DE2538627A1

DE2538627A1 - Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE2538627A1
Application number: DE19752538627
Authority: DE
Inventors: Brian Mcdonald Bain; John Colin Clark; Gordon Hanley Phillipps
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1974-08-30
Filing date: 1975-08-29
Publication date: 1976-03-11
Also published as: SE7509650L; IE41662B1; FR2282898B1; ZA755554B; NL7510225A; BE832888A; DK389375A; IE41662L; US3981894A; DK136075B; DK136075C; JPS5148648A; AU8440375A; CH612687A5; FR2282898A1; SE411904B; GB1517278A

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. F=. A-ssonann - Di. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-ing. F. Kungseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

- . 253862?

TELEFON: SAMMEL-NR. 225341 8 M üNCH EN 2.

TELEX 529979 BRÄUHAUSSTRASSE 4

. TELEGRAMME: ZUMPAT

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MÜNCHEN 91139-809, BLZ 7CW 1OO SO

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10/12/bs
Cortisone 199

GLAXO LABORATORIES LIMITED Greenford, Middlesex / Großbritannien

Die vorliegende Erfindung "betrifft neue antiinflanunat oris ehe Steroide der Androstanreihen.

Einige antiinflammatorische Androstansteroide wurden in der Literatur beschrieben, jedoch hatte sich die Forschung auf dem Gebiet dieser Verbindungen ausschließlich auf die Herstellung von Steroiden mit einer gesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den 15- und 16-Stellungen konzentriert.

Es wurde nun überraschend eine neue Klasse von Androstansteroiden mit einer 16-Methylgruppe und einer 15,16-Doppelbindung gefunden, die ein hohes Ausmaß an antiinflammatoriseher Wirksamkeit sowohl bei innerer als auch bei äußerer bzw, topischer Anwendung besitzt. Die neue Klasse von Steroiden kann durch die allgemeine 'Formel

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HO

I .

dargestellt werden, worin R eine C, .-Alley 1- oder Halogen-C, ,-alkylgruppe darstellt, R eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe darstellt, wobei eine Äthylgruppe besonders bevorzugt ist, X ein Wasserstoff-, Chlor- oder' Fluoratom bedeutet und·■ eine Einfachbindung oder Doppelbindung darstellt.

In der vorstehenden Formel I ist der Halogensubstituent, falls in der R -Stellung vorhanden, vorzugsweise Chlor oder Fluor. Die durch R dargestellte Halogen-C., ,-Alkylgruppe enthält vorzugsweise einen einzigen Halogensubstituenten. Besonders bevorzugte Gruppen sind die Methyl—, Chlormethyl— und Fluormethyl— gruppen. Andere Gruppen, die durch R dargestellt werden können, umfassen Brommethyl- und 2-Fluoräthylgruppen. X stellt vorzugsweise ein V/asserstoff- oder Fluoratom dar.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind aufgrund ihrer hohen antiinflammatorischen Wirksamkeit bei topischer oder innerer Verabreichung die Methyl-, Chlormethyl- und Fluormethylester von 9oc-Fluor-11ß-hydroxy-16-methy 1-3-OXO-17apropionyloxy-androsta-1,4,15-trien-17ß-carbonsäure.

Die vorstehenden Verbindungen der Formel I können beispielsweise hergestellt werden durch verestern eines entsprechenden 17a— Hydraxy-17ß-carboxylatesters oder einer entsprechenden 17a-AcyI-oxy-17ß-carbonsäure (oder den funktionellen Derivaten davon), die selbst aus der Stamm-17a-Hydroxy-17ß-carbonsäure hergestellt werden kann.

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Beispielsweise können 17ß-Carbonsäuren mit der Formel I, worin jedoch R die Bedeutung von Wasserstoff hat, in bekannter, bzw. üblicher Weise zur Beschaffung eines erfindungsgemäßen 17ß-Carboxylatesters verestert werden. Zur Herstellung eines C., .-Alkylesters kann die 17ß-Carbonsäure beispielsweise mit einem geeigneten Diazoalkan, z.B. Diazomethan umgesetzt werden, wobei die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium, z.B. Äther, Tetrahydrofuran oder Methanol und bei einer niedrigen Temperatur, vorzugsweise bei -5 bis +30⁰C durchgeführt wird. Alternativ kann die 17ß—Carbonsäure mit einem geeigneten 0-Alkyl-N,N^f-dicyclohexyl-isoharnstoff, z.B. O-t-Butyl-tTjlT'-r dicyclohexyl-isoharnstoff, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat und vorzugsweise bei einer Temperatur von 25-100⁰C umgesetzt werden. Alternativ kann ein Salz der Stamm-17ß-Carbonsäure, beispielsweise ein Alkalimetall·*, z.B. Lithium-, natrium- oder Kaliumsalz, oder ein quaternäres Ammoniumsalz, z.B. Triäthylammonium— oder Tetrabutylammoniumsalz mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, beispielsweise einem Alkylhalogenid, z.B. dem Jodid oder einer SuIfonyloxyverbindung einschließlich Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Keton, z.B. Aceton oder Methyläthylketon oder einem Amidlösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 25-10O⁰C umgesetzt werden. Die Reaktion mit dem Alkylhalogenid kann zweckmäßig zur Herstellung der erfindungsgemäßen Äthyl- und Propyl-17ß-carboxylatester angewandt werden.

Die Veresterung von 17a-Hydroxy-17ß-carboxylaten wird vorzugsweise unter Anwendung eines geeigneten Anhydrids unter basischen Bedingungen, z.B. in Pyridin oder Triäthylamin und mit einem 4-(disubstituierten Amino)-pyridin, wie 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin als Katalysator durchgeführt. Gewöhnlich tritt die Acylierung der 11ß-Hydroxygruppe ebenfalls auf und es ist eine selektive Hydrolyse erforderlich.

Zur Herstellung der 17a-Ester der 17ß-Carbonsäuren, die bei der

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Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, ist es häufig bevorzugt, die Stamm- "bzw. Ausgangs-17 a-Hydroxy-17ß-carbonsäure mit dem geeigneten Carbonsäureanhydrid, falls gewünscht, in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, zu behandeln. Gebildete gemischte Anhydride können unter sauren (z.B. wäßrige Essigsäure) oder basischen (z.B„ wäßriges Pyridin oder Diäthylamin/Aceton) Bedingungen solvolysiert werden. Alternativ kann die Stamm-17cc-Bydroxyverbindung mit dem geeigneten Carbonsäurechlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid tmd vorzugsweise in Anwesenheit einer Base wie Triäthylamin, vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, z.B„ 0⁰C behandelt werden.

a 1 5

Die Δ -^a-Hydroxy-Ausgangsmaterialien können beispielsweise hergestellt werden durch Unterziehen einer Verbindung der Formel

HO

II

worin X undwie vorstehend definiert sind und R

ein Wasserstoffatom oder eine C, .-Alkyl— oder Halogen-C, .-alkylgruppe darstellt, einer Epoxidring-Öffnungsreaktion zur Bildung einer Verbindung der Formel

HO

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III

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hergestellt werden. Die vorstehend erwähnte Epoxidring-Öffnungsreaktion wird vorzugsweise unter sauren Bedingungen durchgeführt, wobei man beispielsweise ei ran Halogenwasserstoff wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff anwendet. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem polaren Medium, z.B. Tetrahydrofuran, durchgeführt, wobei das Medium vorteilhaft wäßrig ist. Das gewünschte 16-Methyl-15-en kann in dieser Stufe von federn als Verunreinigung gebildeten 16-Methylenisomeren abgetrennt werden. Eine derartige Abtrennung kann in üblicher Weise z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie erfolgen. Die ungereinigte Mischung kann alternativ der vorstehend erwähnten anschließenden Veresterungsstufe vor der Abtrennung unterzogen werden. Vorzugsweise hat in der Verbindung der Formel II R _ die Bedeutung von Wasserstoff«

a.

Die vorstehenden Verbindungen der lormel II können durch Epoxidieren der entsprechenden 16-En-Verbindung, z.B. durch Umsetzung mit -einem Epoxidierungsmittel wie einer Persäure, z.B. Peroxitrifluoressigsäure, vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium, das beispielsweise Mythylenchlorid umfaßt, hergestellt werden, wobei die Epoxidierung vorteilhaft in Anwesenheit eines Überschußes von Dinatriumhydrogenphosphat durchgeführt wird. Das im vorstehend erwähnten Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 16—En kann beispielsweise aus dem entsprechenden 16-Methyl-20-keto-21-hydroxy-16-en durch oxidative Entfernung des 21-Kohlenstoffatoms in üblicher Weise, a.B. durch Umsetzen mit Perjodsäure, wie beispielsweise in der belgischen Patentschrift 778 285 beschrieben, hergestellt werden. Die gemäß dieser Methode hergestellte resultierende 17-Carbonsäure kann, falls gewünscht, verestert werden, wobei man ein entsprechendes C.__,-Alkyl- oder Halogen-C, ,-alkyl-17-carboxylat erhalt, beispielsweise wie vorstehend für die Ver-

/•15
.esterung von ü. -17ß-Carbonsäuren beschrieben»

Das vorstehend erwähnte 16-Methyl-20—keto—21-hydroxy—16—en kann beispielsweise durch Umsetzen des entsprechenden 16-Methyl-17_f21-dihydroxy-20-ketopregnansteroidshergestellt werden, wobei

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das Verfahren zuerst die Bildung eines 3,20-Bis-semicarbazons umfaßt, worauf Wasser eliminiert wird, wordurch das gewünschte 16-En gebildet wird; letztere Stufe wird vorteilhaft unter Anwendung von heißer wäßriger Essigsäure unter gleichzeitigem Verlust der Semicarbazongruppen durchgeführt.

Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin E eine Halogen-C, ,-alkylgruppe darstellt, kann die vorstehend allgemein erwähnte Veresterung in analoger Weise zu der vorstehend für die Herstellung von C, .-Alkylestern beschriebenen durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Salzes der Stamm-17ß-Carbonsäure mit einer Verbindung E-Z, worin Z ein geeigneter ersetzbarer Substituent, z.B. ein Halogenatom oder eine SuIfonyloxygruppe, wie eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe ist. Ist Z ein Halogenatom, so ist dies vorzugsweise Jod. Diese Methode ist insbesondere anwendbar auf die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin R eine Chlormethylgruppe darstellt und die genannte· Halogenverbindung ist in diesem Falle Jodchlormethan.

Solche Verbindungen der Formel I, worin R eine Halogen-C, ,-alkylgruppe darstellt, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

HO. ϊ- ο

- ocoir

IV

worin X, R und wie vorstehend definiert sind und Y

eine C₁ .—Alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung hergestellt werden, die dazu dient, den genannten ersetzbaren Eest in der Gruppe Y durch das gewünschte Halogenatom zu ersetzen.

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Y kann so "beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.

So können "beispielsweise im Einklang mit dem vorstehend erwähnten Verfahren Jodalkyl-^ß-carboxylatverbindungen aus entsprechenden 0hloralkyl-17ß-ear"boxylatver"bindungen hergestellt werden unter Anwendung von "beispielsweise einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternärem Ammoniumjodid, z.B. Natriumiodid. In gleicher Weise können Bromalkyl-17ß-carboxylatverbindungen aus entsprechenden Jodalkyl-^ß-carboxylatverbindungen unter Anwendung eines Bromidsalzes wie Lithiumbromid hergestellt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt, das "beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid oder Äthanol umfaßt.

Eine ähnliche Halogenverschiebungsreaktion kann angewendet werden zur Herstellung von ?luoralkyl-17ß-carboxylatver"bindungen aus der entsprechenden Brom-, Chlor— oder Jodalkylver"bindung, nämlich die Reaktion mit einem geeigneten Fluorid, z.B. Silbermonofluorid oder Silberdifluorid, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, "beispielsweise Acetonitril. Diese Halogenverschiebungsreaktion ist besonders vorteilhaft zur Herstellung der Fluormethyl- und Fluoräthylverbindungen der Formel I.

Die neuen Halogenalkyl-17ß-carobxylatverbindungen der Formel I können auch durch eine Verschiebungsreaktion hergestellt werden, die an einer entsprechenden Alkyl- oder Arylsulfonyloxyalkyl-, z.B. Mesyloxyalkylverbindung, durch Umsetzung mit einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall— oder quaternärem Ammoniumhalogenid, zweckmäßig in einem Lösungsmittelmedium, z.B. Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Äthanol durchgeführt wird. Die Sulfonyloxyverbindung kann beispielsweise aus einer ent-.sprechenden^Hydroxyalkylverbindung hergestellt werden, die beispielsweise durch Umsetzung eines 17ß~Carbonsäuresalzes mit einem geeigneten Halogenhydrin hergestellt wird.

Die erfindungsgemäßen Δ -Verbindungen können zweckmäßig durch

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partielle Reduktion der entsprechenden Δ ' -Verbindung, beispielsweise durch Hydrieren unter Anwendung eines Palladiumkatalysators, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, oder durch homogene Hydrierung unter Anwendung von beispielsweise Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumohlorid, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Benzol, oder durch Austausch-Hydrierung unter Anwendung von beispielsweise Cyclohexen, in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol, vorzugsweise unter Rückfluß, hergestellt werden. Biese Reduktion kann an einem Halogenalkylester durchgeführt werden, falls dieser ausreichend stabil in einer derartigen Reaktion ist, oder kann an einer früheren Stufe durchgeführt werden.

Es werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Anwendung bei der antiinflaminatorisehen Therapie geschaffen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten enthalten. Derartige Zusammensetzungen können in zur topischen oder inneren Verabreichung angepaßten Formen vorliegen.

Die aktiven Androstanverbindungen können in Präparaten, die zur topischen Verabreichung geeignet sind, mit Hilfe eines topischen Vehikels dafür, formuliert werden. Beispiele für verschiedene Arten von Präparaten zur topischen Verabreichung umfassen Salben, Lotionen, Cremen, Puder, Tropfen (z.B. Augen- oder Ohrentropfen), Sprays (z.B. für die Nase oder für den Rachen bzw. Schlund), Suppositorien, Verhaltungsklistiere, kau- oder lutschbare Tabletten oder Pellets (z.B. zur Behandlung von aphthösen ülcera bzw. Geschwüren) und Aerosole. Salben und Cremen können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Basis unter Zugabe von geeigneten Eindickungs- und/oder gelbildenden Mitteln und/ oder Glykolen formuliert werden. Eine derartige Basis kann beispielsweise Wasser und/oder ein Öl wie flüssiges Paraffin oder ein pflanzliches öl wie Arachisöl oder Rizinusöl oder ein glykolisches Lösungsmittel wie Propylenglykol oder 1,3-Butandiol umfassen. Verdickungsmittel, die je nach der Natur der Basis verwendet werden können, umfassen Weichparaffin, Aluminium-

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stearat, Ketostearylalkohol, Polyäthylenglykole, Wollfett, hydriertes Lanolin land Bienenwachs und/oder G-lycerylmonostearat und/oder nichtionische Emulgiermittel.

Die Löslichkeit des Steroids in in der Salbe oder Creme kann durch Einarbeitung eines aromatischen Alkohols, wie Benzylalkohol, Phenyläthy!alkohol oder Phenoxyäthylalkohol erhöht werden.

Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Basis formuliert werden und umfassen im allgemeinen auch einen oder mehrere der folgenden Mittel, "beispielsweise Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsmittel, farbgebende Mittel und Parfüms.

Puder können mit Hilfe jeglicher geeigneter Pudergrundlage, z.3. Talk, Lactose oder Stärke formuliert werden. Tropfen können mit einer wäßrigen Basis formuliert werden, die auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Suspendiermittel oder löslich machende Mittel usvi. enthält.

Sprühzusammensetzungen können beispielsweise als Aerosole unter Anwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlor-difluormethaü oder Trichlorfluormethan formuliert werden.

Der Anteil an aktiver Androstanverbindung in den erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen hängt von der genauen Natur der Formulierungen ab, die hergestellt werden sollen, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5,0 Gewichts-^. Im allgemeinen jedoch liegt für die meisten Präparattypen vorzugsweise der verwendete Anteil im Bereich von 0,001 bis 0,5$ und bevorzugt 0,01 bis 0,25$.

Topische Präparate können in einer oder in mehreren Anwendungen pro Tag auf die zu behandelnde Oberfläche verabreicht werden. Über Hautflächen können abschließende Verbände häufig mit Vorteil verwendet werden.

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Zur inneren Verabreichung können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur oralen, parenteralen oder rectalen Verabreichung formuliert werden. Zur oralen Verabreichung können Sirups, Elixiere, Pulver und Granulate verwendet werden, die in üblicher Weise formuliert werden können. Dosiseinheitsformen werden jedoch bevorzugt, wie nachstehend beschrieben.

Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in sterilen wäßrigen oder öligen Vehikeln präsentiert werden; geeignete ölige Vehikel umfassen Arachisöl, Olivenöl usw»-

Bevorzugte Formen von Präparaten zur inneren Verabreichung sind Dosiseinheitsformen, d.h. Präparate in einheitlicher Form, worin jede Einheit eine gewünschte Dosis des aktiven Steroids enthält. Solche Dosiseinheitformen enthalten 0,05 bis 2,0 mg, vorzugsweise 0,25 bis 1,0 mg des aktiven Steroids. Zur oralen Verabreichung umfassen geeignete Dosiseinheitsformen Tabletten, überzogene Tabletten und Kapseln. Zur parenteralen Verabreichung umfassen Dosiseinheitsformen verschlossene Ampullen oder Fläschchen, die jeweils die gewünschte Dosis des Steroids enthalten. Suppositorien, die beispielsweise mit üblichen, im Handel "befindlichen, Suppositoriengrundlagen hergestellt werden können, ergeben eine Dosiseinheitsform zur rectalen Verabreichung. Sterile Tabletten- oder Pelletimplantate können auch verwendet werden, z.B. falls eine langsame systemische Absorption gewünscht wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen durch innere Verabreichung in Fällen gegeben werden, wo eine systemische Adrenocorticale Therapie angezeigt ist.

Allgemein können Präparate zur inneren Verabreichung 0,01 bis 5,0% aktiven Bestandteil je nach der Art des jeweiligen Präparats enthalten. Die tägliche Dosis kann von 0,05 bis 10,0 mg je nach dem zu behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung variieren.

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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel, z.B. Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Chlorcresol oder Benzalkoniumchloride enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestanteile, wie antimikrobielle Mittel, insbesondere Antibiotika, wie neomycin, enthalten·

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen (und auch in den Herstellungsverfahren) wurden die Ultraviolettspektren - falls nicht anders angegeben - in Äthanol und die Schmelzpunkte, die nicht korrigiert sind, auf einem Koflerblock bestimmt. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Herstellungsverfahren 1

Betamethason-3_A20-bis-semicarbazon

•Eine Mischung von 100 g Betamethason, 140 g Semicarbazid-Hydrochlorid und 75 g JSatriumbicarbonat in 1500 ml Methanol und 88 ml Wasser wurde 22 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck entfernt und der !Rückstand wurde 1500 ml Wasser behandelt. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 138,6 g der Titelverbindung als fast weißen Peststoff erhielt;

⁵⁸⁰> ²⁹⁴ ** & ⁴⁸⁰⁾'

Herstellungsverfahren 2

9fx-Pluor-11 ß, 21 -dihydroxy-16-methylpregna-1,4,16-trien-3,20-dion

Eine Mischung von 24,5 g Betamethason-3,20-bis-semicarbazon und 1600 ml 50%-iger (i:1 vol/vol) wäßrige Essigsäure wurden 4 Stunden unter Stickstoff auf einem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und anschließend

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mit 70 ml wäßriger Brenztraubensäure versetzt und über !lacht stehengelassen. Die orangefarbene Mischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und mit gesättigter Natriumbiearbonatlösung gewaschen, anschließend getrocknet (unter gleichzeitiger Behandlung mit Aktivkohle) und verdampft, wobei man 14,3 g der Titelverbindung in Form eines hellbraunen kristallinen Feststoffs erhielt;

*max ²⁴⁵~²⁴⁴ ™ <^E]cm
Herstellungsverfahren

carbonsäure

Eine Suspension ναι 12,24 g 9a-Fluor~11ß,21-dihydroxy-i6~methyl pregna-1,4,16-trien-3,20-dion in 120 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 26,525 g Perjodsäure in 60 ml Wasser bei 19° gerührt. Ein Peststoff kristallisierte nach 30 Minuten und nach 90 Minuten wurde die Reaktionsmischung filtriert und der Feststoff gewaschen und getrocknet, wobei man 10,23 g der Ti'telsäure in Form von kleinen blaßgelben Had ein als ein Solvat mit Tetrahydrofuran (0,5 Mol) erhielt. Die Dünnschichtchromatographie ergab einen R^-Wert von 0,3 (rosa, Siliciumdioxid, Chloroform:Aceton = 4:1).

Herstellungsverfahren 4

37 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden während 15 Minuten zu einer Mischung von 5,3 ml 85$-igem Wasserstoffperoxid (d.h. 6,4 g) in 80 ml Methylenchlorid bei 0 bis -10° gefügt. Die Lösung der Peroxytrifluoressigsäure wurde unter Rühren zu einer Suspension von 18,34 g des Tetrahydrofuransolvats von 9a-rFluor-11 ß-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4,16-trien-17-carbonsäure und 300 g fein pulverisiertem Dinatriumhydrogenphosphat in 900 ml Methylenchlorid während 5 Minuten bei

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O bis 5° gefügt.

Nach 40 Minuten wurde die Suspension mit Petroläther (Kp 60 - 80°) verdünnt und unter Bildung eines "blaßgelben Feststoffs filtriert.

Der Peststoff wurde in Wasser bei etwa 40° gelöst und der pH-Wert wurde auf 3,0 gesenkt, wobei man einen weißen Peststoff erhielt, der filtriert, gewaschen und getrocknet wurde und i3»08g der Titelverbindung ergab. Eine Probe wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man weiße Nadeln vom P = 203 bis 206,5° (Zersetzung) erhielt; [a]^⁸ + 66,5° (o, 0,960, Dioxan), A_max 239,5 nm (e 15000).

Herstellungsverfahren 5

12,6 g pulverisierte i6a.17a-Epoxy-9a-fluor~11ß~hydroxy-i6ßmethyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure wurden während 15 Minuten zu einer Lösung von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure in 120 ml Tetrahydrofuran bei 0° gefügt· Die Suspension wurde 24 Stunden bei 4° und anschließend 5 Stunden bei 22° gerührt. Die Mischung wurde filtriert, wobei man 3,38 g der rohen Titelverbindung erhielt. Das Piltrat wurde mit Wasser verdünnt, wobei man einen weiteren Anschuß von 5,49 g der Säure erhielt.

Die zwei Anschüsse der rohen Titelverbindung wurden zwei mal aus wäßrigem Methanol und anschließend vier mal aus Methanol fraktioniert kristallisiert, wobei man 3,61 g der Titelverbindung als eine Mischung von weißen Nadeln und Prismen von P = 219 bis 237,5° (Zersetzung) erhieltj Qx]J⁸ - 26,5° (c 1,06, Dimethylsuifoxid),Tt 239 nm (M4900). Gemäß P.M.E.-Spektrum und Dünnschichtchromatοgramm (Siliciumdioxid, Entwicklung der oberen Lösungsmittelphase aus Butanol:Äthanol:

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' - 14 -

Wasser = 4:1:5, equilibriert bei etwa 20°) enthielt das Produkt etwa 5 "bis 10$ des 16-Methylenisomeren.

Herstellungsverfahren 6

Eine Lösung von 3,026 g 9a-iauor-11ßy17a-dihydroxy-l6-methyl-3-oxoandrosta-1,4,15-trien-17ß-carbonsäure_: (enthaltend etwa 5 Ms 10$ des 16-Methylenisomeren) und 2,95 ml Triäthylamin in 100 ml trockenem Methylenchlorid wurde hei 0° tropfenweise unter Rühren mit 1,85 ml Propionylchlorid während 10 Minuten bei unter 5° behandelt· !fach 30 Minuten unter 5° wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt und mit Batriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und verdampft, wobei man das Anhydrid-Zwischenprodukt als weißen Schaum (4,11 g) erhielt.

Der Schaum wurde mit 3,1 ml Diäthylamin in 20 ml Aceton 20 Minuten bei 18* gerührt. Durch Eratzen am Kolben erhielt man 3,866 g des Diäthylammoniumsalzes der Titelsäure, das in 200 ml Wasser gelöst und auf den pH-Wert 2 angesäuert wurde, wobei man eine weiße quarkartige Masse erhielt, die filtriert, gewaschen und getrocknet wurde und 3,87 g der Titelsäure ergab.

Eine Probe wurde zwei mal aus Aceton umkristallisiert, wobei man die Titelv.erbindung in Form von weißen Prismen vom 3? =

bis 149°C erhielt; [al ^⁵+ 126° (c 0,211, Me₀SO)Jl _e„ 238 nm

- χι ™~ C. max

-£ 15700). Das Dünnschicht ehr omat ο gramm (Siliciumdioxid, Entwicklungslösungsmittel wie beim Herstellungsverfahren 5) zeigte eine Verunreinigung mit etwa 5-10$ des 16-Methylenisomeren.

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- 15 - Beispiel 1

^ * 4»^ 5-trien-1 7ß.:-ca:rbqxylat

Eine Suspension von 2,732 g goc-Fluor-i 1 ß-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17cc-propionyloxyandrosta-1,4,15-trien-17ß-carbonsäure (enthaltend etwa 5 Ms 10% des 16-Methylenisomeren) in 12 ml Methanol wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid in Methanol (3 ml einer 2m-Iiösung "bei 18°) behandelt. Die Säure löste sich und der pH-Wert der lösung stieg auf 8 an· Nach 10 Minuten wurden 500 ml Äther zugegeben, was einen weißen Feststoff ergab und die Mischung wurde auf 0° gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 2,509 g des Natriumsalzes des Ausgangsmaterials erhielt.

Das Natriumsalz wurde portionsweise zu einer Lösung von 3,5 ml Chlormethyljodid in 10 ml Hexamethylphosphoramid während 15 Minuten bei 18° gefügt. Nach 2 Stunden war die Umsetzung fast vollständig und die Mischung wurde mit Äthylacetat verdünnt und mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung, Wasser, Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen und wurde getrocknet und verdampft, wobei man 3,054- g eines weißen Schaums erhielt, der im wesentlichen aus der Titelverbindung bestand, jedoch etwa 5 bis 10$ des 16-Methylenisomeren, beurteilt durch Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxid; Benzol-Äthylacetat -5:1) enthielt.

Ein Teil von 1,728 g des Schaums wurde an 10 SiIiciumdioxidplatten (20 χ 40 cm) unter Entwicklung mit Benzol:Äthylacetat (10:1; 2x) und anschließend mit Chloroform (4x) chromatographiert. Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert, das verdampft wurde und unter Bildung von 956 mg weißer Nadeln, die an 7 SiIiciumdioxidplatten (20 χ 40 cm) unter Entwicklung mit Benzol:Äthylacetat (10:1, 3x; 8:1, 2x; und schließlich 5:1, 2x) chromatographiert wurden. Die Front-Hälfte der Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert, das beim Verdampfen

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470 mg der Titelverbindung in Form von Nadeln ergab, die zwei mal aus Aceton und anschließend einmal aus Äthylacetat kristallisiert wurden, wobei man 151 mg der Titelverbindung in Form von weißen Prismen vom F = 160 bis 171 ⁰C (Zersetzung) er hielt;^⁰- 96,5° (c 0,23, Dioxan),A_max 239 mn (£ 15800).

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,326 g Chlormetnyl-9a-fluor-11ß-3iydroxy-16-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4,15—trien— 17'ß-carboxylat (das etwa 5 - 10$ des 16-Methylenisomeren gemäß Dünnschichtcnromatogramm, Benzol-Äthylacetat =5:1, enthielt) wurde mit 3,0 g Silberfluorid in 40 ml trockenem Acetonitril 15 Tage in der Dunkelheit bei 18° g gerührt. Die schwarze Mischung wurde durch Kieselgur filtriert, was mit Methylacetat extrahiert wurde. Die Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet und verdampft, wobei man 1,168 g eines blaßgelben Schaums erhielt.

1»103 g des Schaums wurden an 10 Siliciumdioxidplatten (20 χ 40 cm) unter Entwicklung mit Benzol:Äthylacetat (10:1, 1x; 9:1, 1x; 8:1, 2xj 7:1, 3x) chromatographiert. Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert, das unter Bildung von 740 mg eines Weißen Schaums verdampf wurde, der drei Mal aus Äthylacetat unter Bildung von 424 mg der Titelverbindung, geformt von weißen Prismen, vom F= 172 - 183° kristallisiert wurde; [a]p² - 124° (c 0,905 M-°^xa*0»A_max 238,5 nm (E 15500).

Beispiel 3

Eine Lösung von 528 mg 9a-Fluor-11ß-hydroxy-16-methyl-1-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4,15-trien-17ß-carbonsäure (die

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etwa 5 bis 10$ des 16-Methylenisomeren enthielt) in 20 ml Aceton wurde mit einem leichten Überschuß von Diazomethan in Äther (etwa 15 ml) bei 22° behandelt. Die Lösung wurde mit etwa 0,5 ml Essigsäure versetzt und unter Bildung eines Schaums verdampft. Der Schaum wurde in Methylenchlorid gelöst, das mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft wurde, wobei man 545 mg eines Schaums erhielt·

Der Schaum wurde an drei Siliciumdioxidplatten (20 χ 40 cm) unter Entwicklung mit Benzol:Äthylacetat (10:1, 6 Läufe und 7:1, 2 Läufe) chromatographiert_e Die ersten 3/4 der Hauptbande wurden mit Äthylacetat unter Bildung von 447 mg eines Öls eluiert, das zwei Mal aus Äthylacetat kristallisiert wurde, wobei man Kristalle erhielt, die unter Bildung von 265 mg der Titelverbindung in Form von weißen Prismen vom F = 186 - 188° getrocknet wurden;, [a] Jp.- 135° (£ 0,865, Dioxan) ,/\ _max 239 nm (ε 15700).

Beispiel 4

Methode A

Eine Lösung von 606 mg 9a-Fluor-11ß-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4,15-trien-17ß-carbonsäure und 5.96 mg Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid in 30 ml Methanol und 30 ml Benzol wurde bei 22°/745 mm Hg 2 Tage hydriert, wobei das Dünnschichtchromatogramm dem Verbrauch des Ausgangs— materials anzeigte (die Wasserstoffaufnähme betrug 45 ml). Die Lösung wurde verdampft und der Feststoff wurde zwischen 40 ml Äthylacetat und 4 x 10 ml 1$-iger Uatriumcarbonatlösung aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, das mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft wurde, wobei man 340 mg eines blaßgelben Schaums, das 1^-Dihydrosäure-Zwischenprodukt, erhielt.

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Eine Lösung von 313 mg des Schaums in 6 ml trockenem Dimethylaoetamid wurde mit 0,5 ml Methyl^oäid, 205 mg ITatriumbicarbonat und einigen Stücken, eines Molekularsiebs (Typ 4A; etwa 0,1 g) in der Dunkelheit 2 Stunden bei 20° gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, in Wasser gegossen und in Äthylacetat extrahiert, das gewaschen, getrocknet und verdampft wurde, wobei man 326 mg eines blaßgelben Schaums erhielt.

Dieser wurde an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit Chloroform:Aceton (20:1, 8x) entwickelt wurde und die Hauptbande mit Xthylacetat eluiert wurde, wobei man 160 mg eines weißen Schaums erhielt. Der Sohaum wurde aus Methanol kristallisiert, wobei man 56 mg der Titelverbindung vom P = 180 - 186° erhielt; [a]^² - 91° (£ 0,540, Dioxan),A_max 237,5 nm (E 17300). ■;..

Methode B

Eine Lösung von 128 mg Methyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16-methyl-3-0X0-17a-propionyloxyandrosta-1,4,15-trien-17ß-carboxylat und 135 mg Tris-(triphenylphosphin )-rhodiumchlorid in 13 ml Benzol wurde bei 22°/763 mm Hg hydriert, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war (22 Stunden). Die Lösung wurde verdampft und die Mischung wurde an Siliciumdioxid unter Entwickeln mit Chloroform:Aceton (14:1; 2x) und Eluieren mit Ä'thylacetat chromatographiert, wobei man 154 mg der !Eitelverbindung (verunreinigt mit etwa 1,0 Mol Triphenylphosphinoxid) erhielt. Abgesehen vom 2?riphenylphosphinoxid glich die Probe im Dünnschichtchromatogramm und im P.M.R.-Spektrum der vorstehenden Probe (Methode A).

Beispiel 5
Pluormethyl-^g-fluor-11ß-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17g-propionyl-

Methode A

Eine Lösung von 772 mg Chlormethyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16-

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methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1, 4_t 15-trien-17ß-carboxylat und 178 mg Tris-(triphenylphospin)-rhodiumchlorid in 40 ml Benzol und 30 ml Methanol wurde 7 Tage "bei 24°/763 mm Hg hydriert. Die Lösung wurde verdampft, wobei man 918 mg eines braunen Schaums erhielt, der an Siliciumdioxid unter Entwickeln mit Chloroform:Aceton (6:1; 2x) chromatographyert wurde. Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert, wobei man das Zwischenprodukt Chlormethyl-1,2-dihydroester als blaßgelben Schaum erhielt (508 mg).

Eine Lösung von 480 mg des Schaums wurde mit 1,276 g fein verteilten Silbermonofluorid in Acetonitril 13 Tage bei 22° gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgur filtriert, das mit Äthylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereingt und dit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei man 442 mg eines blaßgelben Schaums erhielt. Der Schaum wurde an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit ChloroformiAceton (40:1; 4x) entwickelt wurde und die Hauptbande mit Äthylacetat eluiert wurde, wobei man 381 mg eines weißen Feststoffs erhielt. Der Feststoff wurde aus Methanol kristallisiert, wobei man 317 mg der Titelverbindung in Form von weißen Prismen von F= 178 - 184° erhielt; [a]^² - 88° (c_ 0,983, Dioxan).

Methode B

Eine Lösung von 290 mg Fluormethyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16-methy 1-3-0X0-17a-propionyloxyandrosta-1,4,15-trien-17ß-carboxylat wurde wie im vorhergehenden Beispiel (Methode B) hydriert, wobei man 245 mg eines weißen Schaums erhielt, der sich im Dünnschi chtchromatogramm und P.M.R.-Spektrum als die Titelverbindung, verunreinigt mit Triphenylphosphinxoid erwies.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der- Erfindung.

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ο,	15b Gew/Gew
15,	09έ ι· η
7,	0$ " ^η
3,	0$ ^{π η}
5,
0,	*1 $) ^η* ti**
100	Gewichts

- 20 -

Beispiel A; Mit Wasser mischbare Creme

Aktiver Bestandteil Bienenwachs (weiß) Cetostearylalkohol B.P.C.

Cetomacrogol 1000 B.P.C.

Flüssiges Paraffin B.P.

Chlorkreöol

Destilliertes Wasser zur Erzielung von

Das Steroid wurde mit etwas flüssigem Paraffin in der Kugelmühle auf eine Teilchengröße von zahlenmäßig zu 95$ unter 5 u zermahlen. Das Wasser wurde auf 100°C erwärmt, das Chlorkresol zugefügt und zur Auflösung gerührt und auf 65⁰C gekühlt. Das Bienenwachs wurde mit dem Cetostearylalkohol und dem Cetomacrogol verschmolzen und hei 65⁰C gehalten. Die Steroidsuspension wurde zugesetzt und es wurde mit dem restlichen flüssigen Paraffin gespült. Die Steroid-Ölphase wurde bei 60⁰C zu der wäßrigen Chlorkresolphase bei 65⁰C gefügt und es wurde heftig gerührt, während die Emulsion über dem Gelpunkt (40-45⁰C) gekühlt wurde. Es wurde bis zum Absitzen der Creme mit niedriger Geschwindigkeit gerührt.

Beispiel B: Orale Tabletten

Aktiver Bestandteil Lactose

Maisstärke (getrocknet) Gelatine

Magnesiumstearat Tween 80

0,5	mg
175,5	η
20,0	It
2,0	η
2,0	It
Spuren

Gesamtgewicht 200,0 mg,

Eine Suspension von 300 mg des aktiven Bestandteils in 2 ml Wasser enthaltend 0,1$ Tween 80 wurde 16 Stunden in einem 10 ml Nylongefäß gemahlen, das zu etwa 3/4 mit Steatitkugeln gefüllt war, bis bei 90 Zahlenprozent der Teilchen ein Durchmesser von weniger als 5 Mikron und nicht über 50 Mikron erzielt wurde. Die Maisstärke und Lactose wurden vermischt

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und durch ein Sieb von 0,251 mm (60 mesh B.S.) mit .der Maschenweite geführt und mit einer 10%-igen Lösung von Gelatine, die die Suspension des aktiven Bestandteils und die Waschlösungen aus dem Nylongefäß enthielt, Durchführen durch ein Sieh von 1,003 mm (16 mesh B.S.) lichter Maschenweite granuliert. Die Granulate wurden bei 40⁰C über Nacht getrocknet, durch ein Sieb von etwa 0,8 mm (20 mesh B.S.) lichter Maschenweite geführt und mit Magnesiumstearat vermischt und tablettiert, wobei man eine Tablettiermaschine mit einer flach geschliffenen Stanze von etwa 0,78 mm (5/16 inch) verwendete.

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Claims

Pat en ta ns ρ r ü c he 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

O- E¹

CO

,- -OCOR²

worin R eine CL ,-Alkyl- oder Halogen-C^_,-alky!gruppe darstellt, R eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, Σ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom darstellt und eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet.
2. Verbindungen gemäß inspruoh 1, worin R eine Methyl-, Chlormethyl~ oder Fluormethylgruppe bedeutet.
3. Verbindungen .gemäß Inspruoh 1, worin R eine Athylgruppe

bedeutet.
4. Chlormethyl-9a-f lu.or-11 ß-hydroxy-16-methy l-3-oxo-1 Iapropionyloxyandrosta-1»4,15-trien-17ß-carboxylat.
5. Fluormethyl-9cc-fluor-11 ß-hydroxy-16-methy 1-3-oxo-i 7ocpropionyloxyandrosta-1,4»15-trien-17ß-carboxylat.
6. Methyl~9a-f luor-11 ß-hydroxy-16-methy 1-3-oxo-i 7a-propi ony 1-oxyandrosta-1₁4,15-trien-17ß-carboxylat.
7. Methyl-9«-f luor-11 ß-hydroxy-16-methy 1-3-oxo-i 7oc-propionyloxyandrosta-4,15-dien-17ß-carboxylat.
8. Fluormethyl-9ot-£luor-11 ß-hydroxy-16-methy l-3-oxo-17a-

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- 23 propionyloxyandrosta-4,15-dien-17ß-carboxylat.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 17a-Hydroxy-17ß-carboxylat oder eine entsprechende 17(X-ACyIoXy-17ß-carbonsäure, oder ein funktionelles Äquivalent davon, zur Erzielung der gewünschten Verbindung der Formel I verestert.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß

ein Salz der 17ß-Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel

1 1

R-Z, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und Z ein ersetzbarer Substituent ist, zur Erzielung der gewünschten Verbindung der Formel I verestert.
11. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende 17a-Acyloxy-17ß-carbonsäure mit einem geeigneten Diazoalkan verestert wird, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R eine C, .-Alkylgruppe darstellt.
12. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende 17oc-Hydroxy-17ß-earboxylat unter Verwendung eines geeigneten Anhydrids unter basischen Bedindungen zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I verestert wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Halogen-Cj^-alky!gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

HO

IV

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worin X, R und ■'. wie in Anspruch 1 definiert sind und

Χ eine C^^-Alkylgruppe, substituiert durch, einen ersetzbaren Rest, ist, mit einer Verbindung, die zum Ersatz des ersetzbaren Restes in der Gruppe Γ durch das gewünschte Halogenatom dient, umsetzt.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin-- eine Einfachbindung darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin ■-' eine Doppelbindung bedeutet, partiell reduziert.
15. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I, gemäß Anspruch 1, zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Erzipienten bzw. mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

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