Stelle von Aceton.

Beispiel 15

0.09 g gemahlenes Steroid I wurde mit 0,03 g gemahlenes Steroid Il (R = CH₃CO—) vermischt, und man gab diese Mischung zu 2,0 g eines Lösungsvermitllers, bekannt unter dem Handelsnamen Tween 80. Wie im Beispiel 14 wurde die Mischung bei 70^r in einem Stickstoffstrom mechanisch gerührt, bis sich die Steroide gelöst hatten. Die Mischung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, auf ein Endvolumen von 10 ml verdünnt.

Beispiel 16

0,045 g Steroid I und 0,015 g Steroid II (R = (CHj)₂CHCO —) wurden wie im Beispiel 14 beschrieben formuliert. Ähnliche Lösungen wurden erhalten unter Verwendung des Steroids II, wobei R = QH₅CO-HO₂CCH₂CH₂CO-OdCrC₂H₅-CO-bedeutete.

Beispiel 17

0,045 g Steroid I und 0,015 g Steroid II (R = CH₃CO) wurden in 2 ml Aceton bei 20" gelöst. Die entstehende Lösung wurde zu 1 g eines Lösungsvermittlers, bekannt unter dem Handelsnamen Tween 40, bei 20 gegeben und bis zur Homogenität gerührt. Das Aceton wurde durch einen heftigen Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, verdünnt, so daß man ein Endvolumen von 10 ml erhielt.

Beispiel 18

0.036 g gemahlenes Steroid I wurden mit 0,012 g gemahlenem Steroid II (R = CH₃CO) vermischt. Diese Mischung gab man zu 0,8 g eines Lösungsvermittlers, bekannt unter dem Handelsnamen Tween 60. Die Mischung wurde mechanisch in einem Stickstoffstrom bei 70⁰C gerührt, bis sich die Steroide gelöst haben. Die Mischung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, verdünnt, bis man ein Endvolümen von 10 ml erhielt.

Beispiel 19

16 mg Steroid I und 4 mg Steroid II (R = CH₃CO) wurden in 0,2 ml Aceton gelöst, und man vermischte 0,2 ml eines Lösungsvermittlers, bekannt unter dem Handelsnamen Cremophor EL, mit dieser Lösung.

837

Das Aceton wurde durch Einleiten eines Stickstoff-Stromes in die Mischung entfernt. Die entstehende Lösung wurde mit 0,8 ml sterilem Wasser vermischt.

Beispiel 20

0,135gSteroid I und 0,045 g Steroid H(R = CH₃CO) wurden in 2 ml Aceton bei 20 gelöst. Die entstehende Lösung wurde zu 3 g eines Lösungsvermittlers, bekannt unter dem Handelsnamen Cremophor EL, bei 20 gegeben und gerührt, bis die Lösung homogen war. Das Aceton wurde durch einen heftigen Stickstoffstrcm entfernt. Die Lösung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, verdünnt, so daß man ein Endvolumen von 10 ml erhielt.

Beispiel 21

0.045 g gemahlenes Steroid 1 wurde mit 0,012 g gemahlenem Steroid II (R = CH₃COl vermischt und die Mischung zu 1 g eines Lösungsvermittlers, bekannt unter dem Handelsnamen Cremophor EL, gegeben. Die Mischung wurde mechanisch bei 70 in einem ίο Stickstoffstrom gerührt, bis sich die Steroide gelöst hatten. Die Mischung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser verdünnt, das 0.025 g Natriumchlorid enthielt, so daß man ein Endvolumen von 10 ml erhielt.

Claims (6)

2. Patentansprüche:
   1. Verbindungen der allgemeinen Formei II
3. CH₂OR
4. C = O
5. Salz der Carbonsäure der Formel RCO₂H (wöbe R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung be sitzt), umgesetzt wird.
6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungei der Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I\