DE2156094A1 - Verbindung der Pregnanreihe - Google Patents

Description

GLAXO LABORATORIES LlZ-T¹TED, Greenford, Middlesex/Großbritannien

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen ^A .:r Pregrv".reihe, die nützliche anästhetische Wirkungen besitzen.

Es ist seit langer Zeit bekannt, daß eine Vielzahl von Steroiden eine erhebliche Depression des zentralen Nervensystems hervorrufen und pharmakodynamisch als Anästhetika oder Schlafmittel wirken. Derartige Verbindungen wurden mit dem Ziel, Anästhetika oder Betäubungsmittel zu finden, mit denen man Verbindungen, die normalerweise verwendet werden, jedoch in gewissem Maße Gefährdungen und Nachteile nach sich ziehen, wie Thiopentalnatrium, ersetzen kann, in breitem Maße untersucht.

Aus der Literatur ist ersichtlich, daß sehr viele Steroidverbindungen in dieser Hinsicht untersucht worden sind. Zusammenfassungen und Diskussionen der durchgeführten Arbeiten sind z*B. in "Methods in Hormone Research" (herausgegeben von Ralph I. Dorfman, Band III, Teil A, Academic Press London und New York

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AT geändert gemäß Eingab· tingegangen am .fä

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1964, Seite 415 bis 475); H. Witzel, "Z.Vitamin-Hormon-Ferment-Porsch." 1959, 10, Seite 46 bis 74; H. Selye, "Endocrinology", 1942, 3p_, Seite 437 bis 453; S.K.Figdor et al., "J.Pharmacol. Exptl.Therap.", 1957, 119, Seite 299 bis 309 und Atkinson et al., "J.Med.Chem." 1965, 8^, Seite 426 bis 432, beschrieben.

Eine Durchsicht der Literatur ergibt, daß betäubende Steroide im allgemeinen eine geringe Wirksamkeit und/oder lange Induktionszeiten besitzen. Es wurde ferner festgestellt, daß bei derartigen Verbindungen eine Vielzahl unerwünschter Nebenwirkungen, wie Parästhesie und Venenschäden, hervorgerufen werden können. ^ Die bislang beschriebenen Steroide, die eine Betäubungswirkung besitzen, sind im allgemeinen relativ einfache Pregnanderivate, die häufig in der 3-Stellung hydroxyliert sind, wobei im allgemeinen bevorzugt die 3ß-Hydroxyverbindung«_n und nicht, die 3a— Hydroxyverbindungen untersucht wurden.

Es wurde nun gefunden, daß gewisse 3a-Hydroxy-2ß-substituierte . Verbindungen der Pregnanreihen, die im folgenden genauer beschrieben werden, bemerkenswerte anästhet-sehe Eigenschaften aufweisen.

Die genannten 3a—Hydroxy—2ß-substituierten Pregnane sind im allgemeinen Steroide der 5a-Pregnanreihe, die anästhetische Eigen- |f schäften aufweisen und eine Hydroxygruppe in α-Konfiguration in der 3-Stellung, eine Oxogrttppe in der 20-Stellung und entweder zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe in der 11-Stellung aufweisen, wobei derartige Verbindungen weiter durch einen Sub— stituenten R der Art, wie er im folgenden beschrieben werden wird, in ß-Konfiguration in der 2-Stellung gekennzeichnet sind.

Der hierin verwendete Ausdruck "Pregnan-Reihe" umfaßt nicht nur Verbindungen mit der üblichen Pregnanringstruktur, sondern auch die entsprechenden 19-nor-Verbindungen, da die Anwesenheit oder Abwesenheit einer Methylgruppe in der 10-Ste/llung einen geringen Einfluß auf die anästhetischen Eigenschaften ausübt.

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Die 3tt-Hydroxy—2ß-substituierten Pregnane, die eine besonders wertvolle Betäubungswirkung besitzen, sind die 3cc-Hydroxysteroide der Pregnan- und 19-nor-Pregnan-Reihe, die Wasserstoff atome in den 5a- und 17a-Stellungen, zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe in der 11-Stellung, eine Oxogruppe in der 2O-Stellung und einen Substituenten R, der eine Acyloxy-, eine Äther—, eine Thioäther-, eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Aryl—, eine Aralkyl-, eine Hydroxy-, eine Thiocyanato-, eine Nitrooxy-Gruppe oder ein Halogenatom darstellt, in der 2ß-Stellung aufweisen.

Die oben erwähnten 3a-Hydroxysteroidf können alternativ in der 2ß-Stellung eine Azido—, Sulfonyloxy-(z.B. Tosyloxy-)-Gruppe oder eine Acylthiogruppe tragen.

Der Substituent R üer oben definierten 3a-Hydroxy-2ß-substituierten Pregnane in der 2ß-Stellung kann z.B. eine Acyloxygruppe, eine Äthergruppe, eine Thioäthergruppe, eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, die z.k. bis zu 9 Kohlenstoffatome enthalten, eine monocyclische irylgruppe (z.B. eine Phenylgruppe), eine monocyclische Aralkyl^ruppe (z,B. eine Benzylgruppe) sein. Acyloxygruppen, die gesättigt oder ungesättigt sein können, schließen niedrige Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gewünschtenfalls z.B. mit einem oder mehreren Halogenatomen, z.B. Chloratomen, Hydroxygruppen, niedrig-Alkoxygruppen, Aminogruppen und substituierten Aminogruppen substituiert sein können,Aroyloxygruppen, z.B. eine Benzoyloxygruppe, oder Aralkanoyloxygruppen, z.B. Phenylacetoxygruppen, ein. Die Äthersubstituenten, die gesättigt oder ungesättigt sein können, schließen Niedrig-alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrig-alkylenoxygruppen, z.B. eine Allyloxygruppe, Cycloaükyloxygruppen, z.B. eine Cyclohexyloxygruppe, Aryloxygruppen, ^.B. eine Phenoxygruppe, und Aralkoxygruppen, z.B. eine Benzyloxygruppe, ein. Thioäthergruppen, die den zuletzt erwähnten sauerstoffhaltigen Gruppen entsprechen, sind Beispiele für 2ß-Thioäthersubstituenten.

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Beispiele für Alkylgruppen sind insbesondere Niedrig—alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butyl-Gruppen. Ein Beispiel für eine Cycloalkylgruppe ist die Cyclohexylgruppe.

Beispiele für Niedrig-alkanoyloxy-2ß-Substituenten umfassen Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Piperidinoacetoxy-, Morpholinoacetoxy-, Diäthylaminoacetoxy- und Chloracetoxy-Gruppen. Beispiele für niedrige Alkoxygruppen sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxy-Gruppen, wobei die entsprechenden Thioverbindungen Beispiele für die Niedrig-alkyl-thio-Substituenten sind.

Die Niedrig-alkoxy- und Niedrig-alkylthio-Substituenten in der 2ß-Stellung können ihrerseits z.B. durch ein oder mehrere Halogenatome (z.B. Chloratone), niedrige Alkoxygruppen, veresterte Carboxylgruppen (z.B. Ätnoxycarbonylgruppen), Hydroxygruppen, Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen, z.B. Morpholinogruppen,oder substituierte oder unsubstitvierte Acyloxygruppen, z.B. Morpholinoacetoxygruppen, Chloracetoxvgruppen oder Diäthylaminoacetoxygruppen, oder heterocycl; sehe Gruppen, z.B. eine Tetrahydrofuranylgruppe, substituiert sein. Die Alkyl-, Cycloalkyl- und die Arylgruppen können ihrerseits ebenfalls substutuiert sein.

Die oben angegebenen 3a-Hydroxy—2ß-substituierten Pregnan-Anästhetika entsprechen im allgemeinen der folgenden allgemeinen Formel

CH₃

CO

R 1

^H0' I BAD ORIGINAL

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worin R eine 2ß-Substituent der oben angegebenen Art und X zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeuten.

Es wurde gefunden, daß die oben definierten 3a-Hydroxy-2ß-substituierten 5a-Pregnan-Anästhetika die Anästhesie mit im allgemeinen kurzen Induktionszeiten induzieren, wobei im allgemeinen die Betäubungswirkung bei geeigneter Dosierung augenblicklich eintritt. Diese Verbindungen sind somit ausgezeichnete Anästhetika zum Induzieren der Betäubungswirkung, die z.B. durch ein Inhalationsanästhetikum, wie Äther, Halothan, Lachgas, Trichlor~ äthylen etc., aufrechterhalten werden soll. Die Verbindungen können jedoch die Anästhesie und Analgesie in ausreichendem Maß aufrechterhalten, so daß verschiedene chirurgische Operationen ohne Hilfe eines Inhalationsanästhetikums durchgeführt werden können, wobei der erforderliche Betäubungsgrad gegebenenfalls durch wiederholte Verabreichung (oder auch durch kontinuierliche Verabreichung) aufrechterhalten werden kann. Weiterhin führen die erfindungsgemäßen Anästhetika im allgemeinen im Vergleich zu bisher beschriebenen Steroidanästhetika zu besonders geringen unerwünschten Nebenwirkungen.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner die 3a-Ester der oben angegebenen 3a-Hydroxy-2ß-substituierten 5a-20-Keto-Pregnan-Verbindungen, insbesondere die Niedrig-alkanoylester, die z.B. in der Alkanoylgruppe bis zu 5 Kohlenstoffe enthalten. Diese Ester können Ester sein, die einen oder mehrere Substituenten im Alkanoylteil, z.B. Halogenatome (z.B. Fluor- und Chloratome), Carboxygruppen oder Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen, z.B. Diäthylaminogruppen etc., enthalten. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf 20-Ketale, z.B. Äthylenketale, der oben erwähnten 3a-Hydroxyanästhetika und deren Ester. Im allgemeinen ist die Induktionszeit mit einem 3-Ester oder einem ,20-Ketal langer als die der entsprechenden 3a-Hydroxy-20-ketopregnan-Verbindungen. Sowohl die 3a-Hydroxyverbindungen als auch die entsprechenden 3-Ester und 20-Ketale können als Zentral~Nervensystem-Depressoren bezeichnet werden und können demzufolge in geeigneter Dosierung auch als Schlafmittel oder Sedati va verwendet werden.

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Die oben definierten anästhetisch wirkenden 3a-Hydroxy-2ß-substituierten 5a-Pregnansteroide und die entsprechenden 3a-Ester und 20-Ketale werden im folgenden gemeinsam als 3a-sauerstoffhaltige 2ß—substituierte 5a-Pregnananästhetika bezeichnet.

Die oben definierten 3a-sauerstoffhaltigen 2ß-substituierten 5a-Pregnananästhetika können weitere Substituenten, z.B. in den 16- und 21-Stellungen enthalten. Somit kann die 16—Stellung durch eine oder zwei Niedrig-alkyl—Gruppen, z.B. Methylgruppen, eine Niedrig-alkoxy—Gruppe, z.B. eine Methoxygruppe, oder durch ein Halogenatom, z.B. ein Fluo^itom oder ein Chloratom, substituiert sein. Der 16—Substituent kann in α— oder ß-" Tionfigurat.i or« vorliegen. Die 21—Stellung kann z.B. durch Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Acetoxygruppe, oder d.."~ch Ha log er atome, wie z.B. Bromatome, substituiert sein.

Die verschiedenen Substituenten der erfindungsgemäßen Steroide der Pregnan- und 19-nor-Pregnan-Reihen können gewünschtenfalls ihrerseits durch ίubstituenten substituiert sein, die der Verbindung eine Löslichkeit in Wasser verleihen, wie z.B. Aminogruppen und substituierte Aminogruppen in Salzform, oder Carboxyl a tgruppen. ,

h Die 3a—sauerstoffhaitigen 2ß—substituierten 5a—Pregnananästhetika können entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis mit Hilfe von einem oder mehreren pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln formuliert werden. Der Ausdruck "pharmazeutisch" um^faßt sowohl Anwendungen für die Humanmedizin als auch Anwendungen für die Veterinärmedizin. Für anästhetische Zwecke werden die Steroide im allgemeinen durch Injektion verabreicht, und somit umfaßt die vorliegende Erfindung eine anästhetische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, die eine 3a-sauerstoffhaltige 2ß-substituierte Pregnanverbindung der oben definierten Art und ein parenteral verträgliches Trägermaterial enthält.

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Die 3ct--sauerstoffhaltigen 2ß-substituierten 5a-Pregnananästhetika sind im allgemeinen, mit Ausnahme des 2ß-Thiocyanato-3ahydroxy-5a-pregnan—20-ons, neue Verbindungen, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Im allgemeinen zeigen die 1!-Oxoverbindungen hinsichtlich der Induktionszeit und/oder des Ausmaßes der Wirkung bessere anästhetische Eigenschaften als die entsprechenden 11-unsubstituierten Verbindungen.

Die auf Grund ihrer ausgezeichneten Betäubungswirkung und der kurzen Induktionsdauer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden:

^ß-Methoxy-Su-hydroxy-Soc-pregnan-ll, 20-dion 2ß-Athoxy-3u-hydroxy-5u-pregnan-ll,20-dion 2ß-Iscpropoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-c*.ion 2ß-n-Propoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion 2ß-(2-Chloräthoxy)-3a-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion 2ß-Methyl-3u-hydroxy-5tt-pregnan-ll,20-dion 2ß-Brom-3u-hydroxy-Su-pregnan-ll,20-dion 2ii-Chlor-3a-hydroxy-5u-pregnan-ll, 20-dion 2ß-Jod~3a-hydroxy—5a-pregnan-ll,20-dion 2ß-Thiocyanato-3u-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion 2ß-Acetoxy-3a-hydroxy-5ce—pregnan-11,20-dion 2ß-Athoxy-3a-hydroxy—19—nor-Sa-prcgnan-11,20-dion 2ß-Clilorpropovy-3tt-hydroxy-5a-pregnan-1'l, 20-dion 3a-Hydroxy—2ß-piperidinoacetoxy-5a-pregnan-ll,20-dion-citrat 3a-Hydroxy-2ß-propionyloxy—5a-pregnan-ll,20-dion 2ß-n-Butoxy-3u-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion urd 2ß-n-Butyl-3a-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion.

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Viele der 3oc-sauerstoffhaltigen 2ß-substituierten 5a-Pregnananästhetika sind in Wasser wenig löslich. Es wurde jedoch gefunden, daß diese Verbindungen für die parenterale Verabreichung in einer wäßrigen Lösung eines parenteral verträglichen nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels formuliert werden können.

Die zu dem erfindungsgemäßen Zweck verwendeten nichtionischen oberflächenaktiven Mittel sind die wasserlöslichen Mittel, die geeigneterweise einen HLB-Wert (Hydrophile Lipophile Balance, vgl."J.Soc.Cosmetic Chemists", 1949, Seite 311 bis 326) von k mindestens 9, vorzugsweise mindestens etwa 12 und vorteilhaf- - terweise irindestens etwa 13 besitzen. Vorzugsweise ist der HLB-Wf»rt des oberflächenaktiven Mittels nicht größer als etwa 15, obwohl er beispielsweise bis zu 18 betragen kann. Das oberflächenaktive Mittel muß natürlich ein Mittel sein, das physiologisch verträglich ist, d.h. seinerseits in der angewandten Dosierung bei den zu behandelnden Subjekten (Menschen oder Tieren) nicht zu unerwünschten Nebenwirkungen führt. Erfindungsgemäß zu verwendende oberflächenaktive Mittel sind z.B. die im folgenden angegebenen nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel und Klassen von oberflächenaktiven Mitteln:

Polyoxyäthylierte Derivate von Fettglyceridölen mit 12 bis 20 ψ Kohlenstoffatomen, z.B. Rizinusöl, die 35 bis 45 Oxyäthylengruppen pro Mol fettiges Öl enthalten; Polyoxyäthylenäther, die 10 bis 30 Polyoxyäthylengruppen enthalten, langkettiger Alkohole, die z.B. 12 bis 18 Kohlenstoffatome aufweisen;

Polyoxyäthylen-polyoxypropylen-äther, die 15 bis 35 bzw. 15 bis 30 Oxyäthylen- bzw. Oxypropylen-Gruppen enthalten; Polyoxyäthylenäther, die 6 bis 12 Oxyäthylengruppen enthalten, von Alkylpheno- ' len, deren Alkylgruppen vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen;

polyoxyäthylierte Fettsäureester, die 15 bis 30 Oxyäthylengruppen enthalten, deren Fettsäuren z.B. 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten, von Zuckeralkoholanhydriden, z.B. Sorbitanhydrid

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oder Mannitanhydrid; langkettige (z.B. mit 10 bis 16 Kohlenstoffatomen) Alkanoylmono- und -diälkanolamide (deren Alkanoiteile z.B. 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten), z.B. Laurylmono- und -di-äthanolamide; Polyäthylenglykolester (die 6 bis 40 Äthylenoxydeinheiten enthalten) langkettiger Fettsäuren, die z.B. 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Polyäthylenglykolmonooleat (das z.B. 8 Äthylenoxydeinheiten enthält).

Beispiele für nicht-ionische oberflächenaktive Mittel der oben genannten Art, die erfindungsgemäß verwendet werden können, umfassen:

Cremophor EL ~in polyoxyäthyliertes Rizinusöl, das etwa 40 Äthyleneir^eiten pro Triglycerideinheit aufweist;

Tween 80, Polyoxy^!thylensorbitanmonooleat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten enthält;

Tween 60, Polyoxyäthylensorbitanmonostearat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten enthält, und

Tween 40, Polyoxyiithylensorbitanmonopalmitat, das etwa 20 Äthyl enoxydeinh ei fen aufweist.

Der Ausdruck "Lösungen", wie er hierin verwendet wird, beschreibt Flüssigkeiten, die das Aussehen von echten Lösungen besitzen und die somit optisch klar sind und z.B. durch ein mikroporöses Filter dringen, gleichgültig, ob diese Lösungen echte Lösungen im klassischen chemischen Sinn sind, und gleichgültig, ob sie stabil oder metastabil sind. Somit kann das Steroid mit Mizellen assoziiert sein. Unbeeinflußt von ihrer genauen physikalischen Natur, verhalten sich die erfindungsgemäßen Lösungen beim praktischen Zweck der intravenösen Injektion wie echte Lösungen.

Der Anteil des in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ver-"wendeten oberflächenaktiven Mittels hängt von seiner Art und der in der Endzusammensetzung angestrebten Konzentration des Steroids ab.

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Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise mindestens 5 Gewichts-% und vorteilhafterweise mehr als 10 Gewichts-% des oberflächenaktiven Mittels. Eine sehr geeignete Menge des oberflächenaktiven Mittels sind 20 Gewichts-%, obwohl 30 und bis zu 50 Gewichts-% verwendet werden können. Die Anteile des oberflächenaktiven Mittels sind, auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung berechnet und auf das Gewicht bezogen.

Es versteht sich, daß der Anteil des Steroids in der erfindungsgemäßen wäßrigen Lösung von der Art und der Menge des verwendeten oberflächenaktiven- Mittels abhängt. Die Zusammensetzung enthält im allgemeinen mindestens 1 mg/ml des Steroids, und es können Lösungen hergestellt werden, die z.B. bis zu 6 bis 7 mg/ml des Steroids oder sogar 10 mg/ml enthalten.

In einer bevorzugten Verfahrensweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen wird das Steroid zunächst r,-,B. unter Erwärmen in dem ausgewählten oberflächenaktiven Mittel gelöst, und dann wird die entstehende Lösung in Wasser gelöst. Alternativ kann das Steroid in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise einen Siedepunkt von weniger als etwa 8^°C aufweist und das mit dem oberflächenaktiven Mittel mischbar ist, wie z.B.einemflüchtigen niedrigen aliphatischen Keton, z.B. Aceton oder Methyläthylketon,oder einem flüchtigen haloge-P nierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, gelöst werden. Aceton ist zu diesem Zweck besonders bevorzugt. Das oberflächenaktive Mittel wird dann zu dieser Lösung gegeben, das organische Lösungsmittel wird z.B. durch Verdampfen, z.B. durch Einleiten eines Inertgasstroms, z.B. eines Stickstoffstroms, durch die Lösung, entfernt, worauf die erhaltene Lösung des Steroids in dem oberflächenaktiven Mittel mit Wasser vermischt wird.

Die Lösungen können auch durch Schütteln des Steroids mit einer wäßrigen Lösung des oberflächenaktiven Mittels hergestellt werden.

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In allen Fällen sind einfache Untersuchungen ausreichend, um die relativen Mengenverhältnisse des oberflächenaktiven Mittels zu bestimmen.

Natürlich können diejenigen 3a-sauerstoifhaltigen 3ß-substituierten 5oc-Pregnananästhetika, die in Wasser löslich sind, in Abwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels für die Injektion in einem sterilen wäßrigen Medium formuliert werden.

Die erfindungsgemä^ßen anästhetischen Lösungen werden im allgemeinen durch intravenöse Injektion verabreicht, obwohl es bekannt ist, daß in gewissen Fällen, z.B. bei kleinen Kindern, eine intramuskuläre Injektion bevorzugt sein kann.

Wie es für Betäubungsmittel üblich ist, hängt die Menge des zur Induktion der AnäsOieuie verwendeten Steroids von dem Gewicht des zu betäubenden Individuums ab. Eine Dosis von 0,25 bis 3,5mg pro kg ist im allgemeinen bei intravenöser Verabreichung für einen- durchschnittlichen Menschen ausreichend, um die Anästhesie hervorzurufen, wobei die bevorzugten Dosen in einem Bereich von 0,4 bis 2,0 mg/kg liegen. Im allgemeinen ist eine Dosis von 1,0 mg/kg sehr zufriedenstellend. Die Dosis variiert natürlich in gewissem Ausmaß in Abhängigkeit von dem physischen Zustand des Patienten und dem Grad und der Dauer der angestrebten Betäubung swirkung. Es ist somit durch Einstellen der Dosis möglich, Betäubungsdauern von 10 Minuten bis zu 1 Stunde oder mehr zu erreichen. Wenn es erwünscht ist, eine längere Betäubungszeit aufrechtzuerhalten, können wiederholte Dosierungen der erfindungsgemäßen Lösungen verwendet werden, wobei derartige wiederholte Dosierungen im allgemeinen der ersten Dosis entsprechen oder in geringerer Dosis verwendet werden. Alternativ kann eine kontinuierliche Verabreichung, z.B. in einer Menge von 0,09 bis 1,8 mg/kg/Minute, durchgeführt werden.

Wenn die anästhetischen Lösungen intramuskulär verabreicht werden, sind im allgemeinen höhere Dosen erforderlich.

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Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroiden der Pregnan- und 19-nor-Pregnan-Reihen, die Wasserstoffatome in den 5a- und 17a-Stellungen, zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe in j der 11-Stellung, eine Oxogruppe in der 20-Stellung und einen Substituenten R (der eine Acyloxygruppe, eine Äthergruppe, eine Thioäthergruppe, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thiocyanatgruppe, eine Nitrooxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet) in der 2ß-Stellung aufweisen und deren 3ct-Ester (mit Ausnahme der Verbindung 2ß-Thiocyanato-3a-hydroxy-5a-pregnan-

»20-on), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2a,3a—Epoxyd der Pregnan- oder 19-nor-Preqnan-Reihe, das Wasserstoffatome in den 5a- und 17a-Stellungen, zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppü in der 11-Stellung, eire Oxogruppe in der 20-Stellung und gev.'ünschtenf ells eine 16,17-Doppelbindung enthält, mit einer Verbindung der Formel RH oder mit einem Reaktionssystem, das ein Ion R~ und ein Kation ergibt, umsetzt und • man, wenn das Anfangsprodukt zu einer 3a-Fydroxygruppe in deprotonierter Form führt, die erhaltene Verbindung mit einer Protonenquelle behandelt, um die gewünschte freie 3a-Hydroxygruppe zu bilden, und man, wenn ein Ester des anfänglich gebildeten 3a-Hydroxysteroids hergestellt werden soll, eine Acylierung der 3a-Hydroxysteroid-Verbindung durchführt und wobei man, W wenn ein /\ -Steroid gebildet wird, die 16,17-Doppelbindung hydriert.

Die Herstellung von Verbindungen, die einen 2ß-Halogen-Substituenten aufweisen, erfolgt geeigneterweise durch Reaktion des 2a,3a-Epoxyds mit einer wäßrigen Lösung, vorzugsweise einer konzentrierten Lösung einer Halogenwasserstoffsäure. Die Reaktion kann auch in einem Zwei-Phasen-System durchgeführt werden, wobei das Steroidepoxyd in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, gelöst ist. In einer weiteren Ausführungsform dieser Reaktion kann das Steroid-Ausgangsmaterial mit der Halogenwasserstoff säure in einem organischen Lösungsmittel unter im we-

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sentlichen wasserfreien Bedingungen umgesetzt werden. Geeignete Lösxjngsmittel für die zuletzt erwähnte Reaktion schließen Methylenchlorid, Chloroform, Äther und Dioxan ein.

Zur Herstellung von 2ß-Fluor-Verbindung en setzt man geeigneterweise die Epoxyverbindung unter wasserfreien Bedingungen in Lösung mit Fluorwasserstoff oder einem Fluorwasserstoffkomplex mit einer Carbaminsäure oder einer Thiocarbaminsäure oder Estern oder Amiden dieser Säuren, z.B. Harnstoff, um. Lösungsmittel, die für diese Reaktion geeignet sind, sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, halogenierte Kohlenwassei"stoffe, z.B. Chloroform, oder der Fluorwasserstoffkomplex selbst, z.B. der Fluorwasserstoff-Harnstoff-Komplex.

Die allgemeine Verwendung von Fluorwasserstoffkomplexen der oben beschriebenen Art zur Herstellung von Stero.idfluorhydrinen ist in der kanadischen Patentschrift 690 333 beschrieben.

Die Reaktion des Steroidepoxyds mit einer Halogenwasserstoffsäure kann bei verschiedeil en Temperaturen, z.B. von -10 bis +100 C, z.B. bei Raumtemperatur. d,h. 20°C, erfolgen.

Die 2ß-Halogenverbindungen, insbesondere die 2ß~Chlor— und 2ß-Brom-Verbindungen, können auch durch Umsetzen eines geeigneten Epoxyds mit einem geeigneten Halogenäthanol hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie z.B. Schwefelsäure, durchgeführt. Wenn man Chloräthanol verwendet, bildet sich, wie es im folgenden angegeben wird,gleichzeitig etwas 2ß-Chloräthoxysteroid.

Die oben definierten 2ß-substituierten 3a-Hydroxy-5cc~pregnane, die einen Äthersubstituenten in der 2ß-Stellung aufweisen, können z-,B. durch Umsetzen eines entsprechenden 2a, 3a-Epoxy-5a-pregnans mit einem wasserfreien Alkohol hergestellt werden, wobei der Alkohol derart ausgewählt ist, daß er den gewünschten 2ß-Substituenten liefert.

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Wenn ein Chloralkoxyderivat hergestellt werden soll, kann das 2a, 3<x-Epoxyd mit einem Chloralkanol hergestellt werden, obwohl, wie es bereits oben angegeben wurde, üblicherweise gleichzeitig eine geringe Menge des 2ß-Chlorderivats gebildet wird, wenn Chloräthanol eingesetzt wird. 2ß-Chloralkoxyderivate dieser Art können zur Herstellung der entsprechenden 2ß-Aminoalkoxyderivate durch Reaktion mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen, die cyclisch oder acyclisch sein können, z.B. Korpholin, verwendet werden. Der Ersatz des Chloratoms erfolgt nur schwierig, z. B. durch Erhitzen während 24 Stunden auf 100 C, und es ist demzufolge vorteilhaft, zunächst die 20-Ketogruppe durch Ketalbildung zu schützen. Die Ketalgruppe kann anschließend leicht durch übliche Verfahrensweisen, wie z.B. dVi.cn saure Hydrolyse, entfernt werden.

Im allgemeinen wire dia Reaktion mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, durchgeführt. Geeignete Katalysatoren schließen die zur Herstellung • von Äthern durch Epoxydring-Öffnung mit Alkoholen verwendeten ein. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Anwendung eines sauren Katalysators, wie z.B. Schwefelsäure, Perchlorsäure und Oxalsäure, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, katalysiert. Basische Katalysatoren, die verwendet werden können, schließen Alkalimetallalkoholate, die sich von dem bei der Reaktion ver— ψ wendeten Alkohol ableiten, ein. Unter diesen basischen Bedingungen kann die 3a-Hydroxygruppe des zunächst erhaltenen Produktes teilweise in deprotonierter Form vorliegen, und es kann erforderlich sein, eine Protonenqueile zuzusetzen. Die Reaktion wird normalerweise in einem Überschuß des Alkoholreaktionsteil— nehmers als Lösungsmittel durchgeführt, jedoch kann gewünschtenfalls ein aprotisches Lösungsmittel, z.B. ein Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ein Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, vorhanden sein. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, obwohl erhöhte Temperaturen, z.B. Temperaturen von etwa 50⁰C, gewünschtenfalls angewandt werden können.

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Zur Bildung der 2ß-(veresterten Carboxy-alkoxy)-3a-hydroxysteroide kann ein 2a,3oc-Epoxyd mit einem Cyanalkanol unter Bildung eines 2ß-Cyanoalkoxyderivats umgesetzt werden, das dann mit einem Alkohol unter sauren Bedingungen unter Bildung eines Iminoestersalzes umgesetzt werden kann, das bei der Hydrolyse zu dem gewünschten Ester führt.

Die Herstellung von 2ß-Acyloxy-substituierten 5oc-Pregnananästhetika erfolgt vorzugsweise durch Umsetzen des entsprechenden 2a,3a-Epoxy-5a-pregnans mit einer Carbonsäure. Im allgemeinen wirkt der Säurereaktionsteilnehmer als Katalysator für die Acylierungsreaktion, und wenn diese Säure bei der Reaktionstemperatur flüssig ist, kann ein Überschuß dieses Materials als Lösungsmittel bei der Reaktionen dienen. Es können jedoch andere Lösungsmittel, z.B. die oben in Be^ ig auf die Tß-Äther genannten Lösungsmittel, verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.

Es ist besonders nützlich, das 2a,3oc-Epoxyd mit einer Chloralkancarbonsäure, insbesondere Chloressigcäure, unter Bildung des entsprechenden 2ß-Chloralkanoyloxy-De::ivates umzusetzen. Es zeigte sich im Fall der Chloressigsäure bei der Herstellung eines 3a-Hydroxysteroids als vorteilhaft, die Reaktion bei mäßigen Temperaturen, z.B. bei 5O°C durchzuführen, da höhere Temperaturen, z.B. die Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, zu einem erheblichen Anteil des 2ß,3a-Dichloracetoxyesters führten. Die 2ß-Chloralkanoyloxy-Verbindungen können z.B. unter Bildung von 2ß-Jodalkanoyloxy-Derivaten einem Halogenaustausch unterzogen werden und können dann mit primären oder sekundären Aminen unter Bildung der 2ß-Aminoalkanoyloxy-Derivate umgesetzt werden.

Gewisse erfindungsgemä'Je 2ß-(a-Halogenacyloxybutoxy)-Verbindungen, insbesondere 2ß-Chloracetoxybutoxy-Verbindungen, können durch Umsetzen des entsprechenden 2a,3a-Epoxyds mit einer geeigneten a-Halogencarbonsäure in Gegenwart von Tetrahydrofuran, das an der Reaktion teilnimmt, hergestellt werden. Im

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allgemeinen bildet sich das o-(a-Halogenacyloxy)~butoxy-Produkt in überwiegendem Maße, obwohl auch eine gewisse Menge 2ß-(a-Halogenacyloxy)-steroid gebildet wird.

^So enthielten beispielsweise bei einem Experiment, bei dem 2a, 3a-Epoxyd mit Chloressigsäure in Tetrahydrofuran umgesetzt wurde, die Produkte 20 % 2ß-Chloracetoxysteroid und 60 % 2R-(S -chloracetoxy)-butoxysteroid· Die Reaktion kann im allgemeinen bei den oben beschriebenen, für die Herstellung der 2ß-Acyloxy-Verbindungen geeigneten Bedingungen durchgeführt werden. Die 2ß-(ο-HalogenacyloxybutoxyJ-steroide können unter Bildung

^ der entsprechenden 2ß- o-Hydroxy-n—butoxy-steroide hydroly— siert werden. Die 2ß-(ο-Chloracyloxy)-butoxy-steroide können einem Halogenaustausch unterworfen werden, so daß man z.B. das entsprechende Jodacyloxybutoxysteroxd bildet, das dann mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umgesetzt werden kann, wodurch man ein entsprechendes Aminoacyloxybutoxysteroid erhält.

Steroide, die eine Thioäthergruppe in der 2ß-Stellung aufweisen, können durch Umsetzen des 2a,3a-Epoxyds mit einem entsprechenden Thiol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. einer Lewis-Säure, wie BF_, geeigneterweise in Form des Ätherates, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in ψ einem Ätherlösungsmittel.

Die 2ß-Acylthiosteroide können durch Umsetzen einer Thiocarbonsäure mit dem 2a,3a-Epoxyd hergestellt werden. Vorzugsweise ist dabei ein saurer Katalysator, z.B. eine Lewis-Säure, wie BF^, geeigneterweise in Form eines Ätherates, vorhanden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Ätherlösungsmittel durchgeführt.

Die 2ß-Nitrooxy-3a-hydroxy-5a~pregnane können durch Umsetzen der entsprechenden 2a,3a-Epoxyde mit konzentrierter Salpetersäure in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Ätherlösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme und Äthylenglykol-

209821/1067 BAD original

monomethylather, ein. Die Reaktion kann z.B. bei Raumtemperatur bewerkstelligt werden.

Die 2ß-Thiocyanato-3a-hydroxy-5a-pregnane können durch. Umsetzen der entsprechenden 2a,3oc-Epoxyde mit Thiocyansäure oder einem Alkalimetall-(z.B. Natrium- oder Kalium-)—thiocyanat oder Aromoniumthiocyanat, geeigneterweise in einem Ätherlösungsmittel, wie z.B. einem Lösungsmittel der- in dem vorausgegangenen Absatz beschriebenen Art, in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. in Gegenwart von Perchlorsäure, wenn Thiocyanate verwendet werden, hergestellt werden. Die Reaktion kann z.B. bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Die 2ß-Alkyl-, -Cycloalkyl-, -Aryl- oder -Aralkyl-Sa-hydroxy-5a—pregnane können leicht aus den entsprechenden 2a,3a-Epoxyden durch Umsetzen mit einem Lithiumdi- (alJcyl-_r -cycloalkyl-, —aryl- oder -aralkyl-)-cuprat, geeigneterweise in einem Ätherlösungsmittel, z.B. Diäthyläther, oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Hexan, hergestellt werden. Die Reaktion kann in bekannter Weise, z.B. gemäß dem von Herr et al. (J.A. CS. 197O_; 92.1 3813) beschriebenen Verfahren, erfolgen. Das anfänglich gebildete 2ß-substituierte Steroid besitzt in der 3a-Stellung einen O-Metall-Substituenten, der anschließend durch Behandeln mit einer Protonenquelle, wie wäßrigem Ammoniumchlorid, in eine OH-Gruppe überführt wird.

Die 3a—Acyloxyester der 3a—Hydroxy-2ß-substituierten Pregnananästhetika können in an sich bekannter Weise durch Acylieren der entsprechenden 3u-Hydroxyverbindungen hergestellt werden. Diese Acylierung kann z.B. unter Verwendung eines reaktiven Derivater, einer Carbonsäure, wie des Anhydrids oder Säurehalogenids, erfolgen. Im allgemeinen wird die Acylierung in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenieren Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, bewerkstelligt. Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer tertiären organischen Base, z.B. Pyr-

idin, durchgeführt.

+^(eine Mischung aus Alkyllithium und Kupfer-(I)-halogenid)

?098?1/1067

BAD ORIGINAL

Die 2ß,3a-DIhydroxy-5a-pregnane können z.B. durch KydrolyGe des entsprechenden 2a,3a-Epoxy-5a-pregnans hergestellt werden. Diese Hydrolyse erfolgt im allgemeinen in einem wäßrigen Medium, das vorzugsweise an mit Wasser mischbares aprotisches organisches Lösungsmittel, wie Aceton oder Tetrahydrofuran, enthält, das dazu dient, die Löslichkeit des Steroids zu verbessern. Vorzugsweise erfolgt die Hydrolyse unter sauren Bedingungen, z.B„ unter Verwendung einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, z.B. Perchlorsäure oder Schwefelsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R eine Azidogruppe bedeutet, können z.B. durch Umsetzen eines entsprechenden Il 2a, 3a-Epoxysteroids mit einem Alkali irr.etallazid, z.B. Natriumazid, in Gegenwart einer Protonenquelle hergestellt werden. Die Reaktion kann geeigneterweise in einem Lösungsmittel, ^.B. Dirnethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, erfolgen. Geeignete Protonenquellen umfassen Mineral^äuren, wie Schwefelsäure oder Borsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Erfindungsgemäße 2ß-Azidoverbindungen könnan auch durch Umsetzen einer entsprechenden 2ß-Tosyloxyverbindung mit einem Alkalimetallazid, z.B. Natriumazid, geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Ein derartiges Tosyloxyderivat kann durch Umsetzen des 2a,3a-Epoxyds mit im wesentlichen wasserfreier p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden.

Wie oben bereits erwähnt, kann die Einführung des gewünschten Substituenten durch geeignete Reaktion mit einem 2tt,3a-Epoxyd unter Verwendung einer /[ -Verbindung erfolgen, worauf die Doppelbindung unter Bildung der angestrebten gesättigten Ringstruktur reduziert wird und wobei die Einführung des gewünschten 2ß-Substituenten in der Weise erfolgt, wie sie für die entsprechenden gesättigten Verbindungen beschrieben wurde. Die Reduktion der /J -Doppelbindung erfolgt in bequemer Weise durch Hydrieren, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie

209821/1067 BAD

z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid oder Äthylacetat. Als Hydrierkatalysator können Palldiumkatalysatoren, z.B. Palladium auf Aktivkohle, Raney-Nickel und Platinkatalysatoren, verwendet v/erden. Die Hydrierung erfolcjt weiterhin vorzugsweise in G_eg_enwart einer tertiären Base, wie z.B. Triethylamin.

Beim Hydrieren der oben erwähnten 5a-Pregn-16-ene sollten die Bedingungen derart ausgewählt werden, daß es vermieden wird, bereits im Kolekül vorhandene Substituenten zu reduzieren.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die in der 16-Stellung eine Alkylgruppe aufweisen, können nach bekannten Verfahrensweisen hcr.jostellt werden. I6a-Alkyl-Verbindungen können ebenfalls durch Umsetzen eines entsprechenden ^ -Steroids mit einem geeigneten Lithiumdialkylcuprat, vorzugsweise in Gegenwart eines Ätherlösungsmittels, z.B. Diäthyläther, hergestellt werder.. Diese Reaktion kann gewünschtenfalls gleichzeitig mit der Einführung einer 2ß-Alkylgruppe, wie es oben beschrieben wurde, erfolgen, d.h. durch Umsetzen eines 2a,3a-Epoxy-20-keto-5a-pregn-16-ens mit dem Lithiumdialkylcuprat-Reagens.

Die 5tt-Pregn-16-ene sind ebenfalls nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen, die einen Substituenten in der 16-Stellung, z.B. ein Chloratom oder eine Alkoxygruppe, besitzen. Derartige Substituenten können in bekannter Weise eingeführt werden.

21-Acyloxy-Substituenten können nach bekannten Verfahrensweisen in die oben definierten 2ß-substituierten 3a-Hydroxy-5a-pregnan-Verbindungen oder in die Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen eingeführt werden. Diese Verfahren schließen die Acyloxylierung und insbesondere die Ac^toxylierung der entsprechenden 21-unsubstituierten Verbindung mir einem Bleitetraacylat, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, ein. Die 3α-Hydroxygruppe der Ausgangsverbindungen kann gewünschtenfalls in bekannter Weise geschützt werden.

209821/1067 BAD ORIGINAL

21-Acyloxy-Verbindungen können ferner in bekannter Weise über die entsprechenden 21-Chlor-, 21-Brom- oder 21-Jod-Verbindungen, wie es in der belgischen Patentschrift 752 165 beschrieben ist, hergestellt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die eine 3a-Amino- oder -substituierte Amino-alkanoyloxy-Gruppe enthalten, können z.B. aus den entsprechenden Sa-Halogenalkanoyloxy-Verbindungen durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin erhalten werden. Die Reaktion kann geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, durchgeführt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die ein basisches Zentrum enthalten, z.B. die 2ß-Aminoalkoxy- oder -Alicanoyloxy- oder 3a-Aminoalkanoyloxy-Vc'rbindungen können gewünschtenfalls in die Säureadditionssalze überführt werden. Zur Herstellung derartiger Salze können bekannte Verfahrensweisen verwendet werden, wobei anorganische Säuren (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder organische Säuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Weinsäure) angewandt wercen können.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung wei- ter erläutern. Alle optischen Drehwerte wurden an Lösungen in * Chloroform (bei einer Konzentration von 1 Gewicht/Volumen-%, wennnicht anders angegeben) bei Raumtemperatur bestimmt. Die präparative Dünnschichtchromatographie wurde unter Anwendung von Platten durchgeführt, die mit einer 2 mm dicken Schicht von Siliciumdioxyd, das bei 254 m/u und 366 m/u fluoreszierte, überzogen waren. Der angewandte Petroläther besaß einen Siedebereich von 60 bis 80°C. '

BAD ORIG[NAL

209871/1067

Beispiel 1 2ß-Fluor-3a-hydroxy-5a-preqnan-ll,20-dion

50 ml wasserfreie Fluorwasserstoffsäure wurden langsam zu 40 g Harnstoff unter Bildung einer farblosen Flüssigkeit gegeben» Zu 11 ml der Flüssigkeit gab man 650 mg 2a,3a-Epoxy-5a-pregnan-11,20-dion, und die klare Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde in 250 ml einer gesättigten Natrxumbicarbonatlosung gegossen, und der weiße Niederschlag wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines weißen Schaums (565 mg) eingedampft. Die Umkristallisation aus Aceton/Petroläther eugab die Titelverbindung vom F = 174 bis 178°C, [a]_D + 114°.

Beispiele 2 bis 29

Verschiedene erfindungsgeinäße Verbindungen wurden gemäß den im folgenden angegebenen Verfahren A bis D hergestellt, wobei die Mengen der verschiedenen Reaktionsteilnehirnr und die Einzelheiten der Produkte in den folgenden Tabellen zusammengefaßt sind.

Verfahren A

Herstellung von 2ß-IIaloqen-3a-hydroxy-5a-preqnanen

Das 2ix,3a-Epoxy-5a-pregnan wurde in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde mit der geeigneten Halogenwasserstoffsäure behandelt» Die Mischung wurde heftig während etwa l/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in Chloroform gegossen. Die organische Lösung wurde mit Wasser, dann mit verdünnter llatriumbicarbonatlöcung und dann wiederum mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines kristallinen Rückstands eingedampft, der durch Umkristallisation gereinigt wurde.

BAD ORIGtNAL 209821/1067

Verfahren B Herstellung von 2ß-Alkoxy-3a-hydroxy-5a-preqnanen

Das 2a,3a-Epoxy-4a-pregnan wurde in dem geeigneten Alkohol gelöst, und dann wurde konzentrierte Schwefelsäure als Katalysator zugesetzt. Die Lösung wurde während etwa l/2 Stunde gerührt und dann in Wasser gegossen, wodurch man einen weißen kristallinen Niederschlag erhielt, der abfiltriert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd unter Bildung des Produktes getrocknet wurde.

Verfahren C Herstellung von 2ß-Alkoxy-3a-hydroxy-5cx-preqnanen

Das 2a,3a-Epoxy-5a-pregnan wurde in Äther mit dem geeigneten Alkohol behandelt. Dann wurde Bortrifluorid-ätherat zu der Lösung zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit Natriuvibi-arbonatlösung neutralisiert. Dann wurde die organische Schicht ™χ\. Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab das rohe Produkt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Petroläther gereinigt wurde.

Verfahren D Herstellung von 2ß-Alkoxy(halogen)-3g-hydroxy-5a-preqnanen

2ß-substituiertes 3a-Hydroxy~5a-pregn-16-en wurde in Äthylacetat und Triethylamin über 5% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator bei atmosphärischem Druck während 3O Minuten hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Bildung eines weißen Feststoffs eingedampft. Die Umkristallisation ergab das kristalline Produkt.

BAD ORiGIMAL

209821/1067

AtOAc = Äthylacetat verr. = verrieben

allgemeine Formel

HO

C=O

Z

X

Y

Her-

Gewicht

Menge

Lösungs

Kristalli-

Aus

F

r τ CX

Kata-

Bei

stel-

des Ep

des Re

mittel

sationslö-

beu

lysa-

spiel

lungs-

oxy ds

agens

menge

sungsmit-

te

C°C)

} tormen-

Nr.

verf.

(mg)

HY(ml)

(ml)

tel

(mg) '

ge(ml)

5
5

7
8
9

10

11

H =0 Cl H =0 Br

H =0

H -H,

H -H

H =0 H =0 H =0

H =C H -H,

A' A

Cl Br

CH₃O-

C₂H₅O-

1C₃H₇O-

A A

B B B

8 3,4

ClC₂H₄O- B

CH₃O-

682 502

600

303	6
356	7
200	20
500	30
500	25
500	25
500	25

25	AtOAc	413	137	360	185-189	+	117	-
30	Aceton/ Äther	483	144	3 85	106-210	+	106	-
25	ÄtOAc/ 395 Petrolather	175	108-109 (Zers.)	+	109	-
10	ÄtOAc	340	175-179	+	105	—
20	ÄtOAc/ Äther	■ Aceton/ 300 Petrolather	171-175	+	117	-
-	-	-	163-164	+	109	0,1
-	-		74-78	+	100	0,1
-	154-158	+	103,5	0,5
-	-	+	87,5	0,5
_	176-179	+	102	0,1

Fortsetzung/

Fortsetzung

sp. Z X

Her- Gewicht Menge Lö- Kristallisteldes Ep- d.Re- sungs- sationslungsoxyds agens mittel- lö&ungsverf. (mg) HY(ml) menge mittel

(ml)

Ausbeute (mg)	44 g	114-121	+84°	Kataly sator- menge (ml)
1,	24 g	108-110	+96	0,42
ι,	41 g		+95,5	0,5
ι,			0,5

12	H	-H2	C	0-
13 N)	H	=0	:2H5	11C3H7O-
O
cd 14 CD	H	=0	CH3OC2H4O-
ro	H	=0	O-
O
cnl6	H	=0	W4H9O-
17	H	=0
^CH2O-

B 1,4 g B³'⁴'⁸ 2,0 g

3,4

3,4

,3,5

H =0 CH₂=CHCH₂O- B

2,0 g

519

90 60 50

25

1,0 g 50

1,0 g 30

660

Äther/ Petr jlc'.ther

Aceton/ Petroläther 188

Äther/ 90

Petroläther

verr.

wäßriges 430 Aceton

316

+98

196-202

0,5

0,25

165-171 +83,5 0,3

+59,5, 3 Tropfen

Portsetzung/

Fortsetzunq

Bei-

sp. Z X

Her- Gewicht Menge Lös.- Kristalli-

stel- des Ep- d.Re- mittel- sations-

lungs- oxyds agens menge lösungs- ' Ausbeute

verf. (mg) HYCmI) (ml) mittel (mg)

(⁰C)

Katalysator-[ct] menge ^D (ml)

19 aMe =0

Cl

20 aMe =0 MeO-

3,5

f? 21 H =0 2-Cl(CH_o)_o0- C

^ 22 H =0 nC₄H₉0- C^£

200

200

330

500

23 H =0

-7,4

10

25

100 ÄtOAc/
Petroläther

ÄtOAc/
Petroläther

Aceton/ 130 216-224 +99

160 206-210 +97,5 0,05

310 - +87,5 5 Tropfen 480 - +99 10 Tropfen

1,0 g 6 g - J^roläther ³²⁵ 229-231 +79,2 1,0 ml

24 H =0

/ V-CH₂O-

B*

500

Acecon

225 197-202 +91,3"O,2

25 H =0 C1(CH₂)₃O- C 1,0 g"

50 6 80

+82,7 10 Tropfen

O) O CO

Anmerkungen

1. Das Produkt wurde vor der UmkristalIisation durch präparative Dünnschichtchromatographie über Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt.

2. Die organische Lösung wurde statt mit Natriumbicarbonat mit Natriumbisulfit gewaschen.

3. Die Reaktionsmischung wurde vor dem Verdünnen mit Wasser mit 10%-iger Kaliumbicarbonatlosung verdünnt.

4. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Ein-

^ dampfen des Äthers ergab ein Produkt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie über Siliciumdioxyd mit Äthylacetat Petroläther als Elutionsmittel gereinigt wurde.

5. Das Produkt wurde irit Äther extrahiert.

6. Nach 1 Stunde war die Reaktion unvollständig abgelaufen, und es wurde ein weiterer Teil des BF^-Ätherats zugesetzt.

7. Die Lösung wurde statt mit Natriumbicaj.bcnat mit Kaliumhydroxyd neutralisiert.

8. Die Lösung wurde,um das Steroid in Lösung zu halten, mäßig erwärmt.

9. Die bei der Reaktion verwendeten Säuren besaßen die folgende Konzentration: HCl konzentriert, HJ 55%-ig und HBr 48%-ig.

BAD ORIGINAL

209821/1067

Verbindunqen gemäß Verfahren D herqestellt

HO '

•"° spiel
° Nr.

26 Cl

27 CH₃O- =1

2 8 Cl

=0

29 CH₃O- =0

Gewicht des Aus gangsma terials (mg)	Menge an ÄtOAc (ml)	NÄto (ml)	Kata lysa tor (mg)	Kristal- lisati- onslö- sungs- Ausbeute mittel (mg)	36	(°C)	[c	105	I
50	5	0,1	10	ÄtOAc/ Petroläther	42	178-183	+	102
50	10	0,1	10	ÄtOAc/ Petroläther	55	178-180	+	117
65	20	0,15	15	ÄtOAc	135	189-193	+	108
150	35	0,2	20	ÄtOAc/ Petroläther	161-163	+

Beispiel 30

3cx-Hydroxy-2ß-methoxy-5«-pregnan-11,20-dion

(a) Bei einer Reihe von Reaktionen wurden 100 mg, (0,3 mMol) 2cx-3o<Epoxy-5^-pregnan-11,20-dion bei Raumtemperatur mit 5 ml Methanol j.n Gegenwart verschiedener Katalysatoren umgesetzt. Der verwendete Katalysator, die verv/endete Katalysatormenge und die Reaktionszeit sind für jeden Fall in der folgenden Tabelle angegeben. Mit Ausnahme der durch AlCl., katalysierten Reaktion wurde die Reaktionsmischung nach der in der Tabelle angegebenen Zeit mit Kaliumbikarbonatlösung neutralisiert. Dann wurde zu der neutralisierten Reaktionsmischung Wasser zugesetzt und die ausgefallene Tit el Verbindung wurde abfiltriert und ~'..i Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet.

Die durch AlCl, katalysierte Reaktionsmischung wurde mit verdünnter, wäßriger Chlorwassersto.^fsaure verdünnt und die entstehende Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, worauf der Extrakt eingedampft und das rohe Produkt unter Bildung der Titelverbindung umkristallisiert wurde.

Reaktion von 2«,3^-Epoxy-5fx-pregnan-11,20-dion mit Methanol in Gegenwart verschiedener Katalysatoren.

Reaktion Katalysator Menge Moläqui- Reaktions- Ausbeute No. . valente zeit %

1 H₂SO₄(konz.) 0,01 ml

2 H₂SO₄(konz.) 0,1 ml

3 H₂SO₄(2N) 0,1 ml

4 HClO (7O5S) 0,01 ml

5 HCl(konz.) 0,01 ml

6 P₂O₅ 15 mg

7 (CO₂H)₂.2H₂O 40 mg

8 TsOH.H₂O 55 mg

209821/1067 bad original

0,6	10 Min.	57
6	5 Min.	64
0,3	1 Std.	56
0,3	20 Min.	61
0,4	20 Min.	68
0,3	25 Min.	60
1	72 Std.	76
1	10 Min.	70

Reaktion No.	Katalysator	Menge	Moläqui valente	Reaktions zeit	Ausbeute
9	BF3.Ät20	0,01 ml	0,6	45 Min.	71,5
10	AlCl5	40 mg	1	40 Min.	70
11	SOCl2	0,025 ml	1	10 Min.	69
12	POCl3	0,01 ml	0,4	10 Min.	63
13	Me2SO4	0,015 ml	0,5	2,5 Std.	69
14	CH5COCl	0,01 ml	0,5	10 Min.	73
(b) Reaktion von 2<*,3«-Epoxy-5«"-pregn8:i-11,	20-dion mit	Natrium-
methylat

70 mg Natrium wurden in 5 ml trockenem Methanol gelöst und die entstehende Lösung ron Natriummethylat (etwa 166 mg) wurde au 100 mg 2a,3c*-Epoxy-5«-pregnan-· i1,20-dion gegeben. Die Lösung wurde 5 Tage am Rückfluß gehalten und dann wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter BiJdung eines braunen Öles eingedampft, das durch präparat!ve Düi:nsc;iichtahromatcgraphäe mit Hilfe von Äthylacetat/Petroläther (l/l) gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde aus einer Äthylacetat/Petroläther-Mischung umkristallisiert (21 mg).

Beispiel 31

3cx-Hydroxy-2ß-methyl-5c*-pregnan-11₁20-dion 30 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium in ither wurde zu einer gerührten Suspension von 4,56'g Kupfer-I-jodid in 100 ml trockenem Äther unter Stickstoff bei -20⁰C gegeben. Dann wurde eine kalte Lösung von 1,33 g 2<x,3<x-Epoxy-5<x-pregnan~11,20-dion in 20 ml trockenem Äther zugesetzt und die Mischung wurde während 40 Stunden bei O⁰C und dann während 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wurde dann in eine wäßrige Ammoniumchlofidlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische

209821/1067

BAD ORIGINAL

Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (2,9 g) wurde durch präparative DünnschichtChromatographie gereinigt und die Umkristallisation aus Methylacetat/Petroläther ergab 0,5 g der Titelverbindung. P 142-146⁰C, fi.]^ = +121 (c = 0,8).

Beispiel 32 21-Brom-3o^r.-hydroxy-2ß-methoxy-5o<-pregnan-11 ,20-dion

Eine Lösung von 2 g 3cx-Hydroxy-2ß-methoxy-5<*-pregnan-11,20-dion in 15 ml Methanol wurde mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig (3 P Tropfen) behandelt. Die Mischung wurdr' oei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 530 mg Brom in 1,45 ml Methanol tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde "/ährend weiterer 30 Minuten gerührt und dann in Wasser gegossen, gerührt, filtriert, mit V/asser gev/asohen und getrocknet. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie, gefolgt von einer . Umkris.tallisation aus Äthylacetat und Petroläther, ergab die Titelverbindung (250 mg) in Form von farblosen Plättchen. F 185-188⁰C, /c<7_B +104°.

Beispiel 33

21-Acetoxy-3«-hydroxy-2ß-methoxy-5c*-pregnan-11,20-dion

t 600 mg 21-Brom-3*x-hydroxy-2ß-methoxy-5(X-pregnan-11,20-dion wurden in 15 ml trockenem Aceton gelöst und zu einer Mischung von 2 ml Eisessig und 3 ml Triäthylamin gegeben und die Mischung wurde dann 4 1/2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung eines Schaumes eingedampft. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie, gefolgt von einer Umkristallisation aus Äthylacetat und Petroläther, ergab die Titelverbindung (230 mg) in Form von farblosen Plättchen. F 177-180⁰C +112°.

BAD ORIGINAL

209821/1067

Beispiel 54

2ß _t3<*-Dihydr oxy- 5<x- pregnan-11,2 O- d ion

207 mg 2«, 3<x-Epoxy-5a-pregnan-11,20-dion wurden in 6 ml heißem Tetrahydrofuran mit 0,05 ml 60$-iger Perchlorsäure in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Yfösser behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 5 ml eingeengt, während 15 Minuten stehen gelassen und 30 Minuten unter gleichzeitiger Zugabe von Y/asser gekocht. Die Mischung wurde in Äthylacetat gegossen und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einer kristallinen Masse eingedampft, die durch präparative DünnschichtchroinpüOgraphie gereinigt wurde, so daß man die Titelverbindung (70 mg) in Form von farblosen Kristallen erhielt. P 194-198°C, ßJ-Q +103,5°.

35

3^-Hyd-roxy-2ß-thiocyanato-5o<--pregnan-11,20-dion

500 mg 2<x,3^-Epoxy-5ot-pregnan-11,20-dion und 2 g Kaliumthiocyanat in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden mit etwa 2 ml Tetraphosphorsäure behandelt und die Reaktionsmischung wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatar gerührt. Dann wurden 0,1 ml 60^-ige Perchlorsäure zugesetzt und nach weiteren 30 Minuten wurde die Lösung mit Y/asser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines farblosen Öles eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie und durch TJmkristallisation aus Aceton/Petroläther gereinigt wurde, so daß man die Titelverbindung in Form von weißen Prismen erhielt. F 165-17O°C, ßj-^ +78°.

Beispiel 36

2ß, 3«-Dihydroxy-5c\-pregnan-11,20-dion-2-nitrat

1,0 g 2<N,3(\-Epoxy-5ix-pregnan-11,20-dion wurden in 50 ml Äther gelöst und zu der gerührten lösung gab man langsam 0,5 ml rauchende Salpetersäure. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur

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gerührt und dann in 100 ml Äther und 100 ml Wasser gegossen. Die Ätherschicht vrarde mit Wasser, mit verdünnter Kaliumbikarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines gelben Öles (t_r?4 g) eingedampft. Das ^Produkt wurde durch präparative Dünnsehichtohromatographie gereinigt, so daß man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt. P 170-176°C, ^iZ₀ +74°.

Beispiel 57

-i1,20-dion

500 mg 2ß-Äthaxy-3oc-hydroxy-5;x-pregnan-11,20-dion wurden in 5 ml ^ trockenem HcV^-lenchlorid bei O⁰C mit 2,0 ml Pyridin und 2,0 ml ™ Essigaäureanhydric¹ behandelt. Nach 24 Stunden wurde Methylenchlorid zugesetzt und iie Lösung wurde mit verdünnter Öhlorwaoaerstofföäure und mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlöoung wur-le dann über Katriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung (350 mg) in Form eines farblosen Schaumes. /^7τ» +132 .

Beispiel 38

2ß-Ätlioxy-3^-pro))ionyloxy-5tx-prognan-11 ,gO-dion

500 mg 2ß-Äthoxy-3i>;-h,ydroxy-5:<-prⁱegnan-11,20-dion wurdendn 2,5 ml Pyridin mit 2,5 ml Propionsäureanhydrid behandelt und die Lösung wurde bei Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde ^ Wasser zugesetzt und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter ChlorwasseiOtoffsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das durch präparative Dünnochichtehromatographio gereinigt wurde, so daß man die Titelverbindung (295 mg) in Form eines farblosen Schaumes erhielt. &J-Q +107°.

Beispiel 39

2ß-Methoxy-3i*-trif luoracetoxy-5o<-pregnan-11 ,20-dion

Eine Lösung von 500 mg in 3Ä-Hydroxy-2ß-methoxy-5cx.-pregnan-11 ,20-

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dion in 20 ml Methylenehlorid wurde mit einer lösung von 0,6 ml l'rifluoressigsäure in 10 ml Methylenchlorid bei 0 C "behandelt.. Dann ließ man die Mischung sich auf Baumtemperatur erwärmen und rührte während 2 1/2 Stunden. Die Lösung wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser, mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung und wiederum mit Y/asser gewaschen, getrocknet und unter Bildung eanes Schaumes eingedampft. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie ergab die Titelverbindung (440mg) /«7-q +109°.

Beispiel 40

3oi-Acetoy_y· 2.1'— brom-5*-prognan-11,20-dion

750 mg 2ß-Brom-3«-liydTuxy-5£X-pregnan-11,20-dlon in 2 ml Pyridin wurden mit 1 ml Εοκ-igsäureaiihydrid behandelt und die Mischung wurde über Nacht bei Baumtemperatur stehen gelassen. Sie wurde (iaiL.1 unter Bildung eines weißen Peststoffes (720 mg) in Wasser gegossen, der aus Methanol umkristallisiert wurde, so daß man die Titelverbindung (471 mg) in Form von weißen Kristallen erhielt.

F 154-156°C, ßj^ !-128,5°.

Beispiel 41

2ß, i6e<-Diqhlor-3tx-hydroxy~5ft-prep,nan-11 ,20-dioj.) 600 mg 2«/;,3<x-Epoxy--5cx-pregn-i6-en-11 ,20-dion wurden in 25 ml Chloroform mit 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure während 2 Stunden geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde, so daß man 2ß-Chlor-3fx-hydroxy-5cx-pregn-i6-en-11 ,20-dion als Hau ptprodukt erhielt. Man erhielt ferner 75 mg der Titelverbindung in Form von feinen, weißen Kristallen. F 192-194⁰C, +98°.

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Beispiel 42

2ß, 1 6<x-pichll or-3<x-hydroxy-5^f>-_i-j»regnan-11 _?2O-d:i or 660 mg 2cx,3^;v-Epoxy-5.x~pregn-i6-en-11,20-dion wurden in 40 ml Dioxan gelöst und die Lösung wurde mit trockenei:! Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung in Wasser gegossen und der Niederschlag mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser bis zur Neutralität der V/aschwässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie und durch Umkristallisation aus ithylacetat/Petroläther gereinigt wurde, so daß man die Titelverbindung (426 mg) in Form von farblosen Kadeln erhielt. F 192-196⁰C, ßg +98°.

Beispiel 43

Reaktion von 2c\_t 3'-<--¹ 'Poyy-?yx-prognan-11,20-dion mit Chloressigsäure in Tetrahydrofuran.

8 g Chloressigaäure wurden in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 50—55°C gelöst und zu der gerührten Lösung gab man 1,0 g 2cn_r3c<Epoxy-5cx-pregnan-11,20-dion. Die R eakt ions lösung v/urde v/ührend 4 Stunden bei 50 C gerührt. Die Realcfeionsmj schung wurde dann mit 50 2nl eisgekühltem Wasser verdünnt und mit 2 χ 50 lul Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Kaliumbikarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl (etwa 1,3 g) eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie über 120 g Siliciumdioxyd mit Äthylacetat/ Petroläther (1/1) als Elutionsniit üel durch dreifache Chromatographie gereinigt wurde, wobei zwei eng beieinanderliegende Banden getrennt wurden. Die obere Bande (R-,, = 0,35 - 0,45) ergab 307 mg 2i3-Chloracetoxy-3(X-hydroxy-5cx-pregnan-11,20-dion in Form eines weißen Schaumes. ß*7j> +79,0° (c = 0,85). Die untere Bande der Dünnschichtplatten (R„ = 0,15 - 0,35) ergab 735 mg 2ß-(4'--Chloracetuxy-n-butoxy)-3^-hydroxy-5;x-pregnan-11 ,20-dion in Form eines instabilen Schaumes, der sich beim Stehen in ein Harz verwandelte, /^/-q +69,0° (c = 0,683).

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PoJiIL"-- ^fiJL· 4.4

2ß-Ch"! fv-Mf»,->iovy-*j.._<.-h.ydroxy~^Il.-<-j)refinnii-11 _?20-dion is.) Eine Lösung von 5 g ChloroHsigsäure in 40 ml Benzol wurde unter Vorwc:!.dun,¹; eines.: Dean-Stark-Destillationskopfes während 15 Minuten ai-i Rückfluß erhitzt. Dann wurde 1 g 2(/.,3;-<-Epoxy~5c^!.-pregn;~n-11 ,20-dion zugesetzt und das Erhitzen am Rückfluß während weiterer 2 Stunden fortgesetzt. Daraufhin wurden 40 ml Äther zu dor abgekühlten Lösung gegeben und die organische Mischung wurde in j t Ha i;ri tuübikarbonat lösung bis zur Beendigung des Aufschäumeiis /'/.•witKchen. Die organische Schicht wurde mit 2 χ 100 in! Wasser gcv/anc'ben, ül·.-"· wurüerfreicni Natriumsxilfat getrocknet und im linier Bildung eines schwachgelbon Schaunies (1,29 ß) eingo-

der über />(.< g Sil.i c:· imdioxydsfiulen Chromatograph j sch unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittei chromatograplrir-rfc v.nwCe, Die Fraktionen 4 - 12 (jeweils 50 ml) ergaben 500 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Schaumes.

Die Fraktionen. 1 i.nd 2 wurden durch präparat]ve Dünnschiohtchronial;ograji})ie unter Verwendung von Chloroi'orm/Ätbylacetat (1/1) als ]]lutionsmittel g&vuiirlgl, so J'iß man 530 mg 2ß,3<x-Di-(-chloracetoxy)-5 N-jn-egnaii-11 ,20-dion in Form eines weißen Schaumes erhielt. /V₁₁ «91,5°.

b) In äl-iiljeher V/eise erhielt man unter Anwendung ähnlicher Mengen der verschiedenen Reaktionsteilnehmer wie in a) beschrieben, wobei d:ie Reaktionsiaischung während 5 Stunden bei 5O⁰C gehalten wurde und nach dem Isolieren des Produktes, wie es unter a) bosobriebcn wurde, y00 mg der Titelverbindung.

Beispiel 4 5

5^-Hydroxy-2ß-.iodc-]cetox.y-5cK-pregnan-11 ,20-dion

300 ji.g 2ß-Chloraoetoxy-3o(.-hydroxy-5c<.-pregnan-11,20-dion wurden in 30 ml Aceton gelöst. Dann wurden 310 mg Natriumiodid zugesetzt und die Mischung wurde 40 Minuten am Rückfluß erhitzt, wobei ein

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kristalliner Peststoff ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Piltrat zu einem hellgrünen Peststoff eingedampft, der zwischen Äther und Y/asser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum su ■tier Titelverbindung (325 mg) in Form eines weißen Schaumes eingedampft, /pj^ +67° (c = 1,01).

Beispiel 46

2ß-N,N-Diäthylaminoacetoxy-3(*~hydroxy-5?x-pregnan-11,20-dion 385 mg 3«--Hydroxy-2ß-;jodacetoxy-5o<-pregnan-11 ,20-dion wurden in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid gelöst und dann wurde 1 ml Diäthylamin zu der gerührten Lösung zugesetzt. Die Mischung wur^uwährend 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 50 ml Methyl .^nchlorid zugesetzt und die Mischung wurde mit 100 ml V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsul/at getrocknet und zu 345 mg eines orangefarbenen Öles eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Hilfe von Aceton gereinigt wurde, so daß man die Titelverbindung (290 mg) als weißen Schaum erhielt, fcj^ +72,9° (c = 0,94).

Beispiel 47

3cx-Hydroxy~2ß-morpholinoacetoxy-5c*-pregnari~11 ,20-dion 578 mg 3«-Hydroxy-2ß-jodacetoxy-5w-pregnan-11,20-dion wurden in getrocknetem Methylenchlorid gelöst und es wurde 1 ml Morpholin zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde während einer halben Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Die Mischung wurde abfiltriert und das FiItrat im Vakuum zu einem gelben öl (340 mg) eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie zweimal unter Verwendung von Äthylacetat gereinigt wurde, so daß man die Titelverbindung (200 mg) in Form eines weißen Schaumes erhielt, /^7-^ +65° (c = 0,48).

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Beispiel 48

3c<-Hydroxy-2ß-piperidinoacetoxy-5c<-prornan~11 ,20-dion 550 mg 3o>-Iiydroxy-2ß-;jodacetoxy-5<*-pregiian-11,20-dion wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und dann wurde 1 ml PipeD^idin zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann zu einem schv/achgelben Feststoff eingedampft, der zwischen Äther und Y/asser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Schaum (460 mg) eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Aceton/Petroläther (1/1) als Elutii :-.nsmittel gereinigt wurde. Die Hauptbande (R^ = 0,4 - 0,5) erg^b 420 mg der Titelverbindung als weißen Schaum. &7-Q +80,4° (c = 0,99).

Beispiel 49

3c\-Hydroxy-2ß-(4'-.iodacetoxy-n-butoxy)--5c<.-pregnan-11 ,20-dion 450 mg 2ß-(4'-Chloracetoxy-n-butoxy)-3a-hydroxy-5cx-pregnaii-11,20-dion wurden in 30 ml Aceton gelöst und dann wurden 460 mg Natriumiodid zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, wobei sich ein weiter llisdarschlag bildete. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zu einem gelblichen Peststoff eingedampft, der zwischen Äther und Wasser verteilt wurde. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (467 mg) in Form eines schwachgelben Schaumes, der praktisch sofort zu einem Harz zusammenfiel, eingedampft. Dieses unstabile Produkt wurde sofort bei den folgenden Beispielen 50 und 51 eingesetzt.

Beispiel 50

3tx-Hydroxy-2ß-(4'-morpholinoacetoxy-n-butoxy)-5c-<-pregnan-11,20-dion

467 mg 3cx-Hydroxy-2ß-(4'-jodacetoxy-n-butoxy)-50(-pregnan-11,20-dion wurden in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid gelöst und dann

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wurde 1 ml Morpholin zu dieser Lösung gegeben. Die Mischimg wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Die Mischung wurde dann filtriert und das Filtrat zu einem gelben Öl eingedampft, aas durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat (s'.veir^-lige Chromatographie) unter Bildung der Titelverbindung (220 i;^-) als farbloses Öl gereinigt wurde. /°s7-n +57» 1 (c = 0,49)·

Beispiel 51

2ß-( 4' -N, N-Diäthylaminoacetoxy-n-butoxy) -^-hydroxy- 5<x-pr-egnan-11,20-dion

355 mg 3(X-Hydroxy-2ß-(4^f-Dodacetoxj-i.-butoxy)-5^-pregnan-11 ,20-dion wurden in 30 ml getrockneten Methyle:iclilorid gelöst und dann wurden 1,5 ml Diäthylamin zu der gerührten Lösung ^ugeoetzt. Die Mischung wurde während 1 -Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Methylenchlorid zugesetzt und die Lösung zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem orangefarbenen Öl (400 mg) eingedampft, das durch präparative Dünnschi cntchromatographri e mit Hilfe von Äthylacetat gereinigt wurde, so daß man die unreins Tite!verbindung (260 mg) erhielt.

Beispiel 52

2ß- (4' -Hydroxy-n-butoxy )-3cx-hydroxy-5o<-pref';nan-11,20-diori 380 mg 2ß-(4'-Chloracetoxy-n-butoxy)-3Ä-hydroxy-5;v-pregnan-11,20-dion wurden in 40 ml Methanol gelöst und die gerührte Lösung wurde auf 50⁰G erhitzt. Dann wurden 0,5 ml Perchlorsäure zugesetzt und die Mischung während 5 Stunden bei 50⁰G gerührt. Die Mischung wurde mit Hatriumbikarbonatlösung neutralisiert, in Y/asser gegossen und mit 2 χ 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 270 mg eines weißen Schaumes eingedampft, der durch präparative Dünnechichtcliromatographie mit Aceton/Petroläther (1/1) als Elutionamittel unter Bildung der Tit elver bindung gereinigt wurde (170 mg), /^/-n +79»5 ·

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Beispiel 55

Reaktion von 2<x,5<*-Epoxy-5*-pref!;nan-11 ,20-dion mit 2-Bromäthanol 660 mg 2«,3o--Epoxy-5'X-pregnari-11,20-dion wurden in 70 ml Äther gelöst und dann wurde 1 ml 2-Bromäthanol zu der Lösung gegeben. Dann wurden 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und die Mischung während einer halben Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurden 18 ml einer 10?fe-igen Kaliumbikarbonatlösung zugesetzt und nach der Beendigung des AufSchäumens v/urde die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem schwachgeüberi Öl (794 mg) eingedampft, das durch präparative Dünnsciiichtclirome tographie gereinigt wurde. Die Hauptbande (R™/"^ 0,3) ergab 230 mg ^ß-Brom-3(x-t7droxy-5iX-pregnan-11,20-dion. F 17"--173°C. Dieses Material war identisch mit einer zuvor hergestellten Probe.

Beispiel 54

2ß-(2 ' -Chloräthoxy)-3:v-hydroxy-5^fx-pregnan-11,20-dion 1 g 2ά,3c\-Epoxy-5i/-pi-3gnan-11 ,20-C³IOn wurde in 50 ml 2-Chloräthanol gelöst und dann wurden 6 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Hatriumbikarbonatlösung neutralisiert und in 500 ml V/asser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde mit 2 χ 100 ml Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden in 2 χ 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl (1,5 g) eingedampft, und durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (1/1), wobei dreifach chromatographiert wurde, gereinigt. Die Hauptbande (Rj, ~ 0,2-0,3) ergab 640 mg der Tit el verbindung in Porir· eines fast weißen Schaumes, wobei die Titelverbindung mit einer zuvor hergestellten Probe identisch war.

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Die zweite Bande (E_p r^ 0,35) ergab 205 mg 2ß-Chlor-3*-hydroxy-5cx.-pregnan-11,20-dion in Form eines weißen kristallinen Feststoffes, F 185-189⁰C, der mit einer authentischen Probe identisch war.

Beispiel 55

3o-Hydroxy-2ß-(2 '~morpholinoäthoxy)-5x-pregnan-11 ,20-dion 100 mg 2ß-(2'-Chloräthoxy )~3oc-hydroxy-5oc-pregnan-11,20-dion wurden in 10 ml Morpholin gelöst und die Lösung wurde während 24 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt, wobei eine vollständige Reaktion eintrat. Das Morpholin wurde im Vakuum verdampft und das P erhaltene orangefarbene Öl wurde durch präparat!ve Dünnschichtchromatοgrt.phie unter Verwendung von Äthylacetat als EIutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (40 mg) in Form eines schwachgelben Öles gereinigt.

Beispiel 56

2ß-(2' -Chloräthoxy)-20_>20-äthylendioxy73tx-hydroxy-5cv-pregnan-11--on 600 mg 2ß-(2'-Chlo?-äthoxy)-3cx-hydroxy-5^-pregnan-11,20-dion wurden in 50 ml Benzol und 5 ml Äthylenglykol gelöst und dann wurden 2 mg p-Toluolsulfo.isäure zugesetzt und die heftig gerührte Mischung wurde unter Verwendung einer Dean+Stark-Vorrichtung während 20 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurk de mit 5 ml einer Natriumbikarbonatlösung,mit 2 χ 100 ml V/asser

gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde im Vakuum unter Bildung eines schwachgelben Schaumes der Titelverbindung (605 mg) eingedampft. +47,2° (c = 1,11).

Beispiel 57

3iX-Hydroxy-2ß-(2' -morpholj noäthoxy)-5-x-pregnan-11,20-dion 500 mg 2ß-(2'-Chloräthoxy)-20,20-äthylendioxy-3iX-hydroxy-5ix-pregnan-1^-en wurden in 15 ml Morpholin gelöst und die Lösung wurde während 24 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Das Morpholin wurde durch Eindampfen im Vakuum abgetrennt und das sich ergebende

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rote Öl wurde in 25 ml 35^-iger, wäßriger Essigsäure gelöst. Diese Lösung wurde während 2 1/2 Stunden auf einem Dampfbade erhitzt. Dann wurden 50 ml Wasser zugesetzt und die schwachtrübe Lösung durch Kieselgur filtriert. Das FiItrat wurde mit einer 1On-KaIiumhydroxydlösung alkalisch gemacht und der Niederschlag mit 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser bis zur Neutralität der Wasserschicht gev/aschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung in Form eines v/eißeii Schaumes (250 mg) eingedampft. /pJ-γ* +82° (c = 0,98).

Beispiel 58

2ßr-(5' -Ghlorpropoxy )-20,20-äthylendioxy-3«-hydroxv»-5o:-pre^naTi 1 t-on

470 mg 2ß-(3'-0hlorpropoxy)~3a-hydroxy-5«-prognan-11,20-dion wurden zu einer Mischung von 4 ml Äthyleriglykol, ?■ mg p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Benzol gegeben. Die heftig gerührte Mischung wurde während 17 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung am Eückfluß gehalten. Die abgekühlte Mischung wurde dann mit einer Natriumbikarbonatlösung neutralisiert, mit 50 ml Ätli ύώ versetzt und dann wurde die organische Mischung mit 250 ml -Wasser gev/aschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, worauf man die Titelverbindung (520 mg) in Form eines weißen Schaumes erhielt. [a]_D +37,5° (c = 1,03).

Beispiel 59

3«-Hydrory-2ß-(3'-morpholinopropoxy )-5a-pre^nan-11,20-dion 500 mg 2ß-(3'-Chlorpropoxy)-20,20-äthylendioxy-3a-hydroxy-5apregnan-11-on wurden in 5 ml Morpholin gelöst und die Lösung wurde während 8 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und der Niederschlag mit 70 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gev/aschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu " einem v/elßen Schaum (480 mg) eingedampft, der in 35^-iger wäß-

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riger Essigsäure gelöst wurde. Die Lösung wurde dann während 3 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Die .Lösung wurde eisgekühlt und es wurde eine eisgekühlte Lösung 1On-KaIiukhydroxyd-Lösung in Gegenwart von 100 ml Äther zu der gerührten Lösung gegeben, bis die wäßrige Schicht "basisoh war. Die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Was.«3er gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Schaum (390 mg) eingedampft. Dieses Material wurde durch preparative ψ Dünnschicht Chromatographie mit Aceton gereinigt, so daß eine litelverbir...· ι ng (250 mg) in Form eines weißen Schaumes erhielt. Ca]₃₃ +65,0° (c - 1,02).

Beispiel 60

3K-Hydroxy-2ß-piOeridinoaceto.gy-5a-pregnan -11,20-dion-citratsalz

95 mg 3a-Hydroxy-2ß-piperidinoacetoxy-5a-pregnan-11,20-dion wurden in 2 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung wurden 2 ml einer 0,1 molaren, wäßrigen Zitrorvensäurelösung zugefügt. Die Mischung wurde dann bei 40°C eingedampft und der Rückstand wurde in Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Dann P wurden 2 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wurde filtriert. Der Feststoff wurde mit 2 ml Wasser gewaschen, dann in Chloroform gelöst und die Lösung wurde in Vakuum eingedampft und getrocknet, so daß man 10 mg eines weißen Feststoffes erhielt. Es. wurde daher angenommen, daß die wäßrigen Filtrate 85 mg der Steroidbase enthielten und so wurden sie vereinigt und mit Wasser auf 8,5 ml verdünnt, so daß sich eine Konzentration vom 10 mg freie Steroidbase pro ml ergab.

Beispiel 61

2ß-Äthoxy-3a-hydroxy-19-nor-5a-prepian-11,20-dion

Eine gerührte Lösung von 1,0 g 3«-Hydroxy-19-nor-5cc-pregnan-11,20-dion in 5 ml Pyridin wurde mit 1,0 g p-Toluol-sulfonyl-

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chlorid über ITacht "bei Raumtemperatur behandelt. Die erhaltene Lösung wurde zwischen 100 ml Wasser, das 12 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure und Chloroform enthielt, verteilt. Die organische Schicht wurde gewaschen, über liapSO. getrocknet und unter Bildung des rohen Tosylates (1,2g) eingedampft.

Eine Lösung des rohen Tosylates in 35 ml Benzol wurde über Alluminiumozyd (Qualität "H") gegossen und über ITacht stehen gelassen. Die Elution der Kolonne mit Benzol und das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 0,58 g des rohen 19-2ior-5ccpregn-2-pn-1ι, 20-dions.,

Eine Lösung von 0,58 g 19-nor-5a-pregn-2-en-11,20-dion in 8 ml "äthanolfreiem" Chloroform wurde mit 0,5 g m-Chlorperbensoesäure über Nacht bei Raumtemperatur behandelt. Die entstehende Lösung wurde zwischen Chloroform und verdünnter wäßriger iTatriumbilrarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde ge-.'asjhen, über ITapSO^ getrocknet und eingedampft, so daß inr.n 0,7 g des rohen 2a,3a-Epoxy-19-nor-5apregnan-11,20-dions erhielt.

Eine Lösung von 0,7 g des rohen 2a,3a-Epoxy-19~nor-5a-pregnan-11,20-dions in 30 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur während 15 Minuten mit 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Die sich ergebende Mischung wurde zwischen Wasser und Äther verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Ka₂SO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde einer präparativen Dünschichtchromatographie (Äthylacetat/CHCl., : 3) unterzogen, so daß man die Titelverbindung (0,2g) in Porm eines weißen Schaumes erhielt. [a]_D +162° (c = 0,6).

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Beispiel 62

2ß~n~Butyl~3o·--hy droxy«-5'.x~ Pregnan-11,20-dion

30 ml (60 mMol) einer 2-molaren Lösung von n-Butyl-lithium in •»Hexan wurde zu einer gerührten Suspension von 5,7 g (30 mMol) Kupfer-I-jodid in 90 ml trockenem Äther unter Stickstoff bei -20⁰C gegeben. Dann wurde eine kalte Lösung von 1,65 g (5 mMol) 2cx.,3cx-Epoxy-5o^-pregnan-11,20-dion in 260 ml trockenem Äther zugegeben und die Mischung wurde während 70 Stunden bei 0⁰C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine wäßrige Ammoniuiuchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.

Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (2,23 g) wurde durch wiederholte präparative Dünnschichtchromatogr-^phifc gereinigt, so daß man 0,21 g ei er !Eitelverbindung erhielt. +102,5° (c = 0,5).

Beispiel 63

2ß-Acetoxy-3.A-hydroxy-5cA-pregnan-11 ,20-dion

500 mg 2(X,3o;-Epoxy-5cx-pregnan-11 ,20-dion vuroun in 25 ml Eisessig gelöst und die Lösung wurde während 3 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Das Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck ergab ein Öl, das durch präparative Dümisehichtchromatographie in Äthylacetat/Petroläther gereinigt wurde, wobei man die Titelverbindung in Form eines weißen Schaumes erhielt. /£7_D +93,5°.

Beispiel 64

3cx-Acetoxy-2ß-brom-5x-pregnan-20-on

Eine Lösung von 8,5 g 3<x-Hydroxy-2ß-brom-5<x-pregnan~20-on in 25 ml Pyridin wurde mit 12,5 ml Essigsäureanhydrid behandelt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit

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Wasser gewaschen, über NapSO. getrocknet und. eingedampft. Ein Teil (582 mg) des Rückstandes (8,5 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie und durch Kristallisation aus Isopropyläther gereinigt, so daß man 70 mg der Titelverbindung erhielt. F 142-146⁰C, /ZxJ^ +120,9°.

Beispiel 65

2ß-Äthoxy~5o<—hydroxy-1 6»x-methyl--5cx-pregnan-11 _t20-dion Eine Lösung von Methyllithium in Äther (c = 2m, 4 ml) wurde zu einer gerührten Aufschlämmung von 630 mg Kupfer-I-jodid in 60 ml trockenem Äther unter trockenem Stickstoff gegeben, bis sich dor anfänglich gebildete gelbe Niederschlag gelöst hat. Dann wur&o bei O⁰C eine Lösung von 420 mg 2ß-Äthoxy-3a-hydrox;y~5c\-pregn-i6-en-11,20-dion in 35 ml trockenem Tetrahydro/uran zu der gerührten Lösung gegeben und das Rühren wurde während 30 Minuten bei O⁰C fortgesetzt. Die Mischung wurde dann in 150 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen, worauf 150 ml Äther zugesetzt, die organische Schicht abgetrennt, mit 150 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 150 ml Wasser gewaschen und über Na₂SO. getrocknet wurde. Die Lösung wurde dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DünnschichtChromatographie (CHCl^ χ 4) gereinigt. Die am wenigsten polare Komponente wurde aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, so daß man die Titelverbindung (130 mg) in Form von weißen Nadeln erhielt. I» 178-179°G, +112° (c = 0,3).

Beispiel 66

2ß-(2-Cyanoäthoxy)-3<x-hydroxy-5ix-pregnan-11,20-dion 2 g 2(x,3<x-Epoxy-5<x-pregnan-11,20-dion, 50 ml trockener Äther und 10 ml 2-Cyanoäthanol wurden bei Raumtemperatur verrührt bis sich .der Peststoff gelöst hatte. Dann wurden 10 Tropfen Bortrifluoriddiäthylätherat zugesetzt. Nach 2 Stunden bei Ravmtemperatur wurden weitere 10 Tropfen des Ätherats zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurden wiederum 10 Tropfen Ätherat zugesetzt, bis nach

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einer weiteren Stunde die Mischung mit einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung neutralisiert, mit 50 ml Äthylacetat Versetzt und die organische Schicht mit 3 x 200 ml Wasser gewaschen wurde. Die gewaschene Lösung wurde über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Schaum eingedampft, der unter Verwendung von Äthylacetat durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde. Die Haupt bande (Rr, 0,4) ergab die Titelverbindung (740 mg). F 194-196⁰C, /SJ^ +85°.

Beispiel 67

2ß-(2-Äthoxyfarbonyläthoxy)-3tx-hydroxy-5c<-pregnan-11 ,20-dion 430 mg 2ß-(2-Cyanoäthoxy)-3<x-hydroxy~5ix-pregnan-11,20-dion wurden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und dann wurde trockener Chlorwasserstoff bis zur Sättigung durch die Lösung geleitet. Dio Kischurg wurde während I/4 Stunde stehen gelassen und dann in 25O ml Wasser gegossen. Nach 1/2 Stunde wurde der gebildete Niederschlag mit 2 χ 100 ml Äther extrahiert, worauf die Ätherlösung mit Wasser ge^v/asclien und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Die getrocknete Lösung wurde zu 320 mg eines weißen Schaumes eingedampft, der i.urch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (4/1) durch zweimalige Wiederholung gereinigt wurde. Die Hauptbande (Rn^ 0,4) ergab HO mg der Titelverbindung in Form eine.3 Öles. /&7_D +61° (c = 0_f5#).

Beispiel 68

3<x-Hydroxy-2ß-propionoyl-5o<.- pregnan-11,20-dion

500 mg 2α,3oc-Epoxy-5o<-pregnan-11,20-dion wurden in 10 ml Propionsäure gelöst und die Lösung wurde während 5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde in 200 ml V/asser gegossen und der weiße Niederschlag wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösuiig wurde mit 2n-Natriumhydroxyd-Lösung gewaschen, bis die wäßrige Schicht basisch blieb, dann wurde mit Was so:- gewaschen und die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die

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getrocknete lösung wurde zu 560 mg eines weißem Schaumes eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (2/1) gereinigt wurde« Die Hauptbande (Rj, = 0,4-0,5) ergab 393 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Schaumes. /pJ-q +84,4° (c = 1,05).

Beispiel 69

3c*--Hyaroxy-2ß-O-toluol-Bulfonyl oxy-^-.-pregnan-1 1 ,20-dion 550 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 20 ml Benzol unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung während 1/2 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei die Säure auskristallisierte, dann wurden 20 ml Äther auge j e r, ζ b und die Mischung gerührt, bis sich die Kristalle wieder gelöst hatten. Datm wurde eine Mischung von 1 g 2o;,3cv-Epoxy-5vX-pregnan-11,20-dion und 10 ml Äther zugesetzt und dj.fi KuaktionsTiischung bei Raumtemperatur während 14 Stunden gerührt. Dio L'iischung wurde dann in Wasser gegossen, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Katriumbikarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft, wobei man 1,32 g der Titelver Irindung in Form eines weißen Schaumes erhielt. /«7_D +52° (c = 0,94).

Beispiel 70

2ß-Ag-.ido-3':<-hydroxy-5c*-pregnan-11₁20-dion

a) 500 mg 2<x,3c\-Epoxy-5<x-pregnan-11,20-dion wurden in 25 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und dann wurden 1,5 g NatriumaEdd zu der Lösung gegeben. Anschließend wurden 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und die Mischung während 48 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wurde in 600 ml Eisv/asser gegossen und der Niederschlag mit 100 ml Äther er.trahicrt. Per Ätherextrakt 'wurde mit 4 x 250 ml V/asser, dann mit 250 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung und schließlich mit 250 ml V/asser

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2156Q94

gewaschen. Die organische Lösung wurde über· wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißan Schaum eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (l/l) durch zweimalige Wiederholung gereinigt wurde. Die Hauptbande ergab 290 mg der Titelverbindung in Form eines Schaunies, /τΐ/γ. +95° (c = 0,98).

b) 1 g 2cx, 3cx-Epoxy-5o<.-pregnan-1 1 ,20-dion wurde zu einer Mischung von 1 g Natriumazid, 1 g Borsäure und 20 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung wurde während 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mia ellung wurde dann abgekühlt, in Wasser gegossen und die entstehende Emulsion wurde mit 2 χ 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 2 χ 300 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einen· roten Öl eingedampft, das durch präparative Dünairvchichtchrotfatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (1/1) gereinigt wurde, wobei man in der Hauptbande 580 mg 2ß-Azido-3cx-hydroxy-5c/--pregnan-11,20-dion in Form eines Schaumes erhielt.

c) 500 mg ^"-Hydroxy^ß-p-toluol-sulfonyloxy-Sc.-pregnan-H ,20-dion wurden in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und dann wurden 1,5 β Natriumazid zur Lösung gegeben. Die Mischung wurde während 30

P Stunden auf einem Dampfbad erwärmt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag \vurde abfiltriert, in Äther gelöst und die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde zu 300 mg eines Schaumes eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (l/l) gereinigt wurde. Die Hauptbande (Rp = 0,2-0,3) ergab 200 mg der Titelverbindung, die mit der obigen Verbindung identisch war, in Form eines Schaumes. /^7-^ +104° (e = 0,93)

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_ 49 -

Beispiel 71

2ß-Äthoxy— 3α—hydroxy—5a—pregnan—11, 20~dion-3-heniisuccinat

220 rag Bernsteinsäureanhydrid wurden zu einer Lösung von 220 mg 2ß-Athoxy-3u-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion in 2,2 ml trockenem Pyridin gegeben. Die gerührte Lösung wurde mäßig während 5 Stunden am Rückfluß erwärmt (Ölbadtemperutur 130 C) und dann in 20 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat gereinigt wurde;, so daß man 129 mg der Titel verbindung in Form eines Schaums erhielt, der sich beim Stehen in ein Harz umwandelte. [a]_D +89° (c 0,4i;.

Qe!spiel 72

3a-N, N-Diäthylaminoacetoxy-2ß-äthoxy-5u-prF.gnari~'.l 1, 20--dion

1 g 2ß-Äthoxy-3a-hycroxy-Sa-pregnan-ll,20-dion wurde in 5 ml Methylenchlorid υ.id 1 ml Pyridin gelöst. Dann wurde 1 g Chloressigsäureanhydrid zu der Mischung gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, wobei die Lösung sich dunkelrot verfärbte,· und ein brauner Niederschlag ausfiel. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, dann wurde Methylenchlorid zugegeben, und die organische Schicht wurde mit sehr verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde zu einem gelben Schaum eingedampft, der über 30 g Siliciumdioxyd einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform unterzogen wurde, wobei die ersten 150 ml 910 mg 3a-Chloracetoxy-2ß-äthoxy-5a-pregnan-ll,20-dion in Form eines weißen Schaums enthielten.

450 mg 3a-Chloracetoxy-2ß-äthoxy-5a-pregnan-ll,20-dion wurden in 50 ml Aceton gelöst, und dann wurden 460 mg Natriumjodid "zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde l/2 Stunde am Rückfluß erwärmt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete.

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Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zu einem gelben Schaum eingedampft, der zwischen Äther und Wasser verteilt wurde. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 46 0 mg 2ß-Äthoxy-3a-jodacetoxy-Sa-pregnan-ll,20-dion in Form eines schwachgelben Schaums erhielt.

460 mg 2ß-Äthoxy-3a-jodacetoxy-Sa-pregnan-ll,20-dion wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst, und es wurde 1 ml Diäthylamin zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde dann während 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Lösung ^ in Wasser gegossen und die organische Schicht mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfrei err. ;!atriumsulfat getrocknet und zu 410 mg eines roten Öls eingedampft wurde. Dieses Öl wurde durch präparative Dünnschichtchrom<^~ographie "lpter Verwendung von Äthylace^at/Petroläther (2/l) unter zweimaliger Wiederholung gereinigt. Di ο Hauptbande (R,- 0,4) ergab 230 mg der Titelverbindung in Form eines schwach-gelben Öls. [a]_D +100° (c = 0,9).

Beispiel 73 3a-Hydroxy-2ß-methoxy-16ß~methyl-5g-preqnan-ll,20-dion

187 mg 3u-Hydroxy-2ß-methoxy-16- methyl-5a-pregn-16~en~ll,20- * dion wurden in 50 ml Äthylacetat über 10 % Palladium auf Aktivkohle als Katalysator (60 mg) bei atmosphärischem Druck während 20 Minuten hydriert, wobei während dieser Zeit 11 ml Wasserstoff aufgenommen wurden. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zu 190 mg eines weißen Schaums eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Hilfe von Äthylacetat/Petroläther (3/2) dreifach gereinigt wurde, wobei man 88 mg eines unreinen Produktes erhielt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat und Benzol (l/l) als Elutionsmittel und durch Umkristallisation aus Äther/Petroläther gereinigt wurde, worauf man die Titelverbindung (68 mg) in Form von feinen weißen Kristallen erhielt. F = 180 bis 182°, [aJ_D + 69,5° (c 0,2).

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Beispiel 74 2ß-Acetylthio-3a--hydroxy-5a-preqnan-ll,20-dion

450 mg 2tt,3u-Epoxy-5u-pregnan~ll,20»dion wurden in 4 ml trockenem Äther und 1 ml Thioessigsäure mit 2 Tropfen BF~--Atherat
behandelt. Die sich ergebende gelbe Lösung wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zwischen
20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser verteilt, und die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 χ 20 ml Wasser gewaschen, über Katriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft, das durch preparative Dünnschichtchrornatographie untx/ Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (l/l)
gereinigt wurde, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums erhielt. [(J_n + 93° (c 0,56); R_f 0,1b; NMR-Spektrum 7,65 T (UI₃COS-); 6, 16 -c (2- und 3-H).

Beispiel 75

0,011 g 3a-Hydroxy-2ß-methoxy-5a-pregnan-ll,20-dion wurden in 2 ml Aceton bei .'0⁰C gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde zu 1 g Cremophor UL bei 20 C gegeben und bis zur Homogenität verrührt. Dann wurde das Aceton d;<Lch einen starken Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wurde dann mit sterilem destillierten Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, auf ein Endvolumen von 5 ml verdünnt.

Beispiel 76

0,028 g 2ß,Sa-Dihydroxy-Su-pregnan-ll,20-dion wurden in 2 ml Aceton bei 20'C gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde bei
20 C zu 1 g Cremophor EL gegeben und bis zur Homogenität verrührt. Das Aceton wurde durch einen starken Stickstoffstrom
entfernt, und die Lösung wurde mit sterilem destillierten Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, auf ein Endvolurnen von 5 ml verdünnt.

Beispiel 77

0,0148 g 2ß-Chlor-3a-hydroxy-5o.-pregnan-ll, 20-dion wurden bei

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2O°C in 2 ml Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei 20 C zu 1 g Cremophor EL gegeben und bis zur Homogenität verrührt. Dann wurde das Aceton durch einen starken Stickstoffstrom entfernt und die Lösung mit sterilem destillierten Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, auf ein Endvolumen von 5 ml verdünnt.

Die folgenden Herstellungen erläutern die Herstellung der Ausgangsmaterialien, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurden.

Herstellung 1

2a,3a-Epoxy-5a-preqn-16-en-n,20-dion

Zij einer Lösung von 2,5 g 5cx-Pregna-2,16-dien-ll, 20-dion in 50 ml Chloroform gab man 1,8 g 85%-ige m-C'hlorperoxybenzoesäure und rührte die Mischung bei Raumtemperatur r.ier Naclit. Dann wurde weiteres Chloroform zugesetzt und die Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das mit Äther/Petroläther unter Bildung von 1,9g der Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln verrieben wurde. F = 154 bis 156°C, [a]_D + 100°.

Herstellung 2 2ß-Chlor-3g-hydroxy-5a-pregn-l6-en-ll,20-dion

250 mg 2a,Sa-Epoxy-Sa-pregn-lG-en-ll,20-dion in 10 ml Chloroform wurden während 30 Minuten mit 8 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure geschüttelt. Dann wurde weiteres Chloroform zugesetzt, und die organische Lösung wurde mit Wasser, Katriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Öl eingedampft, das aus Methanol umkristallis'->rV wurde, vobei man 160 mg der Titelverbindung in Form von farblosen Prismen erhielt. F = 209 bis 212°C (Zers.), [aJ_D + 83°, UV-Spektrum \_{m v} 234 nm (£=8350) (ÄtOH).

IHaX ·

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Herstellung 3 3a-Hydroxy-2ß-methoxy~5a-preqn-16-en-ll, 20-dlon

500 mg 2a, Sa-Epoxy-öa-pregri-lG-en-ll, 20-dion wurden in 25 rnl Methanol gelöst, und dann gab man zu der gerührten Lösung 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur v.'ährend 15 Minuten gerührt, worauf 5 ml 10%-ige Kaliurnbicarbonatlösung zugesetzt und die Mischung in Wasser gegossen wurde. Der Niederschlag wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde dann zu einem Öl eingedampft, das aus Äthylacetat/ Petroläther umkristallisiert wurde, so daß man 370 mg der Titelverbindung in Form von feinen weiten Kristallen erhielt. F = 159 bis 163°C, [a]_ß + 82,0°.

Herstellunct 4 2a,3a-Epoxy-5a-preqn-lo~er -2 0-οη

a) 3ß-Toluol--p-sulf onyloxy-5a-preqn-16-cn-20-on

10 g 3ß-Hydroxy-5a-pregn-lG-en-20-on wuroen in SO ml Pyridin mit 10 g p-Toluolsulfonylchlorid behandelt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerür.rt j.nd dann in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der Niederschlag wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das beim Stehen auskristallisierte. Die Umkristallisation aus Athylacetat/Petrolüther ergab 13,3 g 3ß-Toluol-p~sulfonyloxy-5apregn-16-en-20-on in Form von fast weißen Prismen vom F = 146 bis 148°C, [aJ_D 4 24,0°, UV-Spektrum \_max (AtOH) 226,5 nm

_D
( £ = 18 600), 240 nm (Infl. ) ( t. = 9550), 272,5 nm ( e = 518).

k) 5a-Preqna-2,16-dien-20-on

6 g 3ß-Toluol-p-sulfonyloxy-5a-pregn-16-en-20-on wurden zu 12 rnl heißem Kollidin gegeben, und dann wurde die Lösung während 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann ließ man die Lösung sich abkühlen und goß sie an kalte verdünnte Chlorwasserstoff-

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säure. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Kothylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Silicagel-Kolonne (50 g) filtriert. Das Methylenchlorideluat (etwa 150 ml) wurde eingedampft, wobei man 3,29 g 5a~Prcgna-2,16-dien-20-on in Form von
[u]_D + 110,5

in Form von weißen Kristallen erhielt. F = 143 bis 145°C,

-O

^c ) 2uc, 3g-Epoxy-5α-proqn- 16-en-20-on

3,0 g 5a-Pregna-2, lG-dien-20-on wurden in 50 ml Chloroform mit 2,0 g 85%-igor m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Chloroform verdünnt, mit verdünnter Kaliumbi~arbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, da:; bein Stehen auskristallisierte. Die Umkristallisation aus Äthylacetat/Petrcläther ergab 2,75 g der Titelverbindung in Form von farblosen Plättchen vom F = 145 bis 149°C, [<x]_D 4- 74,5°. UV-Spektrum: \_max 238 nm ( ζ = 8970).

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- 55 - ■
Herstellung 5 2 1 5 6 O 9 A

2ß-Ch!or-3i'< -hydroxy-5 o< -prcgn-16~en~2O~on

500 mg 2 « , 3<x--Epoxy-5 *x-pregn-16-en-2O-on wurden in 15 ml Methylenchlorid gelost und dann wurden 12 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die Mischung wurde während 20 Minuten geschüttelt und dann in 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gut mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die Umkristallisation aus Äthylacetat ergab 447 mg der Titelverbinduiig in Form von farblosen Kristallen F. 246-252⁰C, M _D = +65,8° (c = 1,10), UV-Spektrum λ max. (ÄtOH) 239 nm (fe 8770).

Herste!]_ur_;-, 6

3 p< ~Hydroxy-2ß-^<3tlioxy~5"· ;-pragn-16-en~20-on

Γ>00 mg 2<κ ,3^-Epoxy-5^<--pregn-16-en-20-on wurden in 30 ml Methanol mit 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur während 10 Min. gerührt und dan.i warden 6 ml 1O$ige Kaliumbicarbonatlösung und Wasser zuge^et^t und der Kiedersohlag mit Chloroform extrahiert. Die Chloiof'-rmlösung wurde zu einem Öl eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromato^raphie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (1/2) gereinigt wurde, wobei man als Hauptprodukt die Olitelverbindung (255 mg) in Form von farblosen Plättchen (aus Äthylacetat/ Petroläther) erhieJ*, P. 186-189⁰C₁[^l₀ = 62° (c = 0,82), UV-Spektrum /Imax. (ÄtOH) 239 nm (£8370). Es wurden ferner 42 mg 2ß,16i* -Dimethoxy-3 öC-hydroxy-5 &*- pregnan-20-cn in Form von farblosen Nadeln (aus Äthylacetat/ Petroläther) isoliert, F. 183-187°C.

Herstellung 7

a) 3ß-Hydroxy-5 <K -pregn-16en-11,20-dion

25,7 g 3ß~Aeetoxy-5c* -pregn-16-en-11,20-dion (Chamberlin et al., J. Amer. Chem. Soc,, 73. (1951) 2396) in 500 ml Dioxan wurden mit 10 g Kaliumhydroxyd und 250 ml Wasser

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behandelt und dann ließ man die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen. Nach einer v/eiteren Stunde bei 40 C wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und das Produkt abfiltriert. Das rohe Material wurde in Chloroform gelöst und durch eine mit neutralem Aluminiumoxyd (Qualität III) (ca. 100 g) gefüllte Kolonne filtriert. Das erhaltene Material wurde aus Aeeton/Petroläther umkristallisiert, so daß man die reine 2itelverbindung (17j65 g) in Form von kleinen Plättchen erhielt.

P. 217ρ5⁰C,L⁰Q₃) = 82,9° (c = 1,1), UV-Spektrum Λ max. 234 nm (<£_ 10 100).

b) 3ß-Ioluol-p-sulfonyloxy- 5*> -pregn-16-en-11, 20-dion

Eine Lösung von 39,6 g 3ß-Hydroxy.5oc-pregn-16-en-11,20-dion in 165 ml trockenem Pyridin wurde mit 43»9 g p-Toluolsulfonsäurechlorid behandelt, so daß man das Tcluolsulfonat (56,7 g )fc147-l51°C erhielt. Ein Teil UO,7 g) dieaes Materials wurde aus ÄtlrKLacetat/Petroläther umkristallisiert, so daß man 9,2g des reinen Toluolsulfonats in Form von Plättchen, F. 154«155⁰C erhielt. D⁵Q₃) = 42,8° (c = 1,2) UV-Spektrum: λ max. 226 11m \ L· 20 780).

c) 3 d-Hydroxy-5 t* -pregn-16-en-11,20-cLioi.-. and 5 <x -preraa-2,16-dien-11,2o-dion

Eine gerührte Mischung von 627 g 3ß-p-Töluolsulfonyloxy-5d-pregn-16-en-11,20-dion, 918 g Kaliumacetat, 4,25 1 Dimethylformamid und 425 ml Wasser wurde während 4 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Dann wurde die Hauptmenge des Dimethylformamids unter vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand unter Rühren Wasser gegeben. Der Feststoff (420 g) wurde gesammelt, gewaschen und bei 40⁰C im Vakuum getrocknet. Dieses Material wurde in 7 1 peroxydfreiem Dioxan mit Stickstoff gespült und mit einer Lösung von 200 g Kaliumhydroxyd in 2 1 Wasser versetzt. Die Mischung wurde während 7 Stunden bei 50 bis 60⁰C gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Schließlich wurden 50 ml Essigsäure zugesetzt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

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Der trockene feststoff wurde mit 2 1 Benzol während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf die Mischung abgekühlt und filtriert wurde, so daß man 215 g 3°^-Hydroxy-5D( -pregn-16-en~11,20-dion erhielt.

Benzolextrakte aus verschiedenen ähnlichen Ansätzen wurden vereinigt und eingedampft. Der rohe Feststoff wurde erneut in heißem Benzol gelöst und es wurde Petroläther zugesetzt, bis die Lösung bei Raumtemperatur gerade klar war (in dieser Stufe wurde ein unlöslicher Rückstand durch Filtration entfernt). Die klare Lösung wurde über eine mit Aluminiumoxyd gefüllte Kolonne (Woelm-Aluminiumnxyö Qualität I), die zuvor mit einer Mischung von Benzol/Petrolätlier im Verhältnis von 6:4 hergestellt worden v;ar, geführt. Die Elution mit dem gleichen Lösungsmittel cr^ab das Dier. Die Elution wurde beendet, als die Dünnschiclitchronatographie die Anwesenheit von langsamer laufenden Besttu dteilen in. ^Cluat anzeigte. Die voreinigten Fraktionen wurden eingedampft und zweimal aus Benzol/Petroläther umkristallisiert, so daß man 5^-Pregna-2,16-dien-11,20~dion in Form von farblosen Kristallen erhielt. F. 176-177⁰CjM₁) = 159°,

₁) UV-Spektrum: λ max. (AtOH) 233,5 nm (£.9150). Hers bellung 8

2ß-A'thoxy-3 O<-hydroxy-5 &-pregn-16-en-11,20-dion

3 g 2<x ,3<3^~Epoxy-5<A -pregn-16-en-11,20-dion wurden unter Erwärmen in 00 ml trockenem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde gerührt und dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Schließlich wurden 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt und die Lösung während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurden 35 ml 10$iger Kaliumbicarbonatlösung zugegeben und die Mischung in 1 1 eiskaltes Wasser gegossen und mit 2 χ 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über !Tatriumsulfat getrocknet und zu 2,73 g eines farblosen Öles eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/ Petroläther (1/1) gereinigt wurde, wobei die Platten 3 mal chromatographiert wurden und die hauptsächlich im UV-absorbierende Bande abgetrennt und aus Ithylacetat/Petroläther

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umkristallisiert wurde, so da... man 950 mg der Titelverbindung in Form von feinen v/eißen Kristallen erhielt. F. 89-91⁰C OQ_D = 77° (o = 0,3).

Herstellung 9

a) (16B-H)-1'-Pyrazolino-^}-' ,5' ;16« ,17⁰^-5 ti-pregn-2-en-11,20-dion

2,0 g 5<*-Pregna-2,16-dien-11,20-dicn wurden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran mit einem Überschuß ätherischem Diazomethans behandelt und die gelbe Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das nicht umgesetzte Diazomethan wurde durch Zugabe von 2 Tropfen Eisessig beseitigt. Die Lösung wurde zu. einem kristallinen Rückstand eingedampft, der aus Aoebon/Petroläther umkristallisiert wurde, so daß man 2,07 g der Ti^J,cilverbindung in Form von weißen Radeln erhielt. IV 160-161"¹C (unter St .Loks t offentwioklung)^DtJ₁J = 200° (c = 1,17).

b) 1 6-Methyl-5oC -pregna-2,16-dien-11,20-dion

2,29 g (I6ß-I]^1'-Pyrazolino-Vt· ,3'; 16 <* . 17*)-5^-pregn-2-en-11,20-dion wurden nach und nach be? 150⁰G unter Stickstof fentv/icklung zu 10 ml Dimethylformamid gegeben. Dit? Realctionslösung v/urde während 10 Minuten bei 150 C gehalten und dann abgekühlt. Dann wurden 20 ml \7asser zugegeben und die weiße Suspension wurde mit 3 x 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit 75 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem eremefarbigen Feststoff eingedampft. Die Umkristallisation aus Petroluther, der eine geringe Menge Aceton enthielt, ergab 840 mg der Titelverbindung in Forin von weißen Kristallen, F. 191-194⁰C^CKl₀ = 75°, UV-Spektrum: λ max. (ÄtOH) 247 nin (S 250).

BAD ORfGlNAL

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c) 2(^3(V-EpQXy-I 6-metliyl-!5o:-T?re^n--1 6-en-11, 20-öj,.pn

800 mg 16 Methyl-5a-pregna-2,16-dien-11,20-dion v/urden in 50 ml Metliylenclilorid mit 535 mg 85/'iger m-Chlorperbensoesäure behandelt und die Lösung wurde über 1-Iacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden v/eitere 50 ml Kothylen chlorid zugesetzt und die lösung mit 100 ml 5/'iger Kaliumbicarbonatlösung und mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu etwa 1 g eines kristallinen Peststoffs eingedampft, der durch preparative Dimnschicht— Chromatographie unter Verwendung von Zthylacetat/Petroläther (1/1) zweimal gereinigt wurde. Die ITauptbande ergab 650 mg eines weißen Peststoffs, der aus Aceton/PetrolHther unter Bildung von 515 mg der Titelverbindung in Porra von weißen Kristallen umkristallisiert wurde. P. 155-157⁰CjHaI₁, = 57,8° (c = 0,9), UV-Spektrum: A. max. (ItOH) 246,5 um (£9150).

d) 3a-Hydrox.v-2i3-mGthoxv-16

500 mg 2a, 3a-Epoxy-16~methyl~5a~pregn~1 6-en-11,20-dioii wurden in 25 ml trockenem Methanol gelöst und zu der gerührten Lösung gab man 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure. Nach 10 Minuten wurde eine Kaliumbicarbonatlösung und Eisv/asser zugesetzt und 600 ing des feinen Niederschlags wurden abfiltriert und cknxh. xaräparative Dünnsohichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat gereinigt, wobei die Hauptbande (R_f = o,5) aus Aceton/Petroläther umkristallisiert v/urde, so daß man 365 mg der Titelverbindung in Porm von weißen Kristallen erhielt. P. 184-186⁰C, α _D = 51,6°, UV-Spektrum: Λ max. (ÄtOH) 247 nm (t 9100).

Herstellung 10

11 a-H.ydroxy-19-norpregna-4 < 1 6-dien-3,20-dion

Eine Lösung einer Mischung von 4 g 11o:,17a-iUhydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion und 4 g Semicarbazid-hydrochlorid in 200 ml Methanol v/urde während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und es wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben. Der ausgefallene Peststoff wurde durch

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Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und über P^(V im Vakuum getrocknet.

Eine Lösung dieses Feststoffs in einer Mischung ·<^γοιι 80 ml Eisessig, 28 ml Wasser und 4 ml Brenztraubensäure wurde während 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die sich ergebende lösung wurde unter verminderten Druck eingeengt und zwischen gesättigter-ITatriumbiearbonaclösung und Äthyl acetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Ha₉SO. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschicht Chromatographie (CH01~/(CH^)₂C0) (1?/1) r^ei-nlft und au π Aceton/Petroläther umlcristallisiert, so daß man 1,6g der Titelverbindung in Form von weißen !Tadeln erhielt. F. HP⁰C-

Herstellung 11

•|9-Hor-;5c/-pref;na-3_>11 , 20-trio.n hergestellt über 3 v» 20 f ~trihyflro:>:y~1 9

Eine Lösung vjn 2,5 g 11a-Hydroxy-19~norpregnaH-,16-*dlen~ 3,20-dion in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde im Verlaufe von j Mi.i. zu einer lösung von 5 g Lithium in 2,5 1 flüssigem Ammoniak gegeben. Die Lösung wurde dann während 30 Mn. stehengelassen. Dann wurden ca. 100 ml Äthanol zugegeben, bis die blaue Farbe verschwand und dann k ließ man den Ammoniak abdampfen. Der Rückstand vmrde zwi— sehen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde gewaschen, über ITapSO. getrocknet und zu 1,5 g des rohen 3 y ,11 α,20^.-Trihydroxy-IS-nor-pa-pregnan eingedampft. Die rohe Trihydroxyverbiiidung wurde gemäß zwei Verfahren oxydiert.

a) Hit saurera ICaliumdichromat

Eine Lösung von 4 g 3\ ,11a,20 \ -Trihydroxy-19'-nor-5ccpregnan in 280 ml Aceton wurde mit einer Lösung von 8,0 g Ealiumdichromat in 38 ml 2-n-Scliwefelsäure bei Raumtemperatur während 1 Stunde behandelt. Dann wurden weitere 8 g

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-ei- 215609A

Kaliumdiehromat in 38 ml 2n~Schwefelsäure zugegeben und die Mischung während 15 Mn. bei Raumtemperatur stehen-. gelassen. Die Lösung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und eingedampft. Ds,s burück bleibende Öl wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie (CHCl-) unterzogen und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, so daß man 1,04 g der Titelverbindung in Form von weißen Prismen erhielt. ΊΡ. 151⁰C, \_^αΊτ) = 240° (c 1,0).

b) Mit dem Jones Reagens

Eine Lösung von 1,5 g des rohen "*\ ,11α,2θ1 -Trihydroxy-19-nor-5a~pregnans in 40 m'⁽ Aceton wurde tropfenweise mit 5 ml Jones Reagens (eine Lösung von 267 g Chromtrioxyd. in eine?.- Mischung von 230 ml konzentriertet Sohweielsäure und 400 ml v/asser-, die mit Wasser (8if w-rs*?-*.Sauerstoff) auf einen Liter aufgefüllt wurde) bei Raumtemperatur behandelt. Die sich ergebende Lösung wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über UapSO^ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie (CITCl-) unterzogen und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, so daß man 0,44 g der Titelverbindung erhielt.

Herstellung 12

Eine Lösung von 0,9 g 19-iTor-5a-pregnan-3,11,20-trion in 75 ml einer Chloriridium-IY-Säurelösung (hergestellt durch Behandlung einer Mischung von 0,9 g ChloriridiumrV-Säure, 300 ml 90#igem Isopropy!alkohol und 16 ml Iriuiii phosphit während 16 Stunden, worauf die Lösung direkt vor der Verwendung mit ^iäth/lamin neutralisiert wurde) wurde während 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt, zwischen Wasser und Äther verteilt, und die organische Schicht v/urde mit Wasser gewaschen, über HagSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand

209821/1067 ■£££ £%,£££. bad

wurde einer präparativen Ktmischielrtchromatographie (ÄtOH) unterzogen und umkrisballiniort, so daß man die Titelverbindung (0,6 g) in Form von weißen !Tadeln erhielt. P. 154°O,[a3_D = 200° (c 1,0).

Beispiel 78

2ß~Äthylthio-3 a-liydrppcy-g a-iire^nr^-i 1., gO-dlon

50 mg 2a,3cc-Epox3^r-5a-pregnan-11,20-dion wurden in trockenem Äther mit 0,8 ml Äthanthiol und 3 Tropfen BIV-Ätherat behandelt. Die Reaktionsmicchung wurde wahrend 20 Min. bei Raumtemperatur gerührt, de-nn wurden 5 ml Äther und 2,5 ml einer 10bigen ZaliumbicarbonatlöHum:'; sugesetat. Die AtLe^ schicht viurde auf etv/a 5 Eil eingedampft und durch präparafc.'ve D'innscliichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (2/1) gereinigt, ßo iai nan 200 mg eines farblosen Öles erhielt, das mit Aceton imv Petroläther verrieben vmrde, so daß man 174 mg der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen erhielt. J¹. 170-173⁰O, 3_D = S3⁰ (c 0,6).

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Claims (1)

1. - 63 Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroiden der Pregnan- und 19-lTorp regnanreihen, die Wasserstoff«- atorae in den 5a- und ^«-Stellungen, 2 Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe in der 11-Stellung, eine Oxogx-uppe in der 20-Stellung und einen Substituenten R, der eine Acyloxygruppe, eine A'thergruppe, eine Thioäthergruppe, eine Alley !gruppe, eine Cy cloalky !gruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thioeyanatgruppe, eine Mtrooxygruppe oder einen Halogensubßtituenten bedeutet, in der 2ß-Stellung enthalten und deren 3cc~Ester, daduroi ^ekemiseichnet, daß man ein 2a,'3a---Epoxydsteroid der Pregnan- )der 19-Horpregnan~Reihen, die Wasseret ο ffatome in den 5a- und 17a~üi;ulluiigen, 2 Wasccrstoffatome oder eine Oxogruppe in der 11-Stellung, eine Oxogruppe in der 20-Stellung und gewünschtenfalls eine 16,17-Doppelbindung enthalten, mit einer Verbindung der Formel EH oder einen Realctionssystem, das au R~-Ionen und einem Kation führt, umsetzt, v/orauf man, wenn das Anfangsprodukt eine 3&-Lyd.cc::;ygrupi>e in ^.eprotonierter 3?orm enthält, diese Verbindung mit einer Protononquelle unter Bi7.dung der freien 3«-IIydroxygruppe behandelt, und man, wenn ein Ester des anfänglieh gebildeten 3«-Hydroxysteroids hergestellt werden soll, diese Verbindung acyliert und man, wenn ein ZV -Steroid gebildet wird, die 16,17-Doppelbindung dieser Verbindung hydriert.

   2. Verfaliren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die G-ruppe R eine Acyl oxy gruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Äther- oder Thioäthergruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit ];iß su 9 Kohlenstoffatomen, eine Plienylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet.

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   - 64 -

   3. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden .Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die 2a,3a-Epoxydsteroidverbindung in dor 16-Stellung Wasserstoffatome, Niedrigalkylgruppen oder ein Wasserstoffatom und eine Niedrigalky!gruppe oder ei2ie ITiedrigalkoxygruppe oder ein Halogenatom und in der 21-Stellung Wasserstoffatome, ein Halogenatom oder einen Acyloxysubstituenten trägt.

   4. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-

   Hydroxysteroiden, worin R ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2a,3a~Epoxydstoroid mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt.

   5. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a~ Hydroxysterciden, worin R ein Fluoratom bedeutet, dadurch gekennzeichne-,·, daß man Flaoruasserstoff in Form einer ■wasserfreien Lösung oder in Form einer wasserfreien Lösung eines Komplexes von !Fluorwasserstoff mit Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure oder Estern, oder Amiden die per* Verbindungen verwendet.

   6. Verfahren £-:voäß Anspruel· 1 zur Herstellung von ,"5'v~ Hydroxy steroiden, worin R ein Ilalogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2a,3a-Epoxydsteroid mit einem entsprechenden Halogenäthanol umsetzt.

   7. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroiäen, worin R eine Äthergruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2a,3c-:-Epoxydstoroid mit einem geeigneten Alkohol, der der einzuführenden Äthergruppe entspricht, umsetzt.

   8. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3«- Hylroxysteroiden, worin R eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2a,3«-Epoxydsteroid mit einer geeigneten

   Carb ons äu re ums etat.

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   9. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroiden, worin R eine Mtrooxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein geeignetes 2a,3a-Epoxydsteroid mit konzentrierter Salpetersäure umsetzt.

   10. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-Hy&roxysteroiden, worin R eine -Thiocyanatgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein geeignetes 2α,3α~ Epoxydsteroid mit Thiocyansäure oder mit einem Alkalimet allthiοcyanat oder Ammoniumthiocyanat in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt.

   11 . Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Hernteilung von 3oc-Hydrcxi'Gooroiden, worin R eine Alky!gruppe, eine Cycloalky!gruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, daG/ireh gekennzeichnet, daß man das 2α,3α~ Epoxydsteroid mit einer Lithiuin-di-(alkyl-, cycloalkyl-, aryl- oder aralkyl-)lcuprat umsetzt und anschließend eine Protonenquelle zugibt.

   12. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroi-de7'\, worin R eine Hydroxy gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß mau ein entsprechendes 2a,3a-Epoxydstoroid in wäßrigem Medium hydrolysiert.

   13. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroiden, die eine 16 a-Alley !gruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendos 3a-Hydroxysteroid, das eine 16,17-Doppelbindung enthält, mit einem Litliiumdialliylkuprat umsetzt.

   14· Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroiden, die einen 21-Halogensubstituenten enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 21-unsubstituierten 3a-Hydroxyverbindungen halogeniert.

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   15. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3z~ , Hydroxysteroiden, worin R eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe, eine Alkoxy grux>pc, eine Alkanoylo:.y~ gruppe oder eine a~Aeyloxybutoxygrupi:>e bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendos 3«~-nydrcxysteroid, worin R eine Halogen-substituierte Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder Acyloxyalkoxygruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin umsetzt.

   16. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3c-Hydroxysteroiden, worin R eine Azidogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 2o:,3oc-Epoxydsteroid mit einem-Alkalimetallazid umsetzt.

   17. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung deo anfänglich erhaltenen 3a-IIydrozysteroides unter Verwendung eines reaktiven Derivates einer Alkane arb ons au re als AcylierungSiuittel dvrüigeführt wird.

   18. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche_? dadurch gekennzeichnet, daß ein zunächst gebildetes

   ^ -Produkt katalytisch hydriert v/ird.

   19. Verfahren zur Herstellung von 3o:-I3ydroxy;Tbcroidon gemäß Anspruch 1, die eine 21-Acyloxygrui;pe aufv/Gieeri, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 21-unsubstituiertes 3a-Hydro3nysteroid halogenierb und das erhaltene 21-Halogenprodukt mit einen Salz einer Carbonsäure umsetzt.

   20. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die 20-Eetosteroiö-Ausgangsverbindung in Form eines 20-Ketals umgesetzt v/ird.

   21. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man, wenn die erhaltene Verbindung ein basisches Zentrum aufweist, das in oin Säure-

   2 0 9 8 2 1/10 6 7 BAD ORIGINAL

   — ο/ —

   additionssals überführi; -werde}.! kann, dices Verbindung in · ein Säureadditionssals überführt.

   22. Abänderung des Verfahrens gemäß einom der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von 3o;--Steroiden geniäß Anspruch 1 , worin R eine Niedrigallqy-leno^ygruppo, eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppo, die cu.rch eine Aminogruppe oder eine substituierte Acmiosruppe, eine Aeylthiogruppe, eine Azidogruppe, eine .viilfcnyloxygruppe oder eine veresterte Carboxyalkoxygruppe substituiert ißt, bedeutet.

   23· 3<x-Bydroxysteroide der Pregnan- und 19-Horpregnan--Reihen, die 2 ViasseratoiiatoDo ir .'en 5rc- und 17a-Stellunsen, 2 Y/asserstoffatome oder eine Cbvogruppe in der 20-Stellung und einen Substituenten R, der eine Atylory--, Äther-, Thioäther-, Allqyl-. CjOioalkyl-, Aryl-, Aralli3^rl-, Jlydroxy-, ITitro-oxy-gruppe oder ein Halogaiiaton bedeutet; in der 2ß-Stellung auf\-;eiGen sowie die 3a-Ester und Salae diesen? Verb indungen.

   24. 3a-Hydroxysteroide gemäß Aiißpruel? 23, dadurch gekemiKeicImet, daß R eine substituierte odoi· ursubstitua "o^te AciJ-lorygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstofiatomen, eine Ätheroder Thioiitliergruppe mit 1 bis S ICohlcu3toffa,toiaon, eine Al]c3>-lgrupxje oder eine Cycloalkylgruppe rait bis su 9 Kohlenstofiatomeri, eine PhGnylgruijpe, eine BencjKLgruppe, ein Pluoratom, eine Aminogruppe, eine substituierte iiminograppe, eine Alkoxy^ruppe, eine Alkanoylorygruppe, eine a-Acyloxybutoxygriippe oder eine Asidograispe bedeutet, die gegebenenfalls in tier 16α-Stellung einer Aliij-lgrappe und in der 21-Stellung einen iralcgunsubstituGnten tragen sovio die 3oc-Ester und J^eta'Jf <l\e-per

   25. 3a-ITyclro;rysteroide gemäß Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß R eine ITiedi^Lgal-rc^yvln^v^^vrr.p, eine iilko;:ygruppe oder eine Acyloxygruppe, die durch eine

   2G9821/1067 BADORiGINAL

   Aminogruppe odor eine {substituierte Aminogruppe, cine Acyl tliios rupp«, eine Azidogruppe, eine Sulfonyloxygruppe oder eine verenterte Oarboxyallcoxygruppe substituiert ist, bedeutet und die 3<x-Ester und Ketale diener Verbindungen.

   26. 2ß-Hetlioxy-3a~}iydroxy--5a-pregnan-11 _f 20~dion.

   27. 2ß-A'tho3^~3c-hydro3jy-5a-pregnan-11, 2o~dion.

   20. 2ß-Isopropoxy~3a-]iydroxy-5a-pregnan~11,20-dion.

   29. 2ß-(2-Ciaorätlioxy)--3a-hydroxy-5a-preGiiaii-11,20-dion.

   30. 2ß-Metbyl-3a~laydroxy-5a-pregnan-11,20-öion. 71. 2ß-Brom-3c-=liydroxy-5o:-pregnan-11,20-dion.

   32. 2ß-Glilor-3a~liydrory-5a-pregnan-11,20-dio»..

   33. 2ß~Jod-3a-hydrox£^r-5a~pregnan-11,20-dion.

   34. 2ß-Tliiocyanat-3a-hydro2cy-5a-pregnan-11,20-dion.

   35. 2ß-Acetoxy-3a-liydrox5r-5a-pregnan-11,20-dion.

   36. 2β-Α'ο·1ιθ3ζ7-3α-1^άΓο:^-19-nor-5cc-pregnan-11,20-dion.

   37. 2ß-Chlori}ropo25y-3a~!oydroxy-5a"pregnan-11,20-dion.

   38. 3a-Hydroxy~2ß-piperidinacetory-5ct-pregnan-11,20-dion citrat.

   39. 3a-Hydroxy-2ß-propionyloxy-5a-pregnan-11,20-dion.

   40. 2ß-n-Butyl-5a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-iIion.

   41. 2ß-Buto3ry-3a-liydroxy-5o:-pregnan-11,20-dion.

   42. 2ß-Propoxy-3a-hydro:xy-5a-pregiian-11,20-dion.

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   43. Pharmazeu tische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein 3a-Ilydroxysteroid gemäß Anspruch 23 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.

   44. Zusammensetzungen /yoiaSß Αηρ-ρτ-uph /\.~λ,. zeichiiot, daß als Wirkstoff ein Steroid der 3a-IIydro::ypregnan- oder der 3oc-Hydro:xy-i9-norpregnan~ileihen oder ein 3a-Ester diesor Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 23 bis 43 verwendet v/ird.

   45- ^uSiiimaensetZungen gemäß Anspruch 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Porm einer zur parenteralen Verabreichung geeigneten anäßtlioi;Isehen Zusaimuo]isetcun£ vorliegen, v/obe.i das Trägermaterial oder da3 Bindemittel parenteral verträgliches Material ±:->'c.

   46. Zusammensetzungen gemäß einem der Aiispiüolie 43 bis 45, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid ein Steroid Anspruch 25 ißt.

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